Способ получения мета-производных бензойной кислоты Советский патент 1975 года по МПК C07C101/62 

1

Изобретение относится -к способу получения новых соедииеиий - ,мета-производиых бензойной кислоты, которые могут найти применение в Медицине, как лекарственные препараты.

Известен способ этерификации бензойной Кислоты спиртами с тоследующим выделением эфиров бензойной кислоты.

Однако в литературе отсутствуют «акиелибо сведения о получении мета-производных бензойной КИСЛОТЫ общей формулы I, обладающих ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения мета-производных бензойной кислоты общей формулы I

R4 -водород, низший алкил, аралкил, низший алкиларил, низший алкокси, низшая алкилгруппа;

Rs - низший алкил, аралкил, низший алкиларил, низшая , низшая

алкилгруппа;

и Rs- вместе с атомом азота представляют собой пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, в ряде случаев содержащий атом кислорода или группу NRe, где Re - водород или НИЗШИЙ аЛКИл;

их солей с кислотами; заключается в том, в соединении общей формулы II X

соов..

/

сн- сн-

R.

R. В..

R

водород, ОКои-, низший алкил- и алкоксигруппы;

Rz - водород, низший алкил; RS - аралКИЛ, низший алкил, низший ал|киларил;

В..

а сн- S (

R, Р,RD

где RI, R2, R4, Rs - имеют указанные значения, X означает карбоксигруппу или ее производные, переводят группу X в группу - COORs одним из иЗвестных способов, например обработкой спиртом общей формулы RsOH, с последующим выделением целевого продукта обычным способом в виде свободного соединения ИЛИ соли.

3

Этерификацию .можно осуществлять в присутствии сильиой кислоты, предпочтительно мииеральной, в частпости «опцентрироваииой серной кислоты, или органической кислоты иатфимер арил- или алкилсульфокислоты, например толуол- или метилсульфокислоты при температуре от 40°С до тем пературы КИпения реакционной смеси. В качестве растворителя можио псиользовать избыточное количество спирта. Этерификадию можио осуществлять и в присутствии коиденсирующего средства, например -карбодиимида, в частиостн дидиклокарбодипмнда.

Для получепия сложных эфиров формулы I из кислот формулы II можно нри.менять и другие способы, например можно применять для этерификации фуикциопальные нроизводные карбоксильиой группы, например галондаигндриды кислот, аигидриды кнслот или имидазолы кислот. Эти фуикциоиальные ироизводпые можно получать из беизойных кислот ПО известному способу. Кроме того, в качестве функционального производного карбоксильной группы можно использовать сложные зфиры 1карбоновых кислот, которые затем подвергают переэтерификацни. Так, например, можио переэтерифицировать метоксикарбонильиую грунну X в формуле II н-нропалолом в соответствующнй н-проннловый эфир, т. е. в соедииеиие формулы I, где Rs означает н-пропил.

Пример 1. 20 г 1 -бензил-К-метнл-3-трифтор|Метилфенэтиламингидрохлорида растворяют в 40 г коиЦентрироваиной серной кислоты и полученны раствор нагревают па во;1яной бане в течение 3 ч. Реакциоииую смесь затем охлаждают и перемешивают с 50 мл метилового спирта. Этот раствор нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником, носле чего большую часть избыточного Мет11лового спирта отгоняют. Оставшуюся смесь охлаж.дают и лшдленно выливают в 200 мл холодной воды. Кислый водиый раствор тн 1ате/:Ьио .подщелачивают и экстрагируют i:j)oстым эфиром. Этот эфирный экстракт сунигг н к ие-му добавляют смесь безводиой соляной кислоты и сложиого эфира. Сырой гидрохлорид Выпадает, его вьжристаллизозывают из смежен метилового снирта и -простого эфира н затем из смеси изоамилового сиирта и нростого эфира. Получают 11,2 г гидрохлорида сложного метилового эфира (бензнлметиламино)-этил бензойной кислоты в виде белых кристаллов с т. пл. 150-151°С.

Путем добавления гидроокиси щелочного металла к водиому раствору этого гидрохлорида его .переводят в свободное основание, которое экстрагируют простым эфиром. Мол. вес, найдено 287.

C8lH2lN02.

Мол. вес, вычислеио 287.

Уномянутое трнфторметнловое соединение MOJKHO нолучать по следующему способу:

Раствор соедииення Грииьяра, иолучепного из 100 г (0,444 моля) лг-трифторметилбром4

беизола и 12 г (0,5 моля) магния, в 400 мл безводного нростого эфира нагревают с обратным холодильником и при эиергнчиом перемешивании добавляют эфирный раствор 5 40 г (0,89 моля) окиси этнлена. Вследствие экзотер.мнческой реакции иоддерживают условия обратного потока и после добавлеиия окиси этилена продолжают иагрев с обратным холодильником в течен1-1е 4 ч.

10 После охлаждения реа.кциониую смесь ъыливают в разбавлеииую холодную соляную кислоту. слой отделяют, быстро иромывают, сушат н перегоняют. Остаток дает 59 г 3-трнфторметилфеиэтилового сиирта с

15 т. кип. 73-76 С при 30,4 мм рт. ст.

К кипящей с обратным холодильником смеси 95 г (0,8 моля) тиоиилхлорнда, 300 мл хлороформа и 0,5 г ниридииа добавляют ио каплям 135 г (0,71 моля) 3-трнфторметилфенэти0 лового спирта нри сильном иеремещивании, иосле чего смесь нагревают еще в течение 2 ч с обратным холодильни.ком н нзбыточиый тиоиилхлорид н хлористый водород уиаривают при понил ;еииом давлеиин. Затем хлороформ5 иый раствор быстро промывают водой, раствором бикарбоната и снова водой. Оргаиический слой сушат и перегоняют. Получают 140 г 3-трифторметилфенэтилхлорнда с т. кип. 98-110 С/25 мм.

0 Слчесь 20 г (0,1 моля) 3-трифторметилфенэтнлхлорида н 25 г (0,2 моля) бензил.метиламнна нагревают ири 100°С в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь лодкисляют .водной соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Растворимую в простом эфире часть охлаждают, подщелачивают гидроокисью щелочного металла н освобождеииое основание экстрагируют простым эфиром. Эфирный экстракт сушат н перегопяют,

0 причем получается М-бепзнл-М-метил - 3 трифторметилфенэтиламин в виде бесцветной жидкости. Выход 24 г. т. кип. 109-110°С/ /0,3 мм.

Мол. вес, найдено 204.

5 CijIiisFsN.

Mo;i. вес, вычислено 293. Пример 2. Аналогично примеру 1 получают сложный этиловый эфир ,(беизнлметиламиио) -этил бензойной кислоты путем

0 этерифнкациим- 2- (беизилметиламиио) этил бензойной кислоты (получепиой гидролизом К-беизнл-Х-метил-З-трифторметилфенэтмламина серной кислотой) этиловы.м спиртом.

5 Мол. вес, найдено 301.

Cj 19П9з1А Оо.

Мол. вее, вычнслено 297. Прнмер 3. Аналогично примеру 1 получают сложный метиловый эфир ,(диэтиламино)-этил беизойиой к -1елоты путем этерифи.кацнн - .(беизилметиламино) -этил бензойной кислоты (иолучениой гидролизом .,N - диэтнл - 3 - трифторметилфеиэтиламнна серной кислотой) метиловым спиртом. Гидрохлорид этого основания нлавнтся при 116°С.

Мол. вес, найдено 270. CuHjoNOg.

Мол. вес, вычислено 271.

Указанное трифторметиловое соединение можно нолучать следующим образом.

Смесь 15 г (0,0685 моля) 3-трифторметилфенэтилхлорида и 12 г (0,167 моля) диэтнламина в изонропиловом снирте нагревают под давлением в течение 12 ч до . Реакционную смесь затем нерерабатывают аналогично приведенным в примере 1 данным. После перегонки получают 7,5 г Ы,Ы-диэтил-3-трнфторметилфенэтиламина с т. кин. 118-120°С; /25 мм.

Мол. вес, найдено 242.

CisHisFsN.

М10Л. вес, вычислено 245.

Пример 4. Аналогично примеру 1 получают сложный метиловый эфнр (4-хлорбензилметнламино) -зтил бензойной кислоты путем этернфикапии (4-хлорбепзилметиламино)-этил бензойной кислоты (полученной гидролизом Ы-(п-хлорбе11знл)-N-метил-3-трифторметилфенэтилампна серной кислотой) метиловым спиртом.

Мол. вес, найдено 307.

CnHisClNOg.

Мол. 1вес, вычислено 304.

Полученный из этого основания гидрохлорид плавится при 228°С.

Указанное трифторметильное соединение можно получать следующим образом.

8 г (0,038 моля) 3-трифторметплфенэтилхлорида и 6 г (0,038 моля) N-(и-xлopфeнил)N-метилампна в 20 Л1л изопропилового спирта, который содержит 6 г (0,043 моля) карбоната калия, нагревают в теченне 14 ч до 100°С. Реа1Кционную смесь перерабатывают, как это описано в примере 1, причем получают после перегонки 4,7 г Ы-(ге-хлорбензил)N - метил - 3 - трифторметилфенэтиламина с т. кип. 132-134°С/0,5 мм.

Мол. вес, найдено 324.

CuHiTClFsN.

Мол. вес, вычислено 328.

Пример 5. Аналогично примеру 1 получают сложный метиловый эфир .w-t (2-метил2-изопропиламшю) -этил бензойноГт кислоты путем этерифБкации м- (2-метил-2-изопропиламино)-этил бензойной кислоты (полученной гидролизом N-изопронил - а - метил - 3 - трифторметилфенэтиламина серной кислотой) метиловым спиртом; гидрохлорид полученного соединения плавится при 21 ГС.

Мол. вес, найдено 236.

CuHaoNOa.

Мол. вес, вычислено 234.

Указанное трифторметильное соединение можно нолучить следующим образом.

3-Трифторметилфенэтилмагнийбромид подвергают взаимодействию с окисью пропилена аналогично примеру 1. Полученный жидкий а - метил-3-трифторметилфенэтиловый спирт имеет т. кип. 80°С/ мм.

К нагретой с обратным холодильником смесп 77,3 г (0,65 моля) тионнл.хлорида, 350 мл хлороформа и 0.5 г пиридина нрибавляют но каплям 120,4 г (0,589 моля) а-метил-3-трифторметнлфензтилового спирта при снль5 иом перемешивании. Продолжают нагревать с обратным холодильнпадам в течение 2 ч. После этого упаривают при полиженпом давлении избыток тионилхлорида и соляной ислоты. Раствор хлороформа затем быстро промывают водой, раствором бикарбоната и опять водой, сушат н перегоняют, при этом получают 110 г сс-метил-З-трифторметилфенэтплхлорида с т. кип. 103-105°С/25 мм. Из этого хлорида получают аналогично указанп5 ям примера 1 N-изопропил-а-метил-З-трифтор ютнлфенэтнлампн.

Пример 6. Аналогично примеру 1 получают сложный метиловый эфир .1;- 2-метил-2бензплметнла ппю) -этил бензойной 1кнслоты

0 путем этерифнкацни .ij- (2-метпл-2-бензиллштпламнпо) -зтил бензойной кислоты (нолуче:1;;ой гидролизом Ы-бензил-К-метнл-а-метил-3-трифторметплфенэтпламина серной кислотой) метанолом.

5 Указанное трнфторметильное соединен е сложно получить аналогично указаниям в примере 1 путем взаимодействия а-метнл-3-трифторметилфенэтнлхлорнда с бензнлл1етнламниом. Это соединение закипает прп 115°С/

0 0.5 мм.

Мол. вес, найдено 307.

CisH.oFsX.

Мол. вес, вычислено 307.

П рН м е р 7. Аналогично иримеру 1 нолу5 чают сложный метиловый эфир .1г.-(2-МОрфолиноэтил) бензойной кислоты путел этерпфнканин л;- (2-морфолиноэтнл) бензойной кислоты (полученной гидролизом 3-трифторметил фет1этилморфолина серной кислотой) метил

0 вым спиртом.

Мол. sec, найдено 250.

CblHigNOg.

Мол. вес, вычислено 249. Указанное трнфторметнльное соединение 5 можно получить путем взаимодействия 3-трифторметилфензтнлхлорида с морфолином. Т. кип. ,3 мм.

Пример 8. Аналогично примеру 1 получают сложный метнловый эфнр л/-(2-пипери0 днноэт1 л) бензойно) кислоты этернфикации .1;- (2-пиперидиноэтнл) бензойной кнслоты (полученной гидролизом 3-трифторметнлфенэтилпиперидина сериой кислотой) метпловым спиртом. Мол. вес, найдено 251. C.sHoiNOo.

Мол. вес, вычислено 247. Указанное трнфторметнльпое соеднненне можно получить путем взаимо.аействия 3-трн0 фторметилфенэтнлхлорнда с пиперидином. Т. кип. 78°С/0.4 мм.

Пример 9. Смесь 4 г сложного метилового эфнра .. (бензилметплампно) -этнл бензойной кислоты, 10 г н-пропанола и 4 г кон5 центрированной серной кислоты нагревают до температуры кипения. После обыкновенной переработки получают w-пропиловый сложный эфир л- 2-{беизилметиламиио)-этил бензойной кислоты, гидрохлорид которого плавится при 108°С. Мол. вес. найдено 312. CsoHssNOs. Мол. вес, вычислено 311. Пример 10. 5 г (0,0163 моля) (бензилметиламино) -этил бензойной кислоты подвергают реаКдпи с 6 г тионилхлорида и получают соответствующий сырой хлорангидрид кислоты, который без предварительной очистки подвергают реакции с 74 г (1 моль) трет.бутилового спирта при температуре кипения. После удаления избыточного спирта получают гойг.-бутиловый сложный эфир л.(бензилметиламино) -этил :бензойной кислоты. После переиода этого основания в гидрохлорид и перекристаллизации гидрохлорида из ацетона получают чистую соль с т. пл. 196°С. Мол. вес, найдено 303. CioHsoNO. Мол. вес, вычислено 304. Пример 11. Аналогично примеру I получают сложный метиловый эфир .(.метилниперазгню) -этил беизойиой кислоты п)тем этерификации (Ы-метилпиперазино)-этил бензойной кислоты (полученной гидролизом 3-трифторметилфенэтил - N - метилпиперазина серной кислотой) метиловым спиртом. Мол. вес, найдено 264. 15 22 2 2Мол. вес, вычислено 262. Указанное трифторметилыюе соединение можно получить по способу, описанному в примере 1, взаимодействием N-метилпиперазина с 3-трифторметилфенэтилхлоридом. Т. кип. 89-90 С/0,3 мм. Мол. вес, найдено 275. СиНшРзЫг. Мол. вес. вычислено 272. Пример 12. Аналогично примеру 1 получают сложный метиловый эфир (бензилметиламиио)-этил бензойной кислоты путем этерифИКации (бензилэтиламино) -этил бензойной кислоты (полученной гидролизом N-беизил - N - этил-3-трифторметилф|енэтиламина серной кислотой) сложным метиловым эфиром. Мол. вес, найдено 299. C.gnssNOz. Мол. вес, вычислено 297. Указанное трифторметильное соединение можно получить путем реакции 3-трифторметил-фенэтилхлорида с бензилметиламином. Пример 13. Аналогично примеру 1 получают сложный метиловый эфир .(Ы-бензил-Ы-(2-метоксиэтил)аминоэтил - бензойной кислоты путем этерификации (-бензилN- (2-метокс 1Этила;угино) -этил бензойной кислоты (полученной гидролизом М-бензил-М-(2метоксиэтил)-3 - трифторметилфенэтиламина ерной кислотой) метиловым спиртом. Мол. вес, найдено 330. СзоНгбКОз. Мол. вес, вычислено 327. Указанное трифторметилыюе соединение можно получить следующим образом. 10 г (0,05 моля) 3-трифторметилфенэтилхлорида нагревают с 15 г (0,1 моля) 2-.метоксиэтилбензиламииа в течение 12 ч до 110°С. Реакционную смесь перерабатывают аналогично указаниям в примере 1, причем получают после перегонки 7,9 г М-бензил-Ы-(2-метоксиэтил) - 3 - трифторметилфенэтиламииа. Т. кил. 120°С/0,3 мм. .Мол. вес, найдено 341. C.gnazFsNO. Мол. вес, вычислено 337. Пример 4. Аналогично примеру 1 получают путем этерификации ,и- 1-метокси-2(бензилметила.мино) -этил беизойной кислоты (полученной гидролизом N-бензил-N-метилр-метокси-3-трифторметилфенэтил амин а серной кислотой) метиловым спиртом соответствующий сложный метиловый эфир. Реакционную смесь выливают в избыток очеиь холодиой воды и подщелачивают гидроокисью натрия. Свободное основание экстрагируют простым эфиром и экстракт сушат над карбонатом калия и перегоняют. Получают сложный метиловый эфир ..и- 1-метокси-2-(бензилметиламино)-этил бензойной кислоты с т. кип. 150°С/0,3 мм. Мол. вес, найдено 316. CignsgNOg. Мол. вес, вычислено 313. Указанное трифторметильное соединение можно получить следующим образом. Аналогично соответствующим указаниям в примере I нагревают смесь 14 г (0,05 .моля) р-метокси-3-трифторметилфенэтилбро.мида и 13 г (0,1 моля) бензилметиламина в течение 3 ч до 100°С. После перегонки реакционной смеси получают N-бeнзил-N-.мeтил - р - метокси-3-трифторметилфенэтиламин с т. кип 105°С/0,2 мм. Мол. нее, найдено 325. CisHaoFaNO. Мол. вес, вычислеио 323. П р и .м е р 15. Аналогично при.меру I получают сложный метиловый эфир ./и- 1-метокси-2-(бензиламино) -этил бензойной кислоты путем этерификации лг- 1-метокси-2-(бензиламино)-этил бензойной кислоты (полученной гидролизом N-бензил-р-метокси - 3 трифторметилфенэтиламина серной кислотой) метиловы.м спиртом. Гидрохлорид этого основания плавится при 243°С. Мол. вес, найдено 302. С,. Мол. вес, вычислено 299. Указанное трифтор.метильное соединение можно получить следующим образо.м. Апалогично примеру 1 нагревают смесь 25 г

(0,09 моля) р-метокси-3-трифторметилфенэтилбромида и 19 г (0,18 моля) бензиламина в течение 3 ч до 100°С. После перегонки получают N-бензил-р-метокси - 3 - трифторметилфенэтиламина с т. кип. в 137°С/0,3 мм.

Мол. вес, найдено 311.

CisHisFsNO.

Мол. вес, вычислено 309.

Формула изобретения

Способ получения лета-производных бензойной кислоты общей формулы I

Rs - низший алкил, аралкил, низший алкиларил, низшая алкокси, низшая алкилгруппа;

R.I. и RS- вместе с атомом азота представляет собой пяти- или шестичленный касышепный гетероцикл, в ряде случаев содержащий даже атом кислорода или группу -NRe-, где Re - водород или низший алкил; или их солей с органическими и неорганическими кислотами, отличающийся тем, что в соединении общей формулы II

COOK.

CH-CH-N I I

И, Кг3.5

15

В..

/

RI - водород, ОКСИ-, низшие алкил- и

алкоксигруппы; R2 - водород, низший алкил; Кз - аралкил, низший алкил и низший

алкиларил; R4 - водород, низший алкил, аралкил,

низший алкиларил, низшая алкокси,

низшая алкилгруппа;

где X - означает карбоксигруппу или ее производное, RI, Ro, RS, R4 - имеют указанные значения, группу X переводят в группу -COORs одним из известных способов, например обработкой спиртом общей формулы RaOH, с последующим выделением целевого продукта обычным способом в виде свободного соединения или соли.