Изобретение относится к способу получения нового биологически активного производного З-амино- -(замещенного амино)-1,2,5-тиадиазола, а именно к способам 3 амино-4-{2- (2-гуа- нидинотиазол-4-ил)метилтио этилами- но|-1,2,5-тиадиазола формулы (l)
LJ
«N -О- СНгЈ(СНгУ NH NH/S
N N
4х
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
у ивщенменгуа-и-
NHn
й
Соединение формулы (I) обладает активностью антогониста Н -рецептора гистамина.
Предлагаемое соединение может быть применено в медицинской практике для лечения язв пищеварительного тракта.
Цель изобретения - разработка способа получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, проявляющих высокую активность.
Пример 1. 3 Амино-1 -{2- -1 2-гуанидинотиазол- -ил) метилтио этиламино -1,2.5-тиадиазол.
Јл
со J
со
a
см
10
15
3 1537136
А. N-{2-(2-Гуанидинотиазол-А-ил)- мехилтио этил этандиимидамид тригидрохлорид.
Суспензию 5,25 г (13,7 ммоль) 3-амино-А 2- (2-гуанидинотиазол-А-ил) метилтио этила ми -1,2, 5-тиадиазол- -1-оксида в 105 мл метилового спирта обрабатывают 80 мл концентрированной соляной кислоты, получая сразу же желтый раствор. После перемешивания 1 при комнатной температуре в течение А,25 ч этот раствор концентрируют почти досуха, остаток растирают в порошок вместе с ацетоном, фильтруют и сушат, получая целевое соединение.
Б. 3-Амино-А- 2-(2-гуанидино- тиазол- -пл) метилтио) этила ми но - 1 ,2, 5-тиадиазол.
Смесь неочищенного тригидрохло- рида N- 2- (2-гуанидинотиазол-А-ил) метилтио этиламиноД этандиимидамида (5,65 г, 13,7 ммоль), полученного на стадии А, 50 мл хлористого метилена и 5,7 мл триэтиламина обрабатывают 5, Н г (13,7 ммоль) N.N1-тиобиофталь- имида (растворитель - диметилформамид) и перемешивают в течение 1 ч, получая густую суспензию. Эту смесь обрабатывают АО мл 2 н. раствора едкого натра и декантируют растворители с ре- зиноподобного материала, который отделяют. Этот материал промывают АО мл 2 н. раствора едкого натра и водой, затем растворяют в метиловом спирте
20
25
30
Самцов морской свинки линии Харт-, лей (вес г) умерщвляли путем смещения шейного позвонка. Вырезали сердце и помещали его в чашку Петри с модифицированным раствора Кребса г/л: NaCl 6,6; КС1 0,35; семиводный сульфат магния 0,295; дигидрофосфат калия 0,1б2, СаС1г 0,238, бикарбонат натрия 2,1 и 2,09 декстрозы, щенным кислородом (95% 0, 5% С0г). Самопроизвольно пульсирующее правое предсердие вскрывали, осп .бождая en. от остальных TKVK,M, ждому его кониу присоединяли шелковую нить (А-0). Предсердие подвешивали в камере для мышц емкостью 20 мл, котсрая содержала насыщенный кислородом, кодифицированный раствор Кребса. Температуру поддерживали равной 32°С. Со кращения предсердия записывали изометрически с помощью преобразователя силовых перемещений Грасс. FT-03-C, а показания сжимающего усилия и скорости - с помощью прибора Бекман АР Динограф.
К предсердию прилагали остаточное растяжение 1 г и давали ему прийти в состояние равновесия в течение 1 часа. В конце периода равновесия в Gai о добавляли (концентрация ниже максимальной) дигидрохлорид гистаммна ( моль/л) или димаприт 3-Ю моль/л) и промывали, покрьтэя ткань жидкостью, Затем в баню добавляли
и концентрируют,получая 3,0 г неочищен-35 гистамин или димэприт, последоаатепь0
5
0
5
30
Самцов морской свинки линии Харт-, лей (вес г) умерщвляли путем смещения шейного позвонка. Вырезали сердце и помещали его в чашку Петри с модифицированным раствора Кребса г/л: NaCl 6,6; КС1 0,35; семиводный сульфат магния 0,295; дигидрофосфат калия 0,1б2, СаС1г 0,238, бикарбонат натрия 2,1 и 2,09 декстрозы, щенным кислородом (95% 0, 5% С0г). Самопроизвольно пульсирующее правое предсердие вскрывали, осп .бождая en. от остальных TKVK,M, ждому его кониу присоединяли шелковую нить (А-0). Предсердие подвешивали в камере для мышц емкостью 20 мл, котсрая содержала насыщенный кислородом, кодифицированный раствор Кребса. Температуру поддерживали равной 32°С. Со кращения предсердия записывали изометрически с помощью преобразователя силовых перемещений Грасс. FT-03-C, а показания сжимающего усилия и скорости - с помощью прибора Бекман АР Динограф.
К предсердию прилагали остаточное растяжение 1 г и давали ему прийти в состояние равновесия в течение 1 часа. В конце периода равновесия в Gai о добавляли (концентрация ниже максимальной) дигидрохлорид гистаммна ( моль/л) или димаприт 3-Ю моль/л) и промывали, покрьтэя ткань жидкостью, Затем в баню добавляли
35 гистамин или димэприт, последоаатепь
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-амино-4-{2-[(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио]этиламино} -1,2,5-тиадиазола или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые обладают активностью антогониста H2-рецептора гистамина. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией тригидрохлорид N-{2-[(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио]этил} этандиимидамида с эквимолярным количеством N, NЪ-тиобисфтальимида при комнатной температуре в среде хлористого метилена и диметилформамида в присутствии триэтиламина предпочтительно в течение 1 ч. Процесс ведут с последующей экстракцией фтальимида водным раствором гидроокиси натрия с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
ного продукта. Этот продукт очищают посредством жидкостной хроматографии на колонке с 90 г силикагеля (230- АОО меш), используя в качестве элюен- та смесь (97:3) этилацетата и метано ла. В результате получают 2,АА г () целевого соединения. В результате обработки этого продукта в 35 мл ацетона одним эквивалентом циклогек- силсульфаминовой кислоты получают соль, которую затем подвергают перекристаллизации из 95%-ного водного этанола.
Получают целевое соединение в виде соли - Ц1 ,клогексилсульфамата , т ,пл. 171-173,5°С.
Вычислено, % С 35, Н 5, N 2А,73; S 25,16.
С9Н1
N0S
6°V
C6H(JN(V
Найдено, %: С 35,39; Н 5 ..28; N 2 t,23; s 25,89.
Пример 2. Испь танпл й :тв|Ч; низма Н -рецептора гистамина на выделенном предсердии морской спи IKK
U
5
0
5
но увеличивая его концентрацию с интервалами 0,5 по десятичной логарифмической шкале, с целью получения окончательной молярной концентрации в бане 3 -3- . Индуцированное гистамином или димапритом возрастание скорости сокращения предсердия доводили до стационарного значения (плато) до добавления очередной дозы вещества. Максимальное значение отклика неизменно наблюдались при концентрации 3 моль/л. Гистамин или димаприт промывали несколько раз, давая возможность предсердию возвратиться к контрольной скорости сокращения. Затем добавляли испытуемое соединение в соответствующих молярных концентрациях и после выдержки в течение 30 мин повторно определяли отклик на дозу гистамина или димапри- та, переходя к повышенным концентрациям, когда это необходимо.
Константу диссоциации (кв) для циметмдина определяли по графику
5
Шилда, применяя по меньшей мере три уровня доз. Оценка константы диссоциации для соединения примера 1 при используемой дозе была сделана по методу Фурхготта Р.Ф. (COOT- ношение доз равно 1). Были получеяы параллельные сдвиги на кривых доза - отклик без уменьшения максимального отклика при используемых концентрациях.
Полученные результаты показаны в табл.1.
Пример 3. Определение желудочной антисекреторной активности на сумчатых собаках Хейденхайна.
До проведения хирургии были получены профили гематологии и химии крови и сделана оценка общего состояния здоровья выбранных самок собак. Собак подвергали вакцинации Tissue Vax 5 (ДНЬР - Pitman - Moore) и поместили п общих помещениях для животных, наблюдая за ними в течение k недель с тем, чтобы могло проявиться начинающееся заболевание. Для облегчения хирургии, собак кормили только водой в течение ч до операции.
Для анестезии использовали пенто- тал натрия (Abbott) в количестве 25 30 мг/кг внутривенно. Последующее обезболивание поддерживали с помощью метоксифлурана (Патман-Моор). Linea alba разрез по срединной линии от ксифоида до пупка обеспечивал хорошую доступность и легкую закрываемость. Желудок вытянули на операционную площадку, примем большая кривизна простиралась до точек сложной структуры, вдол выбранной линии разреза расположили зажимы. Мешочек от тела же.пудочка сделали таким образом, чтобы получить истинный сок пристеночных клеток. Резекции подвергли около 30% объема тела желудка. Канюлю (выводную трубку) сделали из облегченного биологически инертного материала, такого как нейлон, Делрин или хирургическая нержавеющая сталь. После операции собакам давали антибиотики и обезболивающие препараты. Восстановление проходило в течение 2-5 мес.
Опыты проводили следующим образом.
В течение ночи (18 ч) собакам давали только воду непосредственно перед каждым опытом. Собак закрепляли лямками, и в подкожную вену вводили канюлю для введения медикамента.
0
5
0
5
0
5
0
5
0
366
Инфузионным насосом Харварда непрерывно вливали (со скоростью 6 мл/ч) гистамин в виде основания (100 мкг/ /кг/ч) и малеат хлорфениламина (0,25 мг/кг/ч).
Для достижения стационарной скорости выделения кислоты выдерживали режим вливания в течение 90 мин. В то же время совместно с секреторной жидкостью ВЕОДИЛИ медикаменты или нормальный солевой раствор (контроль) в количестве 0,5 мл/кг в течение 30 с, продолжая вливание секреторной жидкости. В течение 4,5 ч отбиралч через 15 мин образцы желудочного сока . Объем каждого образца измеряли с точностью до ближайшего значения 0,5 мл, и определяли его кислотность путем титрования 1 мл образца до значения рН с помощью 0,2 н. раствора едкого натра, используя полностью автоматизированную систему титрования (метроом). Выход титруемой кислоты рассчитывали в микроэк- вивалентзх, умножая объем (в мл) на концентрацию кислоты (в мкэкв/мл).
Результаты при пиковой активности после валового внутривенного введения испытуемого соединения выражали в виде процентного ингибирования относительно контрольных показаний. Кривые доза - отклик строили с использованием по меньшей мере трех уровней дозировки при минимальном количестве: три дозы при каждом уровне дозировки. Величины ED50, относительная сила и 95%-ный доверительный интервал (указан в круглых скобках) определяли с помощью Probit.
Результаты показаны в табл.2.
Антисекреторная активность соединения по примеру 1 при внутривенном моделировании на собаках оказалась более длительной по своему действию, чем активность циметидина.
Предлагаемое соединение в тех дозах, при которых проводились испытания, не оказывает побочных явлений.
Формула изобретения 1. Способ получения З-амино- ) (2-гуанидинотиазол- -ил) метилтио} этиламино -1,2,5-тиадиазола формулы
NM
NH
C«N ДЗ-СН СН -ИИ -77-WNM
О. м ы
N N
7 15371
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что тригидро- хлорид Ј(2-гуанидино-тиазол- - -ил)метилтио этил этандиимида формулы
l -CH CH-tVNH NH NH«NH NVA
подвергают взаимодействию с эквимоль- ным количеством N,N -тиобисфтальимиАктивность на выделенном правом предсердии морской свинки
95%-ный доверительный интервал,
доверительный интервал.
Оценка константы диссоциации ± стандартная ошибка.
Таблице 2
Желудочная антисекреторная активность на стимулированных гистанинон сумчатых собаках Хейденхайна
Внутривенная , дата 501-нов ингибироаанив в момент пиковой активности, т.е. через 30 мин лосле введения.дозы.
Редактор Л.ГТчолинская
Составитель Г.Гуляева Техред Л.Олийнык
8
5
да при комнатной температуре в среде хлористого метилена и димётилформа- мида в присутствии триэтиламина с последующей экстракцией фтальимида водным раствором гидроокиси натрия и выделением соединения формулы (I) в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли.
Таблица 1
Таблице 2
Корректор И.Муска
| УПЛОТНИТЕЛЬНОЕ УСТРОЙСТВО ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПАРОВОЙ ТУРБИНЫ ДЛЯ ПРОВОДКИ ИМЕЮЩЕГО ОСЬ ВАЛА ЧЕРЕЗ НЕПОДВИЖНЫЙ КОРПУС И СПОСОБ ЕГО ЭКСПЛУАТАЦИИ | 1995 |
|
RU2117769C1 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
