Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1986 года по МПК C07D501/36 A61K31/546 

Тг-ННуЗх.

N- C-COOH

I f«3

N-O-C-COO-C-CHj

А.

сн. T.-N Т 11 ы- С-collN Bi fHs i-C-COOC-CHs «г CHs

где R,, R, R,, R, Y, Z® и t имеют значения, указанные вьше. удаляют защитные группы действием

1276260

где R, и Rj имеют значения,

указанные вьше;

Т JI - защитная группа аминной функции, такая как трития, у полученного защищенного цефалоспорина -общей формулы

соляной или трйфторуксусной кислоты с последующим выделением целевого продукта. COOY

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА общей формулы отличающийся тем, что соль щелочного металла 7-формиламиноцефалоспориновой кислоты подвергают взаимодействию с пиридин-2-тионом| или пиридин-4-тионом общей формулы Rij. или сЛ J ь 1 .где R и R;, имеют значения, указанные вьппе в присутствии соли щелочного металла, например иодида натрия, при температуре 60°С,.действуют кислотой, например соляной, обрабатывают полученное соединение муравьиной кислотой, затем надкислотой, например метахлбрнадбензойной кислотой, с получением соответствующего сульфоксида, который превращают в ;Сложный эфир общей формулы в виде син-изомеров, где R и R каждый в отдельности метил или вместе представляют собой группу 1,3-пропилен; R - метил, аллил, карбэтоксиметил или группа СН2-С СН; R - Н или ОН, а заместитель пи-, ридина связан с серой .в положении 2, или R4 - водород, а заместитель пиридина связан с серой в положении 4; анион соляной или трифторуксусной кислоты, fR4 OHC-NHoJ-N4 CHz-S-.| ioOY где Rj и R имеют значения указанные выше; Y - защитная группа, выбр 1нная из групп дифенилметил, третбутил или триметилсилил,. Z - анион минеральной кислоты, деформилируют полученное соединение по азоту аминогруппы и затем ацилируют хлорангидридом кислоты общей фор.мулы

Изобретение относится к получени новых производных цефалоспорина о6 щей формулы О t C-C-NH-i-f K-jC-CO Hy CHjS Ri i-fcOOH CO.OH R, в виде син-изомеров, где R, и R каждый в отдельности ме тил шш вместе представляют собой группу I,З-пропилен 5 RJ - метилf аллил, карбэтоксиметилшш группа CHj-C СН; РФ - Н или ОН, а заместитель пир дина связан с серой в положении 2, или R - водород, а заместитель пиридина связан с серой в положении 4 анион соляной или трйфторуксусной кислоты, обладающие бактерицидным действием. Целью изобретения является.раз работка, на основе известных методо способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологически свойствами при низкой токсичности. Пример 1 о Трифторацетат из омера син-S-1-оксид-7- 2-(2-амин-4-тиазолил )-2-( .ткарбокси-2-пропилоксииминУ -ацетамид(-3-)Н-аллш1-2-пиридиниотиометил-(3-цефем-4-карбо новой кислоты) (см 40874). а) Иодид 3-(Н-аллип-2-пиридиниотиометил)-7-формиламин-З-цефемкарбоксилата калия-4. К раствору 5,1 г иодида натрий в .5 мл Воды прибавляют 17 г калиевой соли 7-формш1аминцефалоспориновой кислоты и 12,7 г М-аллилпиридин-З-тиокетокаоОсуществляют перемешивание в течение 4 ч при После охлаждения выпивают этот раствор в 1,7 л ацетона и высушивают осадок, который промыва ют в ацетоне, а затем в простом эфире. Высушивание проводят в -вакуз ме. , Ь) Хлорид 3-{Н-аллил-2-пиридиниог тиометил)-7-формш1амин-3-цефем-4-карбоновой кислотыо Растворяют 20 г полученного на предыдущей стад1та соединения в 100 ш воды, подкисляют смесь 2 N соляйс-й кислотой до достижения .рН 1,5, Отделяют водную фазу от легкого ocapKg к вьшивают ее в колонку с ионообменной смолой Амберлит 1 R А 68 взятой в виде хлоргидрата. Промьюание ведут водойо Воду затем вьшаривают насухо в вакууме, а остаток растворяют в аб солютном этанолео Снова вьтаривают досуха и снова растворяют остаток в простом эфире. Отжимают твердое веще ство и сушат его в вакууме. С.) Хлорид 5-оксид-1-3(К-аллил-2-пиридиниотиометил-)-7-формиламин-3-цефем-А-карбоновой кислоты. Растворяют 6 г соединения, полученного на стадии Ь), в 30 мл муравьиной кислоты. Прибавляют 30 мл метанола и охлаждают раствор до 5 С. В течение 5 мин прибавляют к этому раствору 2,7 г метахлорнадбензойной кислоты Оставляют смесь для того, чтобы ее температзфа поднялась до 20 С,-после чего при этой температуре (20°С) проводят перемешивание в течение 30 мин. Отфильтровывают нерастворимую часть, а полученный раствор выливают в 600 мл простого эфира Отжимают твердую часть и промьгаают ее в простом эфире, затем высушивают в вакуг уме, d-) Хлорид Б-оксид-1-3-(Ш-аллил-2-пиридиниотиометил)-7-формиламин-3 -цефемкарбоксилат-4-дифенилметила. Растворяют 4,5 г соединения, полученного на стадии с), в 45 мл воды затем прибавляют 130 MJX раствора дифенилдиазометана в метиленхлориде Осуществляют интенсивное перемешивание, после чего прибавляют 90 мл абсолютного этанола и поддерживают рН 2 путем присоединения концентрированной соляной кислоты. ,Через 45 мин раствор обесцвечива- ется. Органический слой декантируют снова экстрагируют водную фазу с помощью метиленхлорида. Органически экстракты объединяют и концентрируют их досуха. Остаток растворяют в абсолютном этаноле и выпаривают досзгка Остаток растворяют в простом эфире, отжимают твердую часть и сушат ее в вакууме. е) Хлоридгидратхлорид 8-Ьксил-1-(Н-аллил-2-пиридиниотиометил)-7-амин-З-цефемкарбоксил&тдифенилметила. Растворяют 3 г соединения, полученного выше, в 10 мл метанола в инертной атмосфере. Раствор охлаждают до 10 С и прибавляют в него в течение 5 мин 0,8 мл тионилхлорида, поддерживая температуру ниже 20 С Затей смесь перемешивают в течение 30 мин при 20°С и выливают ее в 300 мл простого эфира./Твердую часть отжимают и промьшают в простом эфире. Осуществляют высушивание в вакууме на фосфорном ангидриде f) Хлорид изомера син Б-оксид-1 -7- 2-(2-тритиламин-4-тиазолил)-N-аллил-2-пиридиниотиометил -3-цефемкарбоксилат-4-дифенилметила. Хлорид изомера син 2-(2-тритилaмин-4-тиaзoлил)-2-(2-t-бyтoкcикapбонил-2-пропилоксиимин)-уксусной кислотыПоддерживают в виде суспензии в атмосфере азота 3,4 г изомера син 2-(2-тритиламин-4-тиазолил)-2-(2-t-бутоксикарбонил-2-пропилоксиимин)-уксусной кислоты в 20 мл метиленхлорида . Прибавляют 1,4 г пентахлорида фосфора и перемешивают в течение 30 мин, поддерживая температуру смеси ниже 0°С. Затем смесь выливают в 200 мл гексана. Твердое вещество отжимают и сушат в вакууме на фосфорном ангидриде Хлорид кислоты используют в том.в1вде, как он есть Поддерживают в виде суспензии в атмосфере азота 3,3 г производного полученного на стадии ie, в 30 мл метиленхлорида Проводят охлаждение до 5 С и прибавляют 1,7 мл диметиланилина, а затем хлорид кислоты, полученный на предыдущей стадии, оставляя подниматься температуру до 20 С. После одночасового перемеЩивання промывают раствор в 30 мл О,,5 N растворе соляной кислоты. Органический раствор сушат и концентрируют в вакууме растворители до объема 10-15 мл. Этот раствор выливают в 150 мл изопропилового эфира„ Твердую часть отжимают, промывают в изопропиловом эфире и сушат в вакууме. , -1 Таким образом полученный неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с силикareлем (120 г). Используя в качестве элюента смесь метиленхлорид-метанол 85-15 объем/объем, получают искомое соединение. Растворяют 1 г защищенного соединения в 2 мл анизола и охлаждают полученную смесь до 5 С, затем добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. Выдерживают образовавшуюся смесь для того, чтобы ее температура поднялась до 20 С, и выдерживают смесь при этой температуре в течение 2 ч Трифторуксусную кислоту вьшаривают в вакууме, а искомое Соединение переводят в осадок путем присоединения простого эфира. Отжимают это соединение, промьшают его в простом эфире и сушат. Пример 2. Хлоргидрат, хлорид изомера син 8-оксил-1-7- 2-(2-амин-4-тиазолил)-2-(2-карбокси-2-пропилоксиимин)-ацетамид -3-(N-аллил-2-пиридинотиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Действуют аналогично примеру 1 до стадии включительно, затем обрабатывают таким образом полученное защищенное соединение концентрированной соляной кислотой в муравьиной ки- 20ие техники, а именно изомер син Sслоте так, чтобы образовать хлоргид--оксид-1-7- 2-(2-амин-4-тиазолил)-2рат,-карбоксиметоксииминацетамид -3-(2Полученное соединение выделяют,-пиридилтиометил)-3-цефем-4-карбонодействуя аналогично указанному в при-вой кислоты (соединение А)

С-СО-11ГН- -т -Г

- $

(KJHgCOOHСООН грифторацетат изомера син (2- 35 -амин-4-тиазолил)-2-(2-карбокси-2-пропилоксиимин)-ацетамидЗ-3-(метилПолученные результаты приведены в табЛо 3,

Эти результаты показьгоают особо интересную активность соединений, полученных в изобретении, в отношении штаммов, обычно мало чувствительных в изобретении, в отношении штаммов, обычно мало чувствительных к антибиотикам ряда цефалоспоринов, а именно Enterobacteries и Pseudomonas. 1 0 Ц СН2$Л«

При сравнении с соединением А данные соединения показывают активность в отношении следующих штаммов Citrobacter, Buterobacter, Serratia и Pseudomonas, сохраняя при этом активность по меньшей мере аналогичную той, что проявляют соединения А на штаммы Klebsiel1а и Protens,

По срэяненню с создинаняем В обладают много превышаияцей актив 606 мерах 1 и 2, однако изменяют реаген-ты и получают различные производные, которые показаны в табл. 1 и 2. Полученные соединения изучены в отношении их фармакологических свойств, а более тщательно изучено бактериостатическое действие этих соединений. Бактериостатическое действие in vitro определено в твердой среде с помощью метода разбавлений. Полученные результаты вьфажены в минимальных тормозящих концентрациях (СМ1|Ц г/мл) и касаются различных штаммов Enterobacteries и Psendomonas. Для сравнения приведены результаты, полученные при использовании двух соединений, близких описанным в уров 2-пиридиниотиометш1)-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение В). ностью по отношению к Citrobacter. Protens и Enterobacter, сохраняя по отношению к другим штаммам активность того же порядка , а иногда и повышенную актив ность.

Таблица 2762608 Кроме того, опыты, приведенные на животных, не выявили токсичности CO-J единений, полученных согласно предлагаемому способуо Их токсичность срав5 ;нима с токсичностью соединений, принадлежащих к классу цефалоспоринов.

Вид штамма

Citrobacter 49. Proteus 1510 Serratia Ri 72 Klebsiella 30

Enteroba.cter Rg 46

Enterobacter P 99 Pseudomohas A 22 IP Pseudomonas Rl 112

4 20,5

60,125iO,1250,25

0,25 0,252

0,,1250,5

0,25бО,1251

0,5 0,52

2 2. 4 4Соединениеквд

40874 Г40914 40763 140876 1 40800

4

2

2Ч

0,125

40,125

0,1250,25

0,25

0,250,25 2

0,2540,125

0,125

0,25

0,25

0,50,25 0,25

0,1 . 1

1 4

0,:

8

16 8

2

8

4

4

Продолжение табл.3

8 4 2

0,25 €4 256 8 16