@ , @ -Дисукцинимидилсульфит в качестве реагента для синтеза @ -оксисукцинимидных эфиров @ -защищенных аминокислот и пептидов Советский патент 1984 года по МПК C07D207/404 

Изобретение относится к новому соединению N,N -дисукцинимидилсульфиту, который може.т найти применение для синтеза N-оксисукцинимидных эфиров Незащищенных аминокислот и пептидов, используемых в качестве промежуточных соединений в синтезе биологически активных пептидов. В настоящее время широкое применение в синтезе биологически актчвных пептидов получили N-оксисукцини мидные эфиры N-защищенных аминокислот. При использовании этих соединений практически не наблюдается рацемизация конечных продуктов, а выделяющийся в процессе реакции побочнцй продукт - N-оксисукцинимид хорошо растворим в воде, что значительно облегчает выделение конечных продуктов f1 . Известен ряд способов получения N-оксисукцинимидных эфиров N-зшдищенных аминокислот и пептидов, сред которых наиболее широкое распространение получил карбодиимидный метод. . Согласно этому способу N-защи.щенную аминокислоту или пептид вводят в конденсацию с N-оксисукциними дом в присутствии дициклогексилкарбодиимида при пониженной температуре 23. Однако при использовании карбодиимидного метода довольно часто наблюдается нежелательное образование ацилмочевины, нто приводит к снижению выхода целевого продукта. Кроме того, дициклогексилкарбоциимид обладает высокой токсичность К является сильным аллергеном, i. Известен способ получения N-окси сукцинимидных эфиров Ы-защищенных аминокислот и пептидов методом смешанных ангидридов Г33. Этот способ позволяет получать активированные эфнры Ы-$ащищенных аминокислот и пептидов с хорошим выходом, но для его регшиэации используют такие легкогидролизующиеся вещества, как алкилхлорформиаты при пониженных температурах ( что делает способ малотехнологичным особенно в промышленных условиях. Известен способ получения N-оксисукцинимидных эфиров Ы-задищенных аминокислот и пептидов, основанный на использовании в качестве реагента для синтеза N-оксисукцинимидных эфиров N,N- дисукцинимидилкарбона1 та Г43 - Г6| . : к медостаткаик этого способа следует отнести труднодоступность Ы,ы-дисукцинимидилкарбоната, который получают из высокртоксичных соединений - трихлорметилхлорформиата или фосгена, что существенно огра ничивает перспективы полученния и применения Ы,Н-дисукцинимидилкарбонета. Цель изобретения - новый реагент для синтеза N-оксисукцинимидных эфиров N-защищенных аминокислот и пептидов, который может быть получен из доступного сырья с высоким выходом. Поставленная цель достигается N,N диcyкцинимидилcyльфитoм формулыKj-0-s-o-iQ v л который используют в качестве реагента для синтеза N-оксисукцинимидных эфиров N-защищенных аминокислот и пептидов... Синтез N,N-дисукцинимидилсульфита осуществляют путем взаимодействия триметилсили.г1ового эЛира N-оксисукцинимида с хлористым тионилом в присутствии органического растворителяr-O-SUCH Jj+ OClg- jH-O-8-O-llQ1-2«-ЗКСЦ|( N-Оксисукцинимидные эфиры N-защищенных аминокислот и пептидов получают путем взаимодействия I моль N-защищенной аминокислоты или пептида с 1 моль N,t -диcyкцинимидилсульфита в среде органического растворителя в присутствии 1 моль пиридина., Пример. Получение N,N-дисукцинимидилсульфита. К охлажденному до раствору 11,1 г (0,94 моль) хлористого тионила в 30 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям при перемешивании раствор 35,0 г (1,88 моль) триметилсилилового эфира N-оксисукцинимида в 30 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру реакционной смеси от 2 до /f.C. Затем реакционную смесь выдерживают 30 мин при , выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным тетрагидрофураном (225 мл), диэтиловым эфиром (225 мл), сушат в ваку5 ме.

В итоге получают 41,0 г (80%) N,N-диcyкцинимидилcyльфитa в виде булого мелкокристаллического вещесва с т.пл, 134-136°С.

Элементный анализ

Найдено, %: С 35,05; Н 2,79; N 10,56; S 11,41.

Вычислено, %: С 34,79; Н 2,92; N 10,14; S 11,61.

ИК-спектр (CM): 1785, 1720, 1230, 1090, 1050, 1010.

П р и м е р 2. Получение N-оксисукцинимидного эфира N-Tpier-eyTHn oкcикapбoнил-i4-aлaнинa.

К раствору 1,0 г (5,29 ммоль) N-трет -бутилоксикарбонил-|,-аланина в 5 мл ацетонитрила прибавляют 0,42 г (5,29 ммоль) пиридина и 1,46 г (5,29 ммаль) Ы,К-дисукцинимидилсульбита. Реакционную смесь премешивают до образования раствора и оставляют на 1 ч при 22-2З -С Затем раствор упаривают в вакууме, остаток -растворяют в этилацетате, раствор промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия ( мл), насыщенным раствором хлористого; натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток сушат в вакуум

В итоге получают 1,32 г (87%) N-оксисукцинимидного эфира N-трет бутилоксикарбонил-Ь-аланина с т. пл. 1б6-1б7°С; otJ | -50,9 (,. диоксан). Литературные данные: т.пл. r2J,CoiJi -51,0 (с 2, диоксан) С47.

По методике, описанной в примере 2, получают N-оксисукцинимидные эфиры ряда N-заицищенных аминокислот Физико-химические константы полученных соединений приведены в таблице.

Ы,Ы-Дисукцинимидилсульфит формулы Qa-o-s-OHip 6 в качестве реагента для синтеза N-оксисукцинимидных эфиров М-защищенных аминокислот и пептидов. (Л да ас кэ 00

84

167-168

Boc-G y-ONSu

135-136 -55° (,1)

ВО

Boc-PrO-ONSu 110-111 +6,2° Boc-Seir-ONSU 84 135-136 -34 Вое-Thr-ONSu 75 181-182 -12° Вое-Tyr-rONSu

Пример 3. Получение N-оксисукцинимидного эфира N-карбобензокси-1 -аланил-1;-аланина.

К раствору 2,94 .г (10,0 ммоль) Ы-карбобензокси-и-аланил-{ -аланина в:10 мл ацетонитрила прибавляют 0,79 г (10,0 ммоль) пиридина и 2,76 г (10,0 ммоль) Н,Ы-дисукциними,г дилсульфита. Реакционную смесь перемешивают, до образования раствора. Через .1 ч pc cтвop упаривают .в ваку

Т.пл. 168-169°С 2

.пл. 135-136 С f2 J -55° (,5)

уме, остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат Нс1д сульфатом натрия и упаривают. В итоге получают 3,40 г (87%) N-оксисукцинимидного эЛира Ы-карбобензокси-С-аланил-1,-аланина в виде твердого кристаллического вещества с т.пл. 155-15бС; ,4 (, диоксан).. ЛитеТ.пл. 112-113° 5 (,6) +6,5°(,5) (,0) Т.пл. 134-136°С б (С 1,0) (С-1,0) Т.пл. 180-182°С |J5J 06320 . 12,5 ,()

j.1068428

ратурные данные: ,5fc 4,l/ Использование Ы,Ы-дисукцинимкдилдиоксан/ С434сульфита в синтезе N-оксисукциниК,Н Дисук19 мимидилсульфит Jnoлyчaroт мидных эфиров Ы-эацищенных аминос высоким выходом (80%) без допол- кислот и пептидов позволяет полунительной очистки из дешевого и чать целевые соединения с выходом доступного сырья.75-87% без дополнительной очистки.