Композиция защитной оболочки для биологически активных веществ Советский патент 1988 года по МПК A61K9/16 A23K1/18 

ю

00

00

Изобретение относится к составам, наносимым на продукты и медикаменты в качестве защитной оболочки. Цель . изобретения - улучшение высвобождения -активного вещества при среде рН, равной 1,5-3,0. Композиция содержит чувствительный к изменению рН сополимер винил-2-пиридинстирол или метил-2- винил-5-пиридинстирол 67-70% и нечувствительный к изменению рН полимер ацетобутират целлюлозы или этилцеллю- лозу 30-33%. Гранулированный метионит покрывают защитной оболочкой указанного состава, при зтом гранулы характеризуются содержанием метионина 75,9%, в контроле 73%. Способность экстрагировать в воде-15,4% после 16 ч, 23,7% после 48 ч. Экстрагирование в кислой среде при рН 1,5-71% после 15 мин; 98% после 30 мин и 100% после 1 ч, соответственно в контроле 42, 71 и 85%. 1 табл: § О)

ы

Изобретение относится к составам, наносимым на продукты, медикаменты в качестве защитной ободочки. .

Цель изобретения - улучшение . высвобождения активного вещества при среде рН 1,5-3,0.,

Поставленная цель достигается тем что в -качестве стиролвинклпиридино кого сополимера композиция защитной оболочки содержит чувствительный к изменению рН сополимер винил-2-пири- дин стирол или метш1-2-винил-5-пири- дин стирол и дополнительно нечувствительный к изменению рН полимер аце тобутират целлюлозы или этилделлюлозу при следующем соотношении.компонентов, (мас.%):

Винил-2-пиридинстирол или метил-2-вин11Л-5-пиридин- стирол67-70 Ацетобутират целлюлозы или

этилделлюлоза 30-33 Пример 1. Покрывают защитной оболочкой 400 г гранулированного метионина в виде титрованных до 98% сферических частиц диаметром 0,5 0,63 мм по технологии кипящего :слоя из 872 г защитной облочки, состоящей из 70 ч. сополимера винил-2- пиридинстирол (70-30) и 30 ч ацето- бутирата целлюлозы.

Получают гранулы со следующими характеристиками: содержание метионина 75,9Д%; способность экстрагиро- ваться в воде 15,4% после 16 ч. j 23,7% после 48 ч;, устойчивость в первой камере желудка жвачных 78,7%

48

способность экстрагиро

ваться в кислой среде при рН 1,5 71% после 15 мин, 98% после 30 мин, 100% после 1ч.

В качестве сравнения использовали гранулы, полученные из 400 г метио- нина и 72 г сополимера винил-2-пири- динстирола обладают следующими свойствами: содержание метионина 73%, способность экстрагироваться в воде 20,3% после 16 ч, 31,3% после 48 ч; устойчивость в первой камере желудоч ка жвачных 70% после 48 ч, способ- . ность экстрагироваться в кислой среде при рН 1,5 42% после 15 мин, 71% после 30 мин, 85% после 1 ч

Гранулы, покрытые защитной оболоЧ кой, содержащие 70% сополимера винил 2-пиридинстирола и 30% ацетобутирата целлюлозы, и.спытывали на фистульных овцах, при этом покрытый защитной

5

0

5

0

5

0

5 Q

оболочкой метионин вводили в первую камеру желудка через фистулу. Животные получают дозу 6 г в день или 12 г в день в течение 5 дней, затем в последующую неделю животным гранулы не вводят (контрольная неделя), Определение поглощенного метионина осуществляется посредством его содержания в крови в конце недели. Содержание кровяного метионина выражается в 1 мг метионина на 100 г крови. При дозе 6 г в день содержание крови составляет 6,9 мг/100 г крови, а при дозе 12 г в день составляет 13,4 мг/ / 100 г крови, в том время как при введении свободного метионина содержание в крови соответственно составляет 1,32 и 1,61 мг на -100 г крови.

Из этого следует, что при дозе в 12 г в день содержание метионина в крови.увеличивается в 8,3 раза, а при дозе 6 г в день увеличивается в 5,3 раза.

Состав защитной оболочки получают следующим образом.

Диспергируют 50,4 г сополимера винил-2-пиридинстирол и 22,6 г ацетобутирата целлюлозы в 1200 см тетра- гидрофурана, затем добавляют 1,5 г дибутилфтала и 0,07 г красителя.

При полном растворении добавляют N-ацетипэтаноламин в количестве, достаточном для того, чтобы удельное сопротивление раствора было меньше или равно .см.

Затем раствор наносится на подлежащий покрытию метионин в устройстве, позволяющем осуществлять нанесение защитного покрытия в кипящем воздушном слое.

Используемый в защитной оболочке сополимер винил-2-пиридинстирол получают следующим образом.

В реактор емкостью 25 л растворяют 14 г мет1-шцеллюлозы в 9334 г дистиллированной воды. Раствор нагревается до 60°С, затем добавляют при перемешивании со скоростью 150 об/мин смесь 1200 г стирола, 2800 г винил-2- пиридина и 40 г азодиизобутиронитри- ла. При перемешивании выдерживают температуру (60-63 С) в течение 4 ч. 30 мин. Затем суспензия обезвоживается. Полученный полимер промывается в дистилированной воде и высушивается при 60°С при уменьшенном давлении 3100 мл рт. ст. до постоянного веса.

3- 1428178

Таким образом, получают 3,630 кг

сополимера стирол-винил-2-пиридин (28,6-71,4) с удельной вязкостью 0,520 Э (определение в растворе ди- метилформамида 5г/л при 23 С) и с весовым мол. весом около 410000. Коэффициент полимеризации составляет 91%

Ацетобутират целлюлозы обладает следующими свойствами: средний молекулярный вес - 57000, содержание групп: ацетата 1,2; бутйрат 1,8 - не целлюлозное звено.

Пример 2. Поступают, как в примера 1, но с использованием 1200 г гранулированного метионина, титрованного до 98%, с получением таким образом гранул со следующими характеристиками: содержание метионина 77,5%j способность экстрагироваться в воде при 10,7% после 16 ч, 21% после 48 ч; учтойчивость в первой камере желудка жвачных после 48 ч;

Пример 3. Покрывают защитной оболочкой 400 г гранулированного метионина в виде титрованных до 98%

с сферических частиц диаметром 0,5- 0,63 мм по технологии кипящего слоя из 120 г защитной оболочки, состоящей из 70 ч сополимера винш1-2-пири- динстирола (70-30) и 30 ч ацетобутира

10 та целлюлозы.

Кроме того, при тех же условиях выполняют контрольный продукт, защитная оболочка которого состоит из 100% из сополимера винил-2-пиридин15 стирола (70-30).

Таким образом получают гранулы с характеристиками, сведенными в таблицу..

Пример 4. Покрывают защитной

20 оболочкой 400 г гранулированного метионина в виде титрованных до 98% сферических единиц диаметром 0,5- 0,63 мм по технологии кипящего слоя из 80 г защитной оболочки, состоящей

способность экстрагироваться в кислой 25 из 70 ч. сополимера винил-2-пиридинсреде при рН 1,5 94% после 15 мин, 98% после 30 мин, 100% после 1ч.

Эти гранулы подвергаются испытани на пережевывание фистульными, овцами. Покрытый защитной оболочкой метионин подается в течение 1 недели через фистулу, а в течение 1 недели добавляется в концентрированный корм. Между этими двумя неделями устанавливается одна неделя, соответствующая контрольному периоду (отсутствие добавления метионина).

Различные содержания метионина в крови вызвано действием пережевывания. Таким образом регистрируется

снижение содержания метионина в крови на 13-15%.

Полученные таким образом гранулы испытываются при подготовке корма для цыплят с содержанием 0,2% (под- готовка 100 кг корма в смесителе типа Гондар). Процентное содержание метионина, способного экстрагироваться в веде, в подготовленом корме соответствует процентному содержанию полученному для первоначального по крытия оболочкой метионина. Так за 2 ч. процентное содержание метионина, способного экстрагироваться в воде (по отношению к присутствующему метио нину), составляет 3,8% в корме, в то время как оно составляет 4,4% для первоначального покрытого оболочкой метионина.

Пример 3. Покрывают защитной оболочкой 400 г гранулированного метионина в виде титрованных до 98%

сферических частиц диаметром 0,5- 0,63 мм по технологии кипящего слоя из 120 г защитной оболочки, состоящей из 70 ч сополимера винш1-2-пири- динстирола (70-30) и 30 ч ацетобутирата целлюлозы.

Кроме того, при тех же условиях выполняют контрольный продукт, защитная оболочка которого состоит из 100% из сополимера винил-2-пиридинстирола (70-30).

Таким образом получают гранулы с характеристиками, сведенными в таблицу..

Пример 4. Покрывают защитной

оболочкой 400 г гранулированного метионина в виде титрованных до 98% сферических единиц диаметром 0,5- 0,63 мм по технологии кипящего слоя из 80 г защитной оболочки, состоящей

из 70 ч. сополимера винил-2-пиридин

стирола 20 ч, ацетобутирата целлюлозы и 10 ч бензолдикарбоновой киcлdты.

Получают гранулы со следующими характеристиками: содержание метионина 66,3%; способность экстрагироваться в воде 5,2% за 16 ч, 8,3% за 48 ч; устойчивость в первой камере желудочка жвачньпс 64,0% после 48 ч; способность экстрагироваться в кислой среде

при рН 1,5 77% после 15 мин, 95% поса 30 мин, 100% после 1 ч; при рНЗ 10,5% после 15 мин, 16% после 30 мин, 28% после 1ч..

При этом продукт, покрытый оболочкой, состоящей только из сополимера винил-2-пиридинстирола (70-30), в условиях, описанных в примере 1, имеет следующий показатель экстрагирования при рН 36% после 15 мин, 8%

после 30 мин, 15% после 1 ч.

П р ,и м е р 5. Покрывают защитно оболочкой 400 г гранулированного метионина в виде титрованных до 98% сферических частиц диаметром 0,5- 0,63 мм по технологии кипящего слоя из 72 г защитной оболочки, состоящей из 70 ч. сополимера винш1-2- пиридин-стирола (90-10) и 30 ч. ацетобутирата -целлюлозы.

Таким образом получают гранулы со следующими характеристиками: содержание метионина 72,2%; способность экстрагироваться в воде 11,8% за 1.6 ч, 24,5% за 48 ч; устойчивость в

514281786

первой камере желудка жвачных 85,5% ронитрила. После А ч 30 мин нагрева- после 48 ч; способность экстрагиро- ния при 60°С с перемешиванием со ваться в кислой среде при рН 1,5 скростью 150 об/мин полимер сверты- 85,6% после 15 мин, 100% после 30 мин,с вается. После отбора находящейся на 100% после 1 ч; при рН 3 5% после 15 мин, 15% после 30 мин, 26% 1ч.

Пример 6, Покрьшают защитной

поверхности жидкости добавляют 7 л диметилформамида.

Полученный раствор выливается в воду из расчета 1 л раствора на 10 л воды. Выпавший в осадок полимер обезвоживается, промывается в дистиллированной воде и высушивается при при прониженном давлении (too мм рт. ст) до получения постоянного веса.

10

Полученный раствор выливается в воду из расчета 1 л раствора на 10 л воды. Выпавший в осадок полимер обезвоживается, промывается в дистиллированной воде и высушивается при при прониженном давлении (too мм рт. ст) до получения постоянного веса.

Таким образом получают 4200 г сополимера метш1-5-винил-2-пиридин- стирола (77,3-22,6) с удельной вязкостью 0,486 (определение в растворе 20 при 5 г/л диметилформамида при ) . Коэффициент полимеризации составляет 84%.

15

оболочкой 400 г гранулированного ; метиона в виде титрованных до 98% сферических частиц диаметром 0,5- 0,63 мм по технологии кипящего слоя из 120 г защитной оболочки, состоящей из смеси 67 ч. сополимера метил- 2-винил-5-пиридинстирола (77,4-22,6) и 33 ч. этилцешполозы.

Таким образом получают гранулы со следующими характеристиками: содержание метиона 66,2%; способность экстрагироваться в воде 11,3% за 16 ч, 20,1% за 48 ч; устойчивость в первой камере желудка жвачных

84% после 48 ч, способность экстраги Формула изобретения резаться в кислой среде при рН 1,5 25 27% после 15 мин, 50% после 30 мин, 66% после 1ч.

При этом гранулы, полученные из 400 г метионина и 120 г сополимера метил-2-винил-5-пиридинстирола,имеют следующие характеристики: содержание метионина 62,9%; способность экстрагироваться в воде 14,5% после 16 ч, 20,1% после 48 ч; способность экстрагироваться в кислой среде при рН 1,5 18% после 15 мин, 35% после 30 мин, 48% после 1ч.

Сополимер метил-2-винш1-5-пиридин- стирола (77-23) может быть получен следующим образом.

В реактор емкостью 25 л растворяют 17,5 г метилцеллншозы в 11667 г дистиллированной воды. Раствор подогревается до , добавляют смесь 1050 г стирола, 3950 г метил-2- 45 винил-5-пиридина и 50 г азодиизобутиКомпозиция защитной оболочки для биологически активных веществ, содержащая стиролвинилпиридиновые

сополимеры.

отличающая30

с я тем, что, с целью улучшения высвобождения активного вещества при рН среды 1,5-3,0, в качестве стиролвинилпиридинового сополимера композиция содержит чувствительный 35 к изменению рН сополимер винил-2- пиридинстирол или метил.-2-винил-5- пиридинстирол и дополнительно нечувствительный к изменению рН полимер аце- тобутират целлюлозы или этилцеллюлозу 40 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Зинил-2-пиридинстирол или метил-2-винил-5-пири- динстирол67-70

Ацетабутират целлюлозы

или этилцеллюлоза 30-33

ронитрила. После А ч 30 мин нагрева- ния при 60°С с перемешиванием со скростью 150 об/мин полимер сверты- вается. После отбора находящейся на

поверхности жидкости добавляют 7 л диметилформамида.

Полученный раствор выливается в воду из расчета 1 л раствора на 10 л воды. Выпавший в осадок полимер обезвоживается, промывается в дистиллированной воде и высушивается при при прониженном давлении (too мм рт. ст) до получения постоянного веса.

Таким образом получают 4200 г сополимера метш1-5-винил-2-пиридин- стирола (77,3-22,6) с удельной вязкостью 0,486 (определение в растворе при 5 г/л диметилформамида при ) . Коэффициент полимеризации составляет 84%.

Формула изобретени

Композиция защитной оболочки для биологически активных веществ, содержащая стиролвинилпиридиновые

сополимеры.

отличающая45

30

с я тем, что, с целью улучшения высвобождения активного вещества при рН среды 1,5-3,0, в качестве стиролвинилпиридинового сополимера композиция содержит чувствительный 35 к изменению рН сополимер винил-2- пиридинстирол или метил.-2-винил-5- пиридинстирол и дополнительно нечувствительный к изменению рН полимер аце тобутират целлюлозы или этилцеллюлоз 40 при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Зинил-2-пиридинстирол или метил-2-винил-5-пири- динстирол67-70

Ацетабутират целлюлозы

или этилцеллюлоза 30-33

Показатели

Содержание метиона, %

Способность экстрагироваться в воде,%, после, ч 16

- 48

Устойчивость в первой камере желудка жвачных, 7о - после 48 ч

Способность экстрагироваться в кислой среде при рН 1,5, % после 15 мин

30 мин

1ч

Метионинемия

(}2 г/день X 7 дне

1 мг метионина на 100 г крови

Покрытый оболочкой продукт, содержащий ацетобутират целлюлозы

62,5

86

24 45 47