Ди- @ -оксисукцинимидный эфир щавелевой кислоты в качестве реагента для синтеза @ -оксисукцинимидных эфиров @ -защищенных аминокислот Советский патент 1985 года по МПК C07D207/404 

I Изобретение относится к синтезан а именн вьм химическим соединениям. к ди-М-оксисукцинимидному эфиру щавелевой кислоты формулы 00 НгС-СО.99CO- CH I N-O-C-C-O-N:: I HgC-CO СО СИ которое может найти применение в качестве реагента для синтеза N-OKCHcyкциIffl aздныx эфирен Ы-эащищенных аминокислот, использующихся в качест ве промежзггочных соединений в пептид .ном синтезе. В настоящее время широкое примене1шб для синтеза пептидов получают активированные Ы-оксисукхщиимидные эфирь Н-защ{щенных аминокислот lj . Активированные В-оксисукцинимивные обладают высокой стабильностью tl, при использовании этих эфиров не наблкщается рацемизахщи продуктов 2j , кроме того, образз яф1йся в процессе реакции №-оксисукирннимид растворим в воде, что значительно облегчает в1аделение продуктов конден сации 3j. Известен способ получения активированных N-oкcиcyкцини вiдныx эфиров конденсацией Н-за(Е;ищенной аминокислота с N-оксисукцинимидом в присутствии дициклогексилкарбодиимида j.Cno с.об характеризуется простотой проведения экспериментальных операций, достаточно высоким выходом и чистото1 целевых продуктов il. Однако при использовании этого способа довольно часто наблкщается нежелательное образование ацилмочевины, что приводит к снижению выхода целевого продукта. Кроме того, ди1щк логексилкарбодиимид обладает высокой токсичностью и является сильным аллергеном. Наиболее близким к изобретению яв ляется ди-Ы-оксисукцинимвдилкарбонат формулы со-сНг Нг€ - СО N-O-eo-NC } НгС-со СО-СИ (П) используемый так же для получения N-оксисукцинимидных эфиров (4J . 72 Однако, получение ди-Ы-.оксисукцини мдшIкapбoнaтa связано с использо.ванием в качестве исходного сырья фосгена, который является высокотоксичным соединением, что ограничивает его применение. Цель изобретения - изыскание реагента для синтеза N-оксисукцинимид- ных Ы-запщщенных аминокислот, получаемого из доступного сырья по простой технологии с высоким выходом. Указанная цепь достигается химической структурой ди-Ы-оксисукцинимидного эфира щавелевой кислоты формулы (1) . Соединение формулы (1) получают взаимодействием 2 моль триметилсилилового эфира N-оксисукцинимида с 1 моль хлорангидрида щавелевой, кислоты в среяе органического растворителя. Пример 1. Получение ди-N-oKсисукцинимидного эфира щавелевой кислоты C1COCOCL I Й|С-С0 С 0-СНг HjC-co, и и ., N-O-C-C-e- СО -сИг к охлажденному до раствору 44j3 г (0,234 моЛь) триметилсилилового эфира N-оксисукцинимида в 50 мл абсолютного ацетонитрила прикапывают по каплям 14,9 г (0,117 моль) хлорангидрида щавелевой,кислоты в 10 мл ацетонитрила. После окончания прибавления раствора оксалил хлорида, реакционную массу вьщерживают при комнатной температуре в течение 1,5 - 2 ч, Вьшавший белый осадок отфильтровывают , промывают на фильтре холодным ацетонитрилом и сушат в вакууме масляного насоса над пятиокисью фосфора до постоянного веса. Получают 27,0 г (82%) целевого продукта в виде порошка белого цвета. Т.пл. 240-242 0. Найдено, %: С 42,03; Н 2,97; N 10,24. CioHflOgN %: С 42,20; Н 2,82; Вычислено, N 9,85.

. Строение подтверждено ИК-спектром. Ди-Ы-оксисукцинимвдный эфир щавелевой кислоты, полученный описанным способом, используют для синтеза O-C-C-0-iJZR-COOH-Iн « со00где Z - защитная группа; R - остаток аминокислоты. К раствору, содержащему 5 ммоль аминокислоты и 15 ммоль пиридина в абсолютном диметилформамиде, добавляют 7,5 ммоль диоксисукцинимвдного эфира щавелевой кислоты. Реакционную массу перемешивакуг несколько часов при комнатной температуре, отфильтро вывают избыточное количество N,N дисукцинимвдолоксалата, фильтрат упа ривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают 5%-ньм раствором бикарбоната натрия, водой, сунит над сульфатом натрия и упарива ют. В итоге получают N-оксисукциниювдный Э1|мр N-защищенной аминокислоты. П р и м е р 2, Получение N-оксисукцинимидного эфира трет-бутилоксикарбонилаланина. К раствору, содержащему 1,0 г (5,29 нмоль) трет-бутилоксикарбо нилаланииа и 1,28 г (15,9 ммоль) пиридина в диметилформамиде, добавляют 2,25 г (7,95 ммоль) ди-М-оксисукци|КИ ведного эфира щавелевой кислоты. Реакционную масоу перемешивают в течение Э ч при комнатной температуре. Отфильтровывают избыточное количество ди-Н-оксисукцинимидного эфира.щавелевой кислоты, фильтрат упаривают в вакууме. Масляный остаток промывануг 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Этилацетатную вытя%ку сушат над сульфатом натрия и затем упаривают досуха. Получают 1,2 г про дукта, т.пл. () (168-1б9°лит. Л 50,63 (с 2 диокс). П р и м е р 3. Получение N-оксисукцинимидного эфира карбобензоксиглицина. К раствору, содержащему 1,0 г (4,78 ммоль)- карбобензоксиглицина и 1,13 г (14,3 ммоль) пиридина в 10 мп димётллформамида, добавляют 2,03 г (7,15 ммоль) ди-N-oкcиcyкцинимиднoгo щавелевой кислоты. Реакционную

N-оксисукцинимидных эфиров М-защищенных аминокислот.

Общая методика получения N-Ьксисукцинимидных эфиров Z-R-C-ON; со массу перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Нерастворивщийся ди-Ы-оксисукцинимццный эфир щавелевой кислоты отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промьгаают последовательно 5%-ны1-1 раствором бикарбоната натрия и водой. Этилацетатную вытяжку сушат над сульфатом натрия и затем упаривают досуха. Получают 1,44 г (98%) продукта, т.пл. 113-115°С. П р и м е р 4. Получение N-оксисукцинимидного эфира трет-бутилоксикарбонипглицина. К раствору, содержащему 0,5 г (2,85 ммоль) трет-бутилоксикарбонилглицина и 0,68 г (8,55 ммоль) пиридина в 12 МП ДМФА, добавляют 1,22 г (4,27 ммоль) ди-Н-оксисук1ШНимидного эфира щавелевой кислоты. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Затем отфильтровывают нерастворивошйся ди-Н-оксисукцинимидный эфир щавелевой кислоты, фильтрат упаривают досуха. Остаток раствсфяют в этилацетате и пpo e Iвaют последовательно 5%-ню 1 раствором бикарбоната натрия и водой. Этилацетатную вытяжку сушат сульфатом натрия. После упаривания получают 0,65 г (84%) продукта, т.пл. 165-167°С. П р и м е р 5. Получение N-оксисукциним1щного эфира трет-бутилоксикарбонШ1про|1ина. К раствору, содержащему 0,7 г (3,25 ммоль) трет-бутилоксикарбонилпролина и 0,78 г (9,75 ммоль) пиридина в диметилформамиде, добавляют 1,38 г (4,86 ммоль) ди-N-oкcиcyкцинимидного эфира щавелевой кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре, отфильтровывают избыточное количество ди-Ы-оксисукцинимиДного эфира щавелевой кислоты, фильтрат упаривают , осуха. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промьшают последовательно 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой сушат над сульфатом натрия. После упаривания растворителя получают 0,95 г (94%) продукта, Т.Ш1. 134-135°С. П р и м е р 6, Получение N-оксисукцинимидного эфира трет-бутилоксикарбонилфенилаланина. К раствору, содержащему 1,85 г (7,0. мноль) трет-бутилоксикарбонил: фенилаланина и 1,66 г(21,0 ммоль)пиридина в диметилформамиде, добавляют ,2,98 г (10,5 ммоль) ди-Н-оксисукцини мвдного эфира щавелевой кислоты. Реакционную массу перемеишвакл- в течение 10 ч при комнатной температуре, после чего нерастворившийся ди-N-oKсисукцинимиднь1й эфир щавелевой кислоты отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток растворяют в этилаце тате, проь&гаают последовательно 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Этилацетатную вытяжку сушат сульфатом натрия и после упаривания растворителя получают 1,95 г (80%) продукта. В таблице представлено получение N-oкcиcyкцини шдныx эфиров аминокислот с помощью ди-Н-оксисукцинимидного эфира щавелевой кислоты (ВОС-трет.бутилоксикарбонильная группа, СВ карбоб ензооксигруппа. Таким образом, использование в качестве этерифицирующего реагента ди-Ы-оксисукцинимидного эфира щавелевой кислоты позволяет получить N-OKсисукцинимидные эфиры N-защищенных аминокислот с достаточно высокими выходами и высокой степени чистоты. Кроме того, и N-дисукцинимидилоксалат, и целевые -продукты не требуют дополнительной очистки. Новый реагент получают из доступного химического сырья, не обладающего токсичностью, что исключает применение фосгена, используемого в 4j , и значительно упрощает технологический процесс, с точки зрения техники безопасности. Ди-Н-оксисукцинимидный эфир щавелевой кислоты может быть использован в качестве этерифицирующего peareHT.aN для N-оксисукцинимццных эфиров N-защдщенных аминокислот.

Ди-Ы-оксисукцинимидный эфир щавелевой кислоты формулы О о . СО-СНг X. I 1Г-0 С-С-0-КС I fizC-CO : СО-С сн, в качестве реагента для синтеза Nоксисукцинимидных эфиров Н-зацищенных аминокислот. СО &9 ю vl 1C