Способ получения оптически активных @ -меркаптоалканоиламинокислот Советский патент 1983 года по МПК C07D207/16 C07D277/06 

ционной смеси 0-25с при смешивании кислоты с тионилхлоридом, а затем при повышении температуры до 40-9О С;

13.12.79, когда оптически актибное соединение формулы I обрабатывают гидросульфкдом натрия или aм лoния в среде воды или М ,N -диметилформамипа при молярном соотношении соединения формулы X и гидросульфида натрия или аммония 1,:2-10, концентрации гидросульфида натрия или аммония в реакционной среде 5-10 мас.% и температуре ЗО-ЭО С в атмосфере инертного газа.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ N-МЕРКАПТОАЛКАНОИЛАМИНОКИСЛОТ общей формулы -СООН H CHjCHCOFY Ч Шз WvV где Y сера или CtL, о т л и ч а -ющ и и с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, упро щёния технологии процесса и расширения -ассортимента целевых продуктов, оптически активную /3 -оксиалкановую кислоту формулы ноС31г 1нС0011 СНь обрабатывают тионилхлоридом в слу-, чае необходимости в хлористом метилене или толуоле в качестве растворителя, в присутствии имидазола или N,N-диметилформамида в качестве катализатора/при молярном соотношении кислоты,тионилхлорида и катализатора 1:2-3:0,0001-0,1 и тет тературе реакционной смеси 0-25°С при смешивании кислоты с тионилхлоридом, а затем при повышении температуры до 40-90°С, образующееся оптически ак.тивное соединение формулы diCHoCHCoci 1 «Нз подвергают взаимодействию с аг инокислотой общей формулы СООН югтГ wJ где У имеет указанные значения, и полученное оптически активное соесо динение общей формулы I COOK (ЯСНа СНСОК-Г I сн где У име.ет указанные значения, обрабатывают гидросульфидом натрия или аммония в среде воды или О) и/W-диметилформамида при молярном соотношении соединения формулы I и гидрЪсульфида натрия или аммония 1:2-10, концентрации гидросульфида натрия или аммония в реакционной среде 5-10 мас.% и т.емпературе 50-90°С, в атмосфере инертного газа,. Приоритет по признакам: 13.11.79, когда оггтически активную -оксиалкановую кислоту обрабатывают тионилхлоридом в случае необходимости в хлористом метилене или толуоле в качестве растворителя, в присутствии имидазола или N ,Ы-диметилформамида в качестве катализатора при молярном соотношении кислоты,тионилхлорида и катализатора 1:2-3:0,0001-0,1,температуре реак

Изобретение относится к новому . способу получения оптически активных N-меркаптоалканоиламинокислот общей формулы S-COOH fF-т где - сера IUIH СП. Эти соединения ингибируют ферментативную конверсию ангиотензина I в ангиотензин II и могут найти применение в медицине для ослабления ги.пертонии.. Известен способ получения раце мата N - (З-меркапто-2-метилпропаноил lj-пролина, который заключается в том что N - (3-ацетилтио-2-метилпропаноил L-пролин обрабатывают метанольным раствором аммиака при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей обработкой катионитом Дауэкс-50 в И -форме. Выход 43%. Для получения D -энантиомера необходима дополнительная стадия оптического разделения l . Недостатками известного способа являются невысокий выход целевого продукта, трудность получения D -эна тиомера, связайная с необходимостью стадии оптического разделения рацемата. Целевое соединение, где Y -сера, получено не было. Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта, упрощение технологии процесса, а также расширение ассортимента целевых продукто Поставленная цель достигается .способом получения предлагаеких сое динений, который заключается в том, что оптически активную J5 -оксиалкановую кислоту формулы НОСИ, сне ООН 1 i обрабатывают тионилхлоридом в случае необходимости в хлористом метилене или толуоле в качестве растворителя, в присутствии имидазола или М ,-диметилформамида в качестве катализа- . тора при молярном соотношении кислоты , тионилхлорида и катализатора, 1:2-3:0,0001-0,1 и температуре реакционной смеси 0-25°С при смешивании кислоты с тионилхлоридом, а затем при повьйиении температуры до 40-90 С образующееся оптически активное соединение формулы ClCHzCHCOCl I подвергают взаимодействию аминокислотой общей формулы HIT .СООН где Y имеет указанные значения, и полученное оптически активное соединение общей формулы I (1СН2СН(101С-4 0«И k гдё имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гидросульфидом натрия или ё1ммония в среде воды или N ,М-диметилформамида при молярном соотношении соединения формулы I и гидросульфида натрия или аммония 1:2-10, концентрации гидросульфяда натрия или aм /IOния в реакционной среде 5-10 мас,% и температуре 50-90 С в атмосфере инертного газа. Пример 1. 3-Хлор-2-1)-метилпропаноилхлорид из 3-окси-2-Т)-метилпропановой кислоты. В смесь 36,6 г 3-окси-2-1)-метилпроПановой кислоты и 1,28 г N ,Ы-диметилформамида по каплям с перем ииг ванием в течение 90 мин добавляют 92,0 г тионилхлорида, тe шepaтypy реакционной смеси поддерживают на уровне не выше 25°С путем охлаждения в бане из смеси воды со льдом. Дсшее реакционную смесь нагревают

до 40°С и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. После удаления избытка тионилхлорида выпариванием в вакууме в виде бесцветной жидкости путем перегонки под пониженным давлением получают 32,1 г (G5%) 3l cлop-2-0-мeтилпpoпaнoилxлopидa с .т,кип. 53-54 С при остаточном давлеНИИ 21 мм рт.ст. Ul 4,8 (с 2,0, CHjCl X

Пример 2. 3-Хлор-2-Э-метилпропаноилхлорид.

В раствор 10,4 г 3-окси-2-1)-метилпропановой кислоты в 10 мл метиленхлорида, содержащего 0,5 г имидазола в качестве катализатора, по каплям с перемешиванием при температуре приблизительно 0-15°С добавляют 30 г тионилхлорида. Эту реакционную смесь подвергают обработке аналогично изложенному в примере 1, в результате чего получают 11,7 (83%j З-хлор-2-Dмётилпропаноилхлорида с т.кип.б5-б7° при остаточном давлении 34 л рт.ст.

Пример 3. 3-Хлор-2-1)-метилпропаноилхлорид.

В ходе проведения эксперимента примера 2 путем замены метиленхлорида толуолом и выдержки реакционной смеси, при в течение 1 ч после добавления тионилхлорида получают 3-хлор-2-Б-метилпропаноилхлорид (85%

Пример 4. 3-Бром -2-1)-метилпропаноилбромид.

Путем замены тионилхлорида тионилбромидом в ходе-проведения эксперимента примера 3 получают З-бром-2В-мётилпропаноилбромид.

Пример 5. 3-Хлор-2-Ь-метилпропаноилхлорид,

Путем замены З-окси-2-В-метилпропановой кислоты L -энантиомером в ходе проведения эксперимента примера 2 получают 3-хлор-2-Ь-метилпропаноилхлорид 1а Ч4,70(С 2,0 )

Пример 6. З-хлор-2-L -этнлпропаноилхлорид..

Путем замены 3-окси-2-11-метилпропановой кислоты 3-окси-2-1-этилпропановой кислотой в ходе проведения эксперимента примера 2 получают 3-хлор-2-1,-этилпропаноилхлорид с т.кип. 50-52-С при остаточном давлении 40 МГ4 рт.ст. -3, 2,0 CH2Cl

Пример 7. N (З-хлор-2-D -метилпропаноил) -Ь-пролин.

В холодный раствор 4,08 г Ь -пролина в 35,5 мл водного 2 н. раствора гидрата окиси натрия добавляют 5,0 г 3-хлор-2-В-метилпропаноил хлорида. Приготовленную таким образом смесь перемешивают при комнатной температу ре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь, величину рН которой добавлением фосфорной кислоты доводят до 2, подвергают экстракционной обработке двумя порциями общего объема 60 мл

этилацетата. Этот этилацетатный экстракт промывают насыщенным водньм раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. В результате удаления растворителя из этого экстракта в виде белого твердого материала получают N -(Зхлор-2-В-метилпропаноил -L-пролин, который затем перекристаллизовывгиот из смеси 40 мл этилацетата с 40 мл h-гексана с получением 6,6 г (85%) кристаллов с т.пл. 124-126 C.LVjl101,5°lfC 2,0; этанол) .

Пример 8. N -{З-меркапто-2D-метилпропаноил -Ь-пролин.

Раствор 0,5 г N -{3-хлор-2-В-метилпропаноил -L-пролина и 0,84 г дигидрата гидросульфида натрия в 6 мл води при перемешивании выдерживают в течение 4 ч в атмосфере азота при 80с, а затем путем тонкослойного хроматографического анализа больше . не обнаруживается .присутствие исходного галогенида ( анализ:Кизельгель Мерк 60,f-254,R галогенида составляет 0,56). Установлено, что продукт представляет собой W -(меркапто-2-1)-метилпропаноил) -L-пролин, а eroR4 0,58. Эту реакционную смесь разбавляют 10 мл холодной воды, величину рН добавлением серной кислоты доводят до 1, а затем смесь обрабатывают добавлением 0,5 г восстановительного агента с перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере азота,в результате чего в качестве побочного продукта получают приблизительно 5 мол.% дисульфида, который восстанавливают до 1ч - (3-меркапто-2-Х)-метилпропаноил)-I-пролина. Нерастворимые материалы отфильтровывают от реакционной смеси и промывают свежей порцией метанола. Фильтрат, объединенный с промывными жидкостями, выпаривают с целью удаления метанола. Остаточный водный раствор подвергают экстракционной обработке тремя порциями по 50 мл этилацетата Этилацетатный экстракт промывают насыщенным вoдны раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. В результате удаления растворителя ил экстракта, получают бесцветный сироп г), который перекристаллизовывают из смеси 2 мл этилацетата- с 2 tJOi Ц-гексана с получением 0,35 г (71%) белых кристаллов VI - (з-меркапто-2-Л-мётилпропаноил)-L-пролина с т.пл. 8485°С.,50(С 1,7, этанол).

Вычислено,%: С 49,75j Н 6,96, N 6,45. Сд Н,5 N0.(5

Найдено,%: С 49,66, Н 6,92;N 6,4 Пример 9.N-(3--меркапто-2D-метилпропаноил -L-пролин.