Способ получения производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин-2-она (его варианты) Советский патент 1988 года по МПК C07D205/08 

OJ

11442071

Изобретение относится к получению новых производных 4-ацетокси-3-окси- этилазетидин-2-она общей формулы

ORj

i с

CHj-CH- 0

ососн

NH

где Ry, - триалкилсилильная группа, являющихся полупродуктами в синтезе карбоценемовых В-лактамовых антибиотиков .

Целью изобретения является разработка на основе известных приемов способа получения новых промежуточных соединений для синтеза карбоценемовых В-лактамовых антибиотиков, которые

щего собой сырой продукт. Этот жидкий продукт очищается путем разделения в хроматографической колонке с

силикагелем (при элюировании смесью бензол-гексан в соотношении 2:1) и в результате получается 0,5 г (ЗК, 4R, 5R)-4-ацетокси-1-(трет-бутилди- метилснлил)-3-(1-трет-бутш1Диметилсилилоксиэтил)-азетидин-2-она в виде жидкости.

Указанный жидкий продукт в количестве 0,5 г вводится в 2 мл тетра- гидрофурана, куда вводится г фторида тетрабутиламмония и 0,17 г уксусной кислоты в 2 мл растворе тет- рагидрофурана и смесь перемешивается в течение 30 мин при комнатной температуре. После ввода в реакцион

Изобретение касается азетидино- вых производнь1х, в частности соеринеу НИИ общей ф-лы СН з-СН(ОК ,)-(5н-С(0)Н- NH-CH-0-C(0)-CHj, где R, - триалкип-- силильная группа, - полупродуктов для синтеза карбоценемовых антибиотиков. .Цель изобретения - создание новых полупродуктов для получения с высокими выходами по простой схеме антибиотиков указанного ряда. Синтез ведут, например,из (ЗК,5Ю-3-(1-третбутил- диметипснпилоксиэтил)-4-триметилси- лилйксиазетидин-2-она и третбутил диметилсилилхлорида в среде органического растворителя (диметилформа- мида) в присутствии основания (три- этиламина). Затем выделенный продукт обрабатывают уксусным ангидридом в среде органического растворителя () в присутствии основания (диметипаминопиризина) с последующим удалением защитной для азота группы. В другом случае синтез ведут обра- боткой соединения ф-лы СН,-СН(ОК)- -ЙН-С(О)-NR у-СН-0-S iR iR,R 4, где R указано; Rj-R -низший алкил; R - защитная для азота группа, такая как триалкилсилильная, уксусным ангидридом в среде органического растворителя в присутствии основания с последующим удалением защитной для азота группы. 2 с.п.ф-лы, 1 табл. СО 4 |аь Ю

могут быть получены значительно проще20 ную смесь 20 мл этилацетата получен

и с высокими выходами.

Пример 1. Получение (3R,4R)- 4-aцeтoкcи-3-(R)-1-тpeт-бyтшIДИмe- ТИЛСИЛШ1ОКСИЗТИЛ -азетидинт2-она.

1,0 г (3R, 5R)-3-(1-TpeT-6yTmj- диметилсилилоксиэтил)-4-триметш1си- лилоксиазетидин-2-она растворяют в 10 МП днметилформамида, куда вводят 0,89 г триэтиламина и г третбу- тилдиметилсилилхлорида и смесь перемешивается в течение 9 ч при комнатной температуре. После прекращения реакции диметилформамид отгоняется при пониженном давлении и добавляется диметилформамид отгоняется при пони- женном давлении и добавляется 30 мл . гексана. После этого раствор промывается последовательно 2,5%-ным водным раствором NaHCO, водньш раствором соляной кислоты с величиной рН 3 и насыщенным раствором соли и высушивается сульфатом магния, растворитель отгоняется и в результате получается 1,24 г жидкого вещества, представляющего собой сырой продукт.

К 5 мл хлористого метилена добавляется 1,0 г данного жидкого продукта затем добавляется 0,85 г диметилами- нопиридина и 1,1 мл ангидрида уксусной кислоты и смесь реагирует в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем реакционная смесь последовательно промьюается 5%-ным водным раствором NaHCOi, водным раствором соляной кислоты с величиной рН 3 и насыщенным раствором соли и высущивает- ся сульфатом магния, растворитель отгоняется и в результате полу4ается 0,8 г жидкого вещества, представляю

5

0

,- д 15

ный раствор последовательно промывается 5%-ным водным раствором NaHCQa

tf

и насыщенным раствором соли и высушивается сульфатом магния. Растворитель отгоняется и в результате получается 0,30 г желаемого соединения в виде кристаллического вещества. Полученное кристаллическое вещество очищается в хроматографической колонке с силикагелем (при злюировании смесью бензола с этилацетатом в соотношении 6:1) ив результате получается 0,27 г желаемого В-лактама в виде твердого вещества. Т.пл. 107-108 С,

твердого вещества, Cii( д +50° (С 0,5 CHCl:i).

НЯМР (90 МГц, CDCl) ff

0

5

LfllGKTpiiJLl lL J i ll Д j U L -X

Ч/млн: 0,08 (6H,c); 0,84 (9H,c)j 1,20 (3H, )i 2,01 (3H, O 3,04 (1H, } ); 4,12 (1H, M); 5,76 (1H, );6,73 (NH).

Пример 2. Получение (3R,4R)- 4-ацетокси-З- t(R)-1-тpeтбyтшIДимeтил- силилоксиэтил }-азетидин-2-она.

1 г (ЗRJ4R)-1-тpeт-бyтилмeтилcшIИЛ- 3 КЮ-1-трет-бутилдиметилсилилокси- этил -4-триметилсш1ИЛоксиазетидин-2- она растворяют в 10 мл хлористого ме- тш1ена, в раствор вводят 0,85 г ди- метиламинопиридина и 0,71 г ангидрида уксусной кислоты, и смесь реагируют в течение одного дня при О С, Затем реакционная смесь разбавляется гексаном и промывается последовательно 5%-ным водным раствором NaHCOj, водным растворим соляной кислоты с величиной рН 4 и насыщенным раствором соли, полученный продукт высушивается сульфатом магния и растворитель отгоняется, в результате че7Ч) получается 0,85 г жидкого сьфого П11(щукта.

Полученное жидкое вещество очищается в хроматографической колонке с сили- кагелем (при элюировании смесью гек- сан-простой эфир в соотношении 30:1), в результате чего получается 0,40 г (3R, 4К).-4-ацетокси-1-трет-бутш1ДИ- метилсилил-3- (К)-1-трет-бутилдиме- тилсилилоксиэтш1 азетидин-2-она в виде бесцветной жидкости,

В полученный жидкий продукт вводится 2 htn т етр а гидрофура на, затем в раствор вводится 0,26 г фторида тетрабутиламнония и 0,12 г уксусной кислоты в 2 МП тетрагидрофурана, и смесь перемешивается в течение 30 мин при комнатной температуре. После ввода 20 мл этилацетата в реакционную смесь, эта смесь промьгоается последовательно 5%-ным водным раствором NaHCO. и насыщенным раствором соли и высушивается сульфатом магния. Растворитель отгоняется, в результате чего получается 0,29 г твердого вещества. Полученное Твердое вещество перекристаллизовывается из гексана и в результате получается 0,20 г желаемого в-лактама в виде бесцветных игл.

Свойства полученного В-лактама близки к свойствам, указанным в примере 1.

Пример 3, Получение (3R,4R)- 4-ацетокси-З- (К)-1-трет-бутилдиме- тилсилилоксиэтил -азетизин-2-она.

1 г (ЗЕ,4К)-1-трет-бутнлдиметилси- лил-З 1(К)-1-трет-бутшвдиметш1йилил- оксиэтил }-4-триметилсилилоксиазети- лин-2-она растворяют в 10 мл хлорисдиметилсилил)-3- Г(R)-1-трет-бутилди метилсш1Илоксиэтил азетидин-2-она в виде жидкости.

Полученный жидкий продукт раство ряется в 2 мл тетрагидрофурана, в раствор вводится 0,38 г фторида тет рабутиламмония и 0,17 г уксусной ки лоты в 2 мл тетрагидрофурана, смесь

10 перемешивается в течение 30 мин при комнатной температуре. После ввода в реакционную смесь 20 мл зтилацета та, эта реакционная смесь промывает ся последовательно 5%-ным водным ра

15 створом NaHCOj и насыщенным раствором с оли, и высушивается сульфатом магния. Растворитель отгоняется, в результате чего получается 0,42 г твердого вещества. Полученное твер20 Дое вещество очищается в хроматогра фической колонке с силикагелем (при элюировании смесью гексана с прос- . тым эфиром в соотношении 10:3), в результате чего получается 0,39 г

25 желаемого В-лактама в виде бесцветных игл.

Свойства полученного й-лактама близки свойствам, указанным в приме ре 1 .

30 Пример 4. Получение (3R, 4R)-4-ацетокси-З-i(R)-1-изопропилди метилсилилоксиэтил -азетидин-2-она. 1,2 г 3- (R)-1-и 3 опр опилдиметил- силилоксиэтилЗ-4-триметилсш1илокси35 азет1щин-2-она (ЗR,4R,5R)-фopмa: (3 48,58)-форма 5:1) растворяется в 12 мл диметилформамида, к раствору добавляют 0,52 г триатиламина и 0,7 трет-бутилдиметилсилилхлорйда и

того метилена, в раствор вводят 0,85 40 смесь перемешивается в течение 9 ч

диметиламинопиридина, 0,75 г 2,6-лу- тидина и 1,42 г ангидрида уксусной кислоты и смесь реагирует в течение 44 ч при температуре - . Затем реакционная смесь разбавляется простым эфиром и промывается последовательно 5%-ным водным, раствором NaHCOj, водным раствором соляной кислоты с величиной рН 4 и насьш 1енным раствором соли, полученный продукт высушивается сульфатом магния. Растворитель отгоняется и в результате получается 0,88 г жидкого сырого продукта. Полученный жидкий продукт очищается в хроматографической колонке с силикагелем (при элюировании смесью гексан-этилацетат в соотношении 100:1) и в результате получается 0,58 г (3R,4R)-4-aneTOKCH-TpeT6yTHn-

при комнатной температуре. После прекращения реакции днметилформамид отгоняется при пониженном давлении и к раствору добавляется 30 мл гек45 сана. Затем реакционная смесь промы вается последовательно 2,5%-ным вод ным раствором NaHCOj, водным раство ром соляной кислоты с величиной рН и насыщенным раствором соли высушивается сульфатом магния, растворитель отгоняется, в результате чего получается 1,13 г жидкого сырого продукта.

0,90 г полученного жидкого проду

gg та вводится в 10 мп хлористого мети лена, в раствор вводится 0,79 г диметиламинопиридина и 0,61 мл ангидрида уксусной кислоты и смесь реаги рует в течение 16 ч при 4 С. Затем

50

диметилсилил)-3- Г(R)-1-трет-бутилди- метилсш1Илоксиэтил азетидин-2-она в виде жидкости.

Полученный жидкий продукт растворяется в 2 мл тетрагидрофурана, в раствор вводится 0,38 г фторида тет- рабутиламмония и 0,17 г уксусной кислоты в 2 мл тетрагидрофурана, смесь

перемешивается в течение 30 мин при комнатной температуре. После ввода в реакционную смесь 20 мл зтилацета- та, эта реакционная смесь промывается последовательно 5%-ным водным раствором NaHCOj и насыщенным раствором с оли, и высушивается сульфатом магния. Растворитель отгоняется, в результате чего получается 0,42 г твердого вещества. Полученное тверДое вещество очищается в хроматогра- фической колонке с силикагелем (при элюировании смесью гексана с прос- тым эфиром в соотношении 10:3), в результате чего получается 0,39 г

желаемого В-лактама в виде бесцветных игл.

Свойства полученного й-лактама близки свойствам, указанным в примере 1 .

Пример 4. Получение (3R, 4R)-4-ацетокси-З-i(R)-1-изопропилди- метилсилилоксиэтил -азетидин-2-она. 1,2 г 3- (R)-1-и 3 опр опилдиметил- силилоксиэтилЗ-4-триметилсш1илоксиазет1щин-2-она (ЗR,4R,5R)-фopмa: (3S, 48,58)-форма 5:1) растворяется в 12 мл диметилформамида, к раствору добавляют 0,52 г триатиламина и 0,79 г трет-бутилдиметилсилилхлорйда и

при комнатной температуре. После прекращения реакции днметилформамид отгоняется при пониженном давлении и к раствору добавляется 30 мл гек5 сана. Затем реакционная смесь промывается последовательно 2,5%-ным водным раствором NaHCOj, водным раствором соляной кислоты с величиной рН 5 и насыщенным раствором соли высушивается сульфатом магния, растворитель отгоняется, в результате чего получается 1,13 г жидкого сырого продукта.

0,90 г полученного жидкого продукg та вводится в 10 мп хлористого метилена, в раствор вводится 0,79 г диметиламинопиридина и 0,61 мл ангидрида уксусной кислоты и смесь реагирует в течение 16 ч при 4 С. Затем

0

514

реакционная смесь промывается последовательно 5%-ньм водным раствором NaHCOj , водным раствором соляной кислоты с величиной рН 5 и насьпценным раствором соли, высушивается сульфатом магния, растворитель отгоняется, и в результате получается 0,70 г жидкого cbiporo продукта. Полученный жидкий продукт очищается в хроматогра- фической колонке с силикагелем (при элюировании смесью гексан-простой эфир в соотношении 100:3) в результате чего получается 0,20 г(4-ацетокси- 1 -тр ет,-бутилдиметил силил ) -3- (1 -изо- пропилдиметилсилилоксиэтил)азетидин- 2-она в виде жидкости.

. 0,20 -г ползгченного жидкого продукта вводится в 2 мл тетрагидрофурана, в этот раствор вводят 0,13 г фторида тетрабутиламмония и 0,03 г уксусной кислоты в 2 мл тетрагидрофурана, смесь перемешивается в течение 30 мин при комнатной температуре. В реакци

Повторялась процедура примера 4, за исключением того, что вместо 3- Г(R)-1-изoпpoпшщимeтилcшIИЛoкcиэтилJ- 4триметилсилилоксиазетидин-2-она (3R,4R,5R)-форма (35,48,58)-форма 5:1) применяли 1,2 г (3R,-4R,5R)-3ойную смесь вводят 60 мп-этилацета- ; 25

та и эта смесь промывается последова; (1-изопропш1Диметилсилш1оксиэтил)-4- тельно 5%-ным водным раствором NaHCO триметш1СШ1илоксиазетидин-2-она, а и насыщенным раствором соли и высу-вместо 0,79 г диметиламинопиридииа

гоивается сульфатом иагния. Раствори-применяли 1,3 г 4-пиперидинопиридина

тель отгоняется и в результате полу- . 30 и 0,5 г требуемого В-лакта- чается 0,14 г желаемого сырого продук- ма в виде твердого вещества, та (3R,4R,5R)-форма: (ЗR54R 5S)-фop Пример 8, Получение (3R,4R)4-ацетокси-З (R)-1-димeтил-1,1,2-тpи- мeтилпpoпилcилилoкcи(этил)aзeтpадин- D,58 г (ЗR,4R55R)-фopмы данного про- дц 2-она 1. дукта в виде белых кристаллов. . .Растворяют 0,98 г (3R, 4R)-3(1--)Спектр НЯМ (90 МГц, CDClj (3Rjдиметш1-1,1,2-триметш1Пропилсштилоксй,

4R,5R)-фopмa (f, ч/млн: 0,04 (6Н, с);(этш1)-4-триметилсилилоксиазетидин0,90 (7Н)- 1,23 (ЗН, ), 2,06 (ЗН,,с)} .-она в 5 мл метипенхлорида, прибав- 3,13 (1Н, 5д), 4,13(1Й, м)г 5,76 (1Н, 40 ют 0,58 г триэтиламина и 0,66 г дима 5:1), После перекристаллизации продукта из гексана получается

)5б,40 (NH).. ,

Т.пл. 92-94°С. ,2(,5, СНС1з).

Пример 5. Получение (3R, 4R) 4-ацетокси-З- (R)-1-тpeт-бyтилдимe- тил-силилоксиэтил -азетидин-2-она,

Пример осуществляли аналогично примеру 2 за исключением того, что применялись растворители, показанные в таблице.

метил-1,1,2-триметилпропилсилилхлори- да и смесь перемешивают в течение 9 ч при комнатной температуре. После завершения реакции результирующую

45 смесь промывают водным раствором хлористо-водородной кислоты с рН 4, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 1,28 г жидкого сырого продукта. 1,27 г полуgg ченной жидкости прибавляют к 6 мп метиле нхлорида, затем прибавляют 0,95 г диметиламинопиридина и 1,59 г уксусного ангидрида и проводят в смеси реакгщю в течение 46 ч при

П р и м е р 6. Получение (3R,4R)- 4ацетокси-З- (К)-1-трет-бутилдимртил- силилоксиэтил -азетидин-2-она.

Повторялась процедура примера 2 за исключением того, что вместо (ЗЛ. 4Е)-1-трет-бутилдиметилсилил-3- (Ю 1трет-бутилдиметилсилоксиэтил -4- триметилсилилоксиазетидин-2-она применялся 1 г (3R, 4R, 5К)-3-(1-трет- бутилдиметилсилш1Оксиэтил)-4-триме- тилсилш1оксиазетидин-2-она, а вместо 0,85 t диметиламинопиридина применялся 1,2 г 4-пиррол1Здинопиридина и получалось 0,25 г требуемого В-лакта- ма в виде Tafepftoro вещества.

П р .и м е р 7. Получение (3R,4R)- 4-ацетокси-З (К)-1-изопропилдиметил- силилоксиэтил }-азетидин-2-она.

Повторялась процедура примера 4, за исключением того, что вместо 3- Г(R)-1-изoпpoпшщимeтилcшIИЛoкcиэтилJ- 4триметилсилилоксиазетидин-2-она (3R,4R,5R)-форма (35,48,58)-форма 5:1) применяли 1,2 г (3R,-4R,5R)-3

метил-1,1,2-триметилпропилсилилхлори- да и смесь перемешивают в течение 9 ч при комнатной температуре. После завершения реакции результирующую

смесь промывают водным раствором хлористо-водородной кислоты с рН 4, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 1,28 г жидкого сырого продукта. 1,27 г полученной жидкости прибавляют к 6 мп метиле нхлорида, затем прибавляют 0,95 г диметиламинопиридина и 1,59 г уксусного ангидрида и проводят в смеси реакгщю в течение 46 ч при

-15 С. После промывания раствора 5%- ным водным раствором NaHCO и затем водой органический слой отдел:яют, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 1,27 г жидко714

го сырого продукта. Растворяют 1,19 г полученной жидкости в 6 кп метилен- хлорида, прибавляют 0,6 г тетраметил- аммоний хлорида и 0,3 г фторида калия и 0,68 г уксусной кислоты и проводят перемешивание в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции результирующую смесь промьшают 5%-ным водным раствором НаНСОз и затем водой, органический слой отделяют, конденсируют при пониженном давленшг и получают 0,7 г твердого сырого продукта. Затем полученное твердое соединение перекрис- таллизовывают из гексана и получают 0,35 г целевого В-лактама в виде твердого соединения.

Полученный В-лактам имеет следующие свойства.

Т.пл. eO-SI C. +41,6 (С 0,5 CHClj);

Спектр Н-ЯМР (90МГц, CDClj), ч/млн: 0,8 (6Н, с); 0,65 (6Н, с)J 0,75 (бН,д); 1,15 (ЗН,д), 1,40 (1Н, м), 2,08 (ЗН, c)i 3,00 (1Н, дд); 4,10 (1Н, M)i 5,71 (1Н,д), 6,60 (NH)

Формула изобрёт-ения

О

ОСОСНз

ин

где. R;, - триал кил синильная , от.личающийся тем, что соединение общей формулы

ORi

СН I I Q$i-R3 .Л-NH О

.-В

.

где R,R и R - низший алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей Формулы

X - R

г)

где X - галоген;

RJ- - защитная группа для азота,

такая как триалкилсилилъная образовавшееся при этом с единение общей формулы

f

-T-OSi-Rj N-Rc R

CHg-CH- 0

5

где R,-Rj - имеют указанные значения обрабатывают ангидридом уксусной кислсУ ы в среде органического растворителя в присутствии основания с по следующим удалением защитной для азота группы.

ORi СНз-СЫ-п-гОСОСНз

,лNH

где R, - триалкилсгшильная группа, отличающийся тем, что 0 соединение общей формулы

.R,

I

СНзСН

-pOSi-Кз NBs R4

R.i,R3 R

5 0где R - имеет указанные значенияi и

- низший алкил; RS - защитная для азота группа, 0такая как триалкилсилильная,

обрабатывают ангидридом уксусной кис- I лоты в среде органического растворителя в присутствии основания с последующим удалением защитной для азота 5 группы.

Приоритет п

к а м: 05.07.84 - при R

п р и 3 н а-

I

-трет-бутилдиметилсилил

14.01.85 - при R, - изопропилдиметилсилил.