Способ получения аминоацильных или пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07K5/65 A61K38/05 

Описание патента на изобретение SU679131A3

где RI - водород, метил, зтцл или фенил; I группыд -(г-(1ц( -НК-СН-СО- О начать атом водорода, если п О и R, - водород или фенил; RA - оксигруппа или метил; 1;

если R, водород, конфигурация при акше углерода, обозначенном двумя звездочками,правовращающая,

Б 30

В --N Н- Н-С О L

где RIO, Rjo. имеют указанные выше значения для RI, Rj и R3 за исключением того, что одна или несколько аминогрупп могут быть в защищенной форме;

RS - защитная группа, отщепляемая гидрогенолизом;

одна н две звездочки, а также R4 и п имеют вышеуказанные значения,

гидрогенолизом в кислых условиях с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или соли.

В приводимых ниже примерах 1-23 в пунктах а) описано получение исходного продукта, а в пунктах б) - процесс.

Пример I.a) 33,3 г (0,30 моль) аминометилфосфоновой кислоты растворяют в смеси из 1,5 л воды и 750 мл этанола. Раствор охлаждают до 10°С и по порщогм обрабатывают 75,6 г (0,90 моль) твердого бикарбоната натрия при размешивании, охлаждая затем до 0°С. Далее в течение примерно 10 мин добавляют по каплям реакционный раствор 96 г (0,30 моль) N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-г-аланина в 1 л горячего этанола, поддерживая температуру ниже 5° С. Реактив промывают двумя порциями по 200 мл этанола. Гетерогенную смесь размешивают еще 2 ч при 0°С, а затем 24 ч при комнатной температуре. Получают почти прозрачный раствор. Последний упаривают при комнатной температуре, к остатку добавляют 400 мл воды и снова упаривают при комнатной температуре, Получают каучукообразный твердый продукт, который растворяют в 1,5 л воды, экстрагируют 1,5 л хлороформа, затем двумя порциями по 500 мл хлороформа, покисляют 2 н. соляной кислотой до рН 2 и снова экстрапфуют хлороформом. Тонкослойная хроматография показывает, что требуемый исходный продукт находится в водной фракции. Последнюю концентрируют до примерно 300 мл и пропускают через колонку, заполненную катионитом (В. D. Н. Zerofit 225, SRC 13, RSOjH. 1,5 кг, свежерегенерированный из кислого цикла). Элюированием 1 л воды, а затем тремя порциями по 500 мл воды получают четыре фракции, из которых только две первые содержат существенное количество требуемого исходного прюдукта (согласно данным тонкослойной хроматографии). Обе фракции объединяют, выпаривают, к остатку добавляют воду и снова упаривают до почти полного удаления хлористого водои,1и их солей, заключающимся в том, что осуществляют отщепление заиштной группы от соедине Шя общей формулы

HiO О -1I II

co-t-iJrH-CH-p-iii (п)

Jn к

он

рода. Получают остаток (N-бензилоксикарбонил-L-аланил )амино -метилфосфоновой кислоты, которую переводят в бензиламиновую соль следующим образом.

Полученный продукт растворяют в 700 мл воды и титруют с применением i н. бензиламина до рН 4,5; титр 240 мл, теоретическое количество 300 мл. Выпавщий в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 800 мл воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой до полного удаления хлорида, затем этанолом и эфиром, после чего сушат. Получают 52 г (выход 41%) бензиламиновой соли (N-бензилоксикарбонил-и-аланил)-амино -метилфосфоновой кислоты, т.пл. 200-201°С ( с разл.); а -6,7° (с 1%, в уксусной кислоте). Концентрацией маточных растворов получают еще 4,2 г, т. пл. 199-201°С (с разл.); -7,4° (с 1%, в уксусной кислоте).

б) 56,2 г бензиламкновой соли (М-бензилоксикарбонил-Ь-аланил)-амино -метилфосфоновой кислоты растворяют в минимальном количестве 2 н. гидроокиси аммония и пропускают через колонку, заполненную катионитом (В. Д. Н. Zerofit 225, SRC 13, RSOsH; 1,5 кг, свежерегенерированный из кислого цикла). Элюированием водой получают около 3,5 л элюата. который концентрируют до 600 мл. Затем добавляют 600 мл метанола, 0,1 мл ледяной уксусной кислоты и 7 г 5%ного палладия на угле в качестве катализатора. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают. К остатку добавляют 100 мл пропанола и упаривают. Это проводят трижды, получая 28 г твердого продукта, т. пл. около 260°С (с разл.). Продукт кристаллизуют из 120 мл воды и 160 мл этанола, получая 16,6 г (L-аланиламино)-метилфосфоновой кислоты, т.пл. 276-282°С; а 34,3° (с 1%, в воде). После перекристаллизации из во;яы получают 14,1 г чистого продукта, т. пл. 284-286 С (с разл.); Q . 32,9° (с J%, в воде).

Пример 2. а) К 24,2 г (0,24 моль) триэтиламина добавляют 53,5 г (0,24 моль) Ы-бенэюь оксикарбонил-L-аланина в 2 л сухого толуола, охлаждая смесь затем до -5°С. После этого в эту смесь по каплям при перемещивании вводят 32,8 г (0,24 моль) изобутилхлорформиата и выдерживают ее при этой температуре в течение 24 мин.. Далее, перемешивая смесь при , прикапывают к ней раствор 6,66 г (0,60 моль)аминометилфосфоновой кислоты в 60 мл 2 н. гидро окиси натрия и перемешивают еще 3 ч при -5°С После этого смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение ночи. Затем водный слой отделяют, экстр гируют толуолом, доводят рН водного слоя до 9,5, приливая 45 мл 2н. гидроокиси натрия и упаривают при комнатной температуре для удаления триэтиламина. Остаток растворяют в 200м воды и упаривают. Эту операцию повторяют триж ды. Остаток растворяют в 500 мл воды, получен ный раствор трижды экстрагируют хлороформом по 350 мл, рН водного слоя доводят до 2,5 с помощью 50 мл 2н. соляной кислоты, после чего экстрагируют подряд 3 порциями простого эфира по 350 мл и 3 порциями У1юроформа по 350 мл. ВОД1ГЫЙ слой упаривают при комнатной температуре, образовавшийся белый твердь1Й прю дукт растворяют в 50 мл воды и 20 мл 2н. гидроокиси аммония, пропускают через колонку, заполненную катионитом (см. пример 1; 250 г).. Продукт элюируют водой, элюат упаривают. Остаток растворяют в 100 мл воды и упаривают. Эту операцию повторяют трижды с целью удаления хлористого водорода. Получают целевой продукт {N-бeнзилoкcикapбoнил-L-aпaшш) амино -метилфосфоновую кислоту, которую переводят в ее бензиламиновую соль следующим образом. Продукт титруют 36 мл 1 М. бензиламина до рН 4. Упаривая растзор, получают белый твердый продукт, который очищают кристаллизацией из воды. Получают две порции (0,9 г) бензиламкновой .соли f (Ы-бензилоксикарбонил-и-алашш) -амино -метипфосфоновой кислоты, т. пл. 193-195°С (с разл.) и 1%-199°С (с разл) соответственно; Мд).О (с 1%, в уксусной кислоте). б) Бензиламиновую соль (N-бензилоксикарбонш1-Ь-аланил)-амино -метилфосфоновой кислоты, полученную в п. а., переводят в (L-аланиламино)-метилфосфоновую кислоту, как в примере 1 б. Пример 3. а) Аналогично щзимеру 2а, ИС ходя из N-бeнзилoкcикapбoнил-L-вanинa, получают бензидаминовую соль (N-бензилоксикарбонил- и-валил)-алшно -метилфосфоновой кислоты, т. пл. 235-237°С (с разл.); (а -5,7° (с 0,1%, в уксусной кислоте). б) Аналогично примеру 1 б, исходя из бензиламиновой соли (N-бензилоксикарбонил- L-валил) -амнно -метилфосфоновой кислоты, получают (Ь-валиламино)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 290-292°С (с разл.); а +67,9° (с 0,85% в воде). Пример 4. а) Так же, как в примере 1 а, исходя из N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-L-лейцина, получают бензиламиновую соль (N-бензилоксикарбошш-L-лейцил) -амино -метилфосфоновой кислоты. т. пл. 175-176°С (с разл.); Ml,° -10,r 0,77%, в уксусной кислоте). б Бензиламиновую соль 1(М-бензилоксикарбонш1-Ьлейцид)-амино1-метилфосфоновой кислоты, полученную в п. а., переводят в (L-лейциламино)-метилфосфоновую кислоту, как в примере 1 б, т. пл. 262-264°С (с разл.); -ь 59,7 (с 0,67%, в воде). Пример 5. а) Аналогично примеру 1 а, исхоДя из .N-oкcиcyкциним щнoгo сложного эфира N, (бёнзилоксикарбонил)-Ьлизина, получают |(N, (бензилоксикарбонил)-и-лизил -амино j -метилфосфоновую кислоту, т.пл. 160162С (с разл.); fa -9,55° (с 0,5%,.в этаноле). Это соединение используют на следующей ступени в виде свободной кислоты. б) Все, как в примере 1 б, но применяя гидрирование в присутствии 2 н. соляной кислоты и исходя из (М, (бензилоксикарбониЛ)-ЬЛизил -амино|-метилфосфоновой кислоты, получают диги;фохлорид (LлюилaмJfflo)-мeтилфoc фoнoвoй кислоты, т. пл. 212-217°С (с разл.); а +22,35° (с 1%, в воде). Пример 6. а) Анало 1чно примеру 1 а, про вода ионообмен в смеси метанол-вода вместо воды и исходя из N-оксисукщцпшидного сложного эфира N-бeнзилoкcикapбoш л-l.-фeнилa :ш и на, получают {{N-бeнзилoкcикapбoнил-L-фeнилаланил) -амино -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 181-182°С (с разл.); а -11,9° (с }да, в метаноле). Это Соединение используют на следующей ступени в виде свободной кислоты. б) Аналогично примеру 1 б, исходя из (N-бензипоксикарбонил-и-фенилаланил)-амино -метилфосфоновой кислоты, получают (Ь-фегашаланиламино)-метгафосфоновзто кислот т. пл. 252255-0 (сразл.); 1а -:«:67,8° (с0,51%,в воде). Пример 7. а) 0,91 г (0,005 моль) (L-алакиламино)-метилфосфоновой кислоты растворяют в 25 мл воды и. 12,5 мл этанола, затем обрабатывают 1,26 г (0,015 моль) твердого бикарбоната натрия и получают прозрачный раствор. Последний размешива 9Т при 0°С, доГзвяяя к нему теплый раствор 1,6 г (0,005 моль) N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бcнзилoкcикapf56нIlл-L-аланина в J6 мл этанола, после чего промывают двумя порциями по 5 мл этанола. За 5 мин перемещиванкя смесь становится однородной. Ее перемешивают еще 2 ч при 0°С и затем 16 ч при комнатной температуре. Далее этанол упаривают, к остатку добавляют и снова упаривают. Остаток растворяют в 100 мл воды, экстрагируют 100 мл хлороформа, а затем двумя порциями хлороформа по 50 мл. Водный слой подкисляют примерно 15 мл 2 н. соляном кислоты ло рН 2, экстрагируют 100 мл хлороформа, а затем двумя порциями хлороформа по 50 мл. С помощью тонкослойной хроматографии установлено, что продукт находится в водной фазе. Последнюю концентрируют до начала осаждения твердого продукта, после чего добавляют 2 н. гидроокись аммония в количестве, минимально необходимом для полу11.ения прозрачного раствора. Ра створ пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1, 150 кг) и продукт элюируют водой. Элюать, содёржаилие целевой продукт (сог,ласно данным тонкослойной хроматографии; три порции по 100 мл) .объединяют, упаривают и повторно упаривают с водой с целью удаления хлористого водорода. Получают сырой остаток (N -бензилоксикарбонил- L-аланил- L-аланил) -амино -метилфосфоновой кислоты, который пере водят в бензиламиновую соль следующим образом Сырой продукт растворяют в воде и титруют до рН 4,5 с помощью 4н. бензиламина (титр 1,6 мл, теоретическое количество 1,25 мл). Продукт кристаллизуют, затем его дигерируют теплой водой, охлаждают и вььдерживают в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывают и промывают 25 мл воды до удаления ионов хлорида (бензиламингидрохлорида). Твердый продукт промывают этанолом и эфиром, сушат и получают 1,085 г бензиламиновой соли {N-бензилоксикарбонил- L-аланил- L-аланил) -амино -метилфосфоновой кислоты, т. пл. 232-234°С (с разл.); -22,Г (с 0,5%, в уксусной кислоте). Концентрацией маточных растворов получают еще 0,3 г бензиламиновой соли, т. пл. 232- 234°С (с разл.). Перекристаллизацией первой по ции из 60 мл воды получают 0,71 г чистой бензиламиновой соли, т. пл. 232-234°С (с разл.); а -20,3° (с 0,5% уксусной кислоте). 6) 28 г (0,057 моль) бензиламиновой соли (N-бензилоксикарбонил-L-аланил-L-аланил)-ами но -метилфосфоновой кислоты, полученной в п. этого примера, растворяют в минимальном коли честве 2 н. гидроокиси аммония и пропускают через колонку с катионитом (см.пример 1; 1,5кг) для элюирования используют воду.Собирают 7л ки лого элюата,который концентрируют до 500 мл. К остатку добавляют 500 мл метанола, 5 г палладия на угле (в качестве катализатора) и 0,2 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь гидрируют пр комнатной температуре и атмосферном давлении Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают. Остаток обрабатывают 250 мл н-1тропано ла, упаривают, операцию растворения и упарива- ния повторяют четыре раза и остаток обрабатывают эфиром. Получают 12,46 г сырого белого твердого продукта, т. пл. 200-265 С (с разл.). Этот продукт перекристаллизовывают из 190мл вооы и 190 мл этанола, выдерживают в течение мочи при 0°С и фильтруют. Получают 8.69 г {L-алани. L- аланиламино) -метилфосфоновой кисло ты, т. Ш1. 290- 292°С (с разл.); а -38,6° (с Г/г, в воде). Пример 8. а) Аналогично примеру 7а, исходя из Ы-оксисукциними;шого сложного эфира N-бензилоксикарбонил-L-аланина и (L-aлaнилL-аланиламино)-метилфосфоновой кислоты, получают бензиламиновую соль (N-бензилоксикарбонил-Ь-аланил-L-аланил) -амино -метилфосфоновой кислоты, т. пл. 249-251°С (с разл.); а -32,2 (с 0,5%, в уксусной кислоте). . б) Аналогично примеру 76, исходя из бензиламиновой соли N-бeнзилoкcикapбoнил-L-aлaнил-L-аланил-L-аланил) -амино -метилфосфоновой кислоты, получают (L-aлaнил-L-aлaнил-L-aлaниламино)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 323324°С (с разл.); -78,2° (с 0,5%, в воде). Пример 9, а) 2,8 г (0,036 моль) твердого карбоната натрия добавляют при 5° С в раствор 1,96 г (0,018 моль) (аминометил) - метилфосфиновой кислоты в 72 мл воды и 36 мл этанола, получая прозрачный раствор. Последний размещивают при 0°С, добавляют теплый раствор 5,76 г (0,018 моль) Ы-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-L-аланина в 36 мл этанола, после чего промывают двумя порциями теплого этанола по 10 мл. Гетерогенную смесь перемещивают в течение 2 ч при 0°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь упаривают, добавляют 50 мл воды и снова упаривают с целью удаления этанола. Остаток растворяют в 150 мл воды и экстрагируют один раз 150 мл хлороформа и дважды хлороформом по 30 мл. Водный слой подкисляют 18 мл 2 н. соляной кислоты и снова экстрагируют один раз 150 мл хлороформа и дважды хлороформом по 30 мл. Водный слой отделяют, упаривают и затем растворяют в 10 мл воды и 10 мл 2 н. гидроокиси аммония. Раствор пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 150 кг) и злюируют водой. Собирают четыре фракции по 100 мл. Первые две объединяют и выпаривают, получая каучукообразную массу. Далее добавляют воду и снова упаривают с целью удаления хлористого водорода. Образуется клейкообразный продукт, который обрабатывают смесью эфир - диоксан (1:1). Получают 1,8 г белого твердого продукта, т. пл. 118-121 С (с разл.). Концентрирование маточных растворов дает еще 2,02 г твердого продукта, т. Ш1. 126-130°С (с разл.). Перекристаллизацией второй порции из смеси диоксан эфир получают 1,82 г (N-бензилоксикарбонил- L-аланил)-амино - метил метил фосфиновой кислоты, т. пл. 129-13ГС (с разл.); т. пл. -26,0° (с 1%, в воде). 6) 1,5 г (0,005 моль) (N-бензилоксикарбонил-L-аланил)-амино -метилметилфосфиновой кислоты растворяют в 75 мл метанола и 75 мл воды. Затем подряд добавляют 0,2 г 1 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора и 5 капель ледяной уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают. Остаток повторно упаривают три раза с применением н-пропанола по 50 мл, получая около 0,80 г белого твердого про дукта, т. Ш1. около 146°С (с раэл.). Перекристал лизацией этого твердого продукта из 5 мл метанола и 10 мл ацетона получают 0,63 г ((L-аланил амино) - метил -метилфосфиновой кислоты, т. пл. около 240°С (с разл.); продукт гигроскопичен; а i° + 26,9° (с 1%, в воде). Пример 10. а) 14,1 г (0,168 моль) твердого бикарбоната натрия добавляют в раствор 7 г (0,056 моль) (1 R, 5)-1-аминозтилфосфоновой кислоты в 280 мл воды и 140 мл этанола при перемешивании при 0°С. Продолжая перемешиванйе этой смеси при О С, к ней в течение примерно 5 мин прикапывают раствор 17,9 г (0,056 моль) N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-L-аланина в 140 мл теплого этанола. Полученный раствор промывают 70 мл зтанола. Разнородную смесь размешивают примерно 1 ч при ОС, а затем еще 16 ч при комнатной температуре, после чего она становится однородной. Далее ее упаривают и повторно упаривают с применением 200 мл воды, получая каучукообразный продукт, который растворяют в 500 мл воды. После этого раствор экстрагируют сначала 500 мл хлороформа, а затем двумя порщшми хлороформа по 250 мл, подкисляют до рН 2 примерно 80 мл 2 н. соляной кислоты и снова экстрагируют 500 мл хлсфоформа, а затем двумя порциями хлсфоформа по 250 мл. Водный слой концентрируют и пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 750 г). Продукт элюируют водой, собирают 6 фракций по 250 мл. Первые 4 фракции объединяют, упаривают, добавляют воду и снова упаривают с целью удаления хлористого водорода. Получают целевой продукт - (1 R, S)-1-I (N-бензилоксикарбонил-Ь-апанил)-амино -этилфосфоновую кис лоту, которую разделяют следующим образом. Полученный продукт растворяют в 400 мл воды и обрабатывают 1 М. бензиламином до рН 4,5; титр 75 мл; теоретическое количество 56мл Раствор концентрируют и остаток кристаллизуют из воды. Образуется 5,3 г бензиламиновой соли (IS) -1-1 (Ы-бензилоксикарбонйл- -аланнп) -амино этилфосфоновой кислотъ, т. пл. 210-215°С. Концентрированием маточных растворов с последующей перекристаллизацией из воды получают первую порцию 0,59 г бензиламиновой соли (1 R)-l- (М-бензшюксикарбонил-L-аланил)-амино -этилфосфоновой кислоты, т. пл. 226-228 С (с разл.)-. -32,3° (с 1%, в уксусной кислоте), и вторую порцию 0,825 г, т. пл. (с разл.); -33,0° (с 1%, в уксусной кислоте). Перекристаллизация первой порции из воды дает 0,333 г чистой бензиламиновой соли R-стереоизомера, т. пл. 226-228°С (с разл.); а -33,1° . (с 1%, в уксусной кислоте). б) 1,1 г (2,5 ммоль) бензиламиновой солк (1R) -1 - ((N-бензилоксикарбонил- L-аланил) -амнно -этилфосфоновой кислоты растворяют в 4 мл 2 н. гидроокиси аммония, пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 120 г) и элюируют водой. 200 мл элюата концентрируют до 100 мл. К концентрату добавляют 100 мл метанола, 0,3 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора и 3 капли ледяной уксусной киепоты. Смесь гищ)ируют при комнатной температуре и атмосффном давлешш. Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают. Оставшийся каучукоподобный продукт обрабатывают трижды 50 мл н-пропанола и каждый раз упаривают. получая 0,6 г резинообразного твердого продукта, т. пл. около 275-280°С (с разл.). После дополнительной перекристаллизащш из воды и этанола получают 0,2 г (Ш)-1-(и-аланиламино).. этилфосфоновой кислоты, т. пл. 295-296°С (с разл.); а ,0° (с| 1%, в воде). Пример 11. а) Раствор 30 г (0,24 моль) (1R, 5)-1-амкноэтклфосфоновой кислоты в 120мл (0,48 моль) 4 н, гидроокиси натрия перемешивают при 14С, добавляя в виде четырех порций 180 мл (0,72 моль) 4 н. раствора гидроокиси иатрия ц 102 г (0,60 моль) бензилхлорформиа-та. После добавления смесь продолжают размешивап. Через 2 ч температура повышается до . Смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Далее к ней приливают 600 мл эфира, размешивая смесь энергично в течение 2 ч для экстракщш избытка бензилхлорформиата. Водный слой отделяют и подкисляют до рП 2 с помощью примерно ПО мл 5 н. соляной кислоты, поддерживая темпфатуру ниже 10°С. Полученную взвесь концентрируют до малого объема с целью удаления двуокиси ртлерода. Остаток растворяют в 100 мл 2 н. гидроокиси натрия и 50 мл водя, пропускают через колонку с катионитом (см. пример I; 750 г) и элюируют водой. Получают примерно 3,2 л кислого элюата, который упаривают при комнатной температуре. Остаток трижды обрабатывают водой (500 мл), вь1паривая после каждой обработки. Остаток кристаллизуют из воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают ледя1юй водой и высушивают. Выход 39,2 г, т. пл. 111-ПЗ°С (с разл.). Выпариванием объединенных фильтратов с последующей кристаллизацией из 75 мл воды и 10 мл метанола и охлаждением пол)чают еше 6,51 г (т. пл. IIO-IUC, с разл.). Получают 45,71 г (1R, S) -1 - (бензилоксикарбониламино)-этилфосфоновой кислоты в виде монобензиламиновой соли, т. пл. 196-}91С (с разл.). 42,2 г (163 ммоль) полученной кислоты растворяют в 100 мл метанола и обрабатывают раствором 30,8 г (81,5 ммоль) тригидрата хишша в 100 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и в течение ночи при 0°С. Хининовую соль (1§)-1- i - (бензилоксикарбониламино) -этилфосфоновой кислоты отфильтровывают и промывают метанолом. Объединенные филыраты упаривают, остаток растворяют в 300 мл 2 и. гидроокиси аммония. Раствор экстрагируют тремя тюрщлямя хло роформа по 300 мл и экстракт промывают 150мл воды. Водные экстракты объединяют, концешрируют и пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 750 г). Элтонруют водой, собирают 2,3 л элюата и упаривают. Остаток обрабатывают водой (3x200 мл), метанолом (ЗхЗШмл) упаривая после каждой обработки. Получают окр ло 24 г резиноподобного продукта. Последний растворяют в 1ЪО млсухого метанола и обрабатывают pacTB q oM дегидроабизтиламина 82 ммоль свежер«генерированного из 28,4 г (82 ммоль) де пщроабнзтяламинадетата смесью гидроокиш аммо кия с петролейиым эф1фом. Смесь въвдерживают 1Ц)и , фильтруют, фильтрат промывают метаполом и эфиром. Получают 47,4 г сырой дегидроабиэтиламиновой соли (1Я)-1-бензилоксикарбоЕНламино)-этилфосфоновой кислоты, Т.Ш1 Л 89{al|° -H6,8° 194°С (сразд.); (с 0,5%, в метаноле). Повторной перекристаллизацией из метанола и воды получают 33,0 г чистой дегидроабиэтвламиновой соли (IR)-l-(бензилоксикарбониламино)-этилфосфоновой кислоты, т. шт. 202205С (с разл.); « + 18,1 (с 0,5%, в метаноле). 8,0 г (14 мкюлъ) полученной выше соли распределяют между 100 мл 2 н..ВДРООк№;и аммония и 100 мл петролейного эфира (предел кипения 60-80°С). Смесь жергично взбалтывают разделяют слои. Водный слой страгируют двумя порихЕями петроле Ьюго зф1фз по 50 мл. Каж дый органический слой экстрагируют двумя порциями вофл по 50 мл. Водаые зкстракты объеди няют, упаивают при комнатной текш атуре и получают масло. Последнее растворяют в воде, пропускают через колонку с катионообменной смолой (см. пример 1; 250 г) и злюируют водой Получают 800 мл кислой фракции, которую концентрируют до 400 мл. К концентрату прибавляют 2,0 г 10%-ного палладия на угле, 400 мл мета нола и 0,2 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь ги;:ф фуют, катализатор отфильтровывают, раство ритель . Остаток трижды обрабатывают н-пропанолом (по 100 мл), каждый раз упаривая досуха, остаток растирают в порошок с эфиром и получают твердый продукт, т. пл. около 285- (с разл.). Перекристаллизация из воды и этанола дает 1,0 г (1Я)-1-аминозтилфосфоновой кнслбты, т. пл. 294-295°С (с разл.); а -16,9° (с 2%, в 1 н. гщфоокиси натрия). 0,4 г (3,2 ммоль) полученной кислоты перемешивают гфи 10° С в 14 мл воды и 7 мл этанола, добавляя по порциям 0,806 г (9,6 м /голь) бикарбоната натрия. Смесь размешивают при О С, добав11яя по каплям быстро горячий раствор 1,024 г (3,2 ммоль) N-оксисукцннимидного сложного эфира К-бензилоксикарбонил-0-аланина в 8 мн этанола. После этого смесь перемешивают в течение 3 ч гуя и 16 ч при комнатной температуре- Затем обрабатывают в условиях примера 10 а, Е роауская через колонку с катконообменной оиожй, и п мводят продукт в бензиламиновую сопь. Получают 0,26 г бензиламиновой соли (IR)-l-(Ы-бензшюксикарбонил-1-аланил)амшю -эт1шфосфоновой кислоты, т. пя. 22923ГС (с разл.); jal -34,2° (с J%, в ледяной уксусной кисаотв). б) 10 6, всходя из бен етамгаювой соян (Ш)-1«1(Н-6шзилоксикарбонилLaлaншI)-шvtИI}ol-эtt Яфoc жoвoй кислоты. получают (1й)-1-(Ьалаш«шийно)-этйлфосфогй)вую кислюту, т. пл. 295-2% С (с разя.); ell -45,6° (с 1%, в воде). Пример 12. а) 64,0 г Н-оксисукшшимидногб сложжяо эф{фа Ы-бензилокс икарбовил-и-аланш{а и 35,1 г гищюxлqptидa диметнламшюмешлфосфоната подвигают взаш$одействию в сухом димепшфс мамиде и получают 73,3 г тялетуш- (М-бшзш1оксикарбсвшя-Ьзла1Шл) -амино -метнлфосфовата в виде масла. Последнее нагрева|ЮТ до темп атуры дефлегмащга в смеси с 200мл тршлетишшс хшпаш И1СЮ мд ацетошприиа без доступа влагй в т«чешй 100 ч. Смесь охлаждают, { шьтруют и уп:фивают в вакууме на роторном испарителе. Затем к остатку добавляют толуол и снова у1Иривают. Эту операцию повторя;ют несколько раз. Целевой остаток растворяют IB 250 мл дйоксана, оС аба-швают 25 мл воды и оставляют на ночь. Осадок отфильтровывают, щ омывают этнлацетатхм н высушивают в вакууме. Полутают 29,0 г вещества, т. пл. 147148 С (с разл.). Концентр1фованием маточйого раствора и обработкой концентрата зтилацетагом получают до1юлнительно 28,0 г твердого вешества с той же температурой плавления. Объединенные твердые вещества пфекрйсталлизовывают, растворяя их в 1,5 об. ч. теплого метанола, фильтруя и добавляя затем к фильтрату 15 об. ч. этилацетата. Получают 39,5 г чистой (N-бензшгоксикарбонил- Ь-аланил) аминометилфосфиновой кислоты, т. пл. 153-155С (с разл.); ,9° (с 1%, в воде). б) 63,2 г (4-бензилоксикарбонил-1-аланил)амино -метилфосфиновой кислоты растворяют в смеси из 600 мл метанола и 20 мл концентрированной соляной кислоты и гидрируют нри ком натной температуре и атмосферном давлении в присутствии 6,0 г 10(-ного палладисвого угля до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом Фильтрат обрабатывают 30 мл окиси пропилена и смесь выдерживают в течение ночи в холодильнике. Твердое вещество отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром, после чего сушат над пятиокисью фосфора в вакууме. Твердое вещество растворяют в 80 мл кипящей воды, филь труют и обрабатывают 20 мл этанола. Смесь охлаждают и выдерживают в течение ночи в холодильнике. Тверлое вещество отфильтровывают, тщательно промывают этанолом и высущива ют над интиокисью фосфора в вакууме. Получают 31,85 г (L-aлaнилaмииo)-мeтилфocфинoвoй м - кислоты, т. пл. 293-294°С (с разл.); и-33,8° (с 1%, в воде). Пример 13. а) Аналогично примеру 12а, ис ходя из М-оксисукцинимидного сложного эфира М-бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланина и гидрохлорида диметиламинометилфосфоната, получают (Ы-бензилоксикарбонил- L-фенилаланил) -амино) - метил фосфиновую кислоту, т. пл. 183-184°С (с разл.); ( -10,9° (с 1%, в метаноле). б) Так же, как в примере 126, исходя из (М-бензилоксикарбонил-L-фенилаланил)-амине -метилфосфиновой кислоты, получают (L-фенилаланиламино)-метилфосфиновую кислоту, т. пл. 264-266°С (с разл.); а + 76,2° (с 1%, в воде). Пример 14. а) Аналогично примеру 12 а из N-оксисукцинимиднога сложного эфира N-бензилоксикарбонил-1-лейцина и гидрохлорида диметиламинометилфосфоната получают (N-бензилоксикарбонил-С-лейцил) -амино -метил фосфино а « -29,2° вую кислоту, т. пл. 129-130°С; (с 1%, Б воде). 6) Аналогично примеру 126, исходя из (Nбензилоксикарбонил-Ь-лейцил) -амино -метилфосфиновой кислоты, получают (L-лейциламино)-метилфосфиновую кислоту, т. пл. 263-265° {с разл.); а +62,2° (с 1%, в воде). Пример 15. а) Аналогично примеру 2а взаимодействием 1 (R, 3)-1-аминоэтилфосфоновой кислоты со смещанным ангидридом кислоты, образовавщимся из N-бензилоксикарбонилглицина и изобутилхлорформиата, получают бензиламиновую соль (1R, S)-l-(N-бензилоксикарбонилглици -амино -этилфосфоновой кислоты, т. пл. 204- 206°С (с разл.). 2,1 г полученного соединения переводят в свободную кислоту ионообменным путем. Образовав шуюся кислоту растирают с (+)-а-метилбензиламином до р}1 4,0. вьпшривпют и повторно выпаривают с применением NKraiiojia. Остаток кристаллизуют из смеси 10 мл метанола и 0,5 мл воды при 0°С и получают сырую (+)-а-метилбензиламиновую соль, т. пл. 202-203°С (с разл.). Перекристаллизацией из смеси бутанол - вода получают (-1)-а-метилбензиламиновую соль (1R)-1- (N-бензилоксикарбонилглицил)-амино -этилфосфоновой кислоты, т. пл. 203-204°С(с разл.); (а); -14,8° (с 0,9%, в воде). б) Аналогично примеру 1 б из (+) -а-метилбензиламиновой соли (IR)-l-{(N-бензилоксикарбонилглицил)-амино -этилфосфоновой кислоты получают (1R)-1-глициламиноэтилфосфоновую кислоту, т. пл. 277-280°С (с разл.); -69,6° (с 1%, в воде). Пример 16. а) 2,5 г (20 ммоль) (IR)-l-аминоэтилфосфоновой кислоты размешивают в 5 мл воды при 0°С, приливая при этом 5,6 мл (40 ммрль) триэтиламина и 10 мл диметилформамида. Затем добавляют 7,65 г (25 ммоль) твердого N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонилглицина. Смесь перемешивают 3 ч при 0°С и 16ч при комнатной температд,ре. Далее обрабатывают по примеру 11 а, получая 4,3 г бензиламиновой соли (IR)-l-(М-бензшюксикарбонилглицил)-амино -этилфосфоновой кислоты, т. пл. 198-200°С (с разл.); а -16,6° (с 1%, в воде). б) Аналогично примеру I б из бензиламиновой соли (1R) ((N-бензилоксикарбонилглицил) -амино -этилфосфоновой кислоты получают (IR)-l-глициламиноэтилфосфоновую кислоту, т. пл. 279281°С (с разл.); а -69,4° (с 1%, в воде). Пример 17. а) Аналогично примеру 16а из N-оксисукцинимидного сложного эфира N, N -бмс(бензилоксикарбонил)-Ьлизина получают (IR)-l- (N, (5г/с-(бензш10ксикарбонял)-Ьлизил)-амино -этилфосфоновую кислоту, т. пл. (с разл.); ot. -17,5° (с 0,6%, в этаноле) . б) Аналогично примеру 1 б получени ю выше кислоту переводят (для улучшенной кристаллизации) в кислую оксалатную соль (iR)-l-(L-лизиламино)-этилфосфоновой кислоты, т. пл. 265 С (с разл.); а -10,4° (с 0,5%, в воде). Пример 18. а) Аналогично примеру 16 а из Ы-оксисукцинимидлшго сложного эфира Ы-бенз1Шоксикарбонил-L-лейцина получают бензи.мамиповую соль (IR)-l-(N-бeпзшIOкcикapбoнил-L-лeйцш)-aминo -Этилфосфоновой кислоты, т. пл. 228 230°С (с разл.); -32,0° (с 0,5%, в ледяной уксусной кислоте). б) Беизиламиновую соль (1R) -1-(Ы-бсмзилоксикарбони;1-и-лейцил) -амино -этилфосфоиопой кислоты аналогично примеру 1 псрсво.гят н (1R)-1- (L-лейшшамино)-этилф)сфоновую кис.юту, т. пл. :38-:40-С (с раз..); ulij 14.: (с 0,5%, в воле). Пример 19. а) Аналогично примеру 16 а из М-оксисукци1 Имил11ого слож11ого Jфиpa N-бензилоксикарбонил-и-фенилаланипа иолумают (1R)-1- (М-бе1пилоксикарбонил-1-фе11илала11ил) -амино -этилфосфоис)ую кислоту, т. пл. 212 215 С (с разл.); -16,3 (с 0,5%, в -тноле). б) (R)-1-(Ы-Бензилоксикарбонил-Ь-фенилаланил)-ами11о.-этилфосфоновую кислоту аналогично примеру 16 переводят в (Ш)-1-(Ь-фенш1аланиламино)-этилфосфоновую кислоту, т. нл. около 254°С (с разл.); 1а -22,3° (с 0,5%, в воде). Пример 20. а) Аналогично примеру 7 а, но с применением ионообмена в смеси метанол-вода, из N-оксисукцинимидцого сложного эфира Ы-бензш1оксикарбонил- Ь-фенилаланина получают бензиламиновую соль (N-бензилоксикарбонил-L-фeнилaлaнил-L-aлaнил)-aминo -метилфосфоно ВОЙ кислоты, т. пл. 233-234 С (с разл.); ч-чр --2,7° (с 0,6%, в ледяной уксусной кислоте). б) Бензиламиновую соль (N-бензилоксикарбонил-1-фенилаланил-1-аланил) -амино -метилфос фоновой кислоты аналогично примеру 7 б переводят в (и-фенилаланил-Ьаланиламнно)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 262-264°С (с разл.) а - -9,6° (с 0,5%, в воде). Пример 21. а) Аналогично примеру 7а, но используя ионообмен в метаноле, из N-океисукПИНИМИДНОГО сложного эфира N-бензилоксикарбoнил-L-фeншlaJIaнинa и (Ьфенилаланиламино)-метилфосфоновой кислоты получают (N-бензилоксикарбонил- L-фенилаланил- L-фенилаланил) -амино -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 200210°С (с разл.). б) Так же, как в примере 76, из 1(М-бензил оксикарбонил-Ь-фенилаланил-L-фенилаланил)-амино -метилфосфоновой кислоты получают (L-фенилаланил-L-фенилаланиламино)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 275-277°С (с разл.); а д + 10,4° (с 0,2%, в 1 н. гидроокиси натрия). П р н м е р 22. а) Аналогично примеру 7 а, но с применением ионообмена в смеси метанола и

Г 1 i

н„н-сн-со +мн-сн-со4- NH-CH-P-Ti.

2 .I Jn i, где RI - водород, метил, этил или фенил; R.п группы н jN-CH-CO- И -HN CH-COозначают аланин, валин, фенилаланин, лизин, лейцин или глицин при условии, что РЗ не можег обозCD55 воды, из N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бellзилoкcикapбoнил-L-aлaнинa и (L-фенилаланиламино)-метилфосфоновой кислоты получают бензиламииовую соль (N-бeнJИлoкcикapбoНИЛ- L-аланил- 1-фенилала)1ил) -амино -метилфосфоноиой кислоты, т. пл. 232-234°С (с разл.); а + 3,0° (с 0,6%, в ледяной уксусной кислоте) . б) Бензиламиновую соль (N-бензилоксикарбонил- L-аланил- L-фенилаланил) -амино -метилфосфоновой кислоты аналогично примеру 76 переводят в (L-аланил-L-фенилаланиламино)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 278-280°С (с разл.); М + 8,6° (с 0,54%, в 1 н. гидроокиСИ натрия). Пример 23. а) Получение исходного продукта. По примеру 11 а из N-оксисукцинимидного сложного зфира N-бeнзилoкcикapбoнил-L-aлaш нa и (1R, 5)-1-амино-2-фенилэтилфосфоновой кислоты подучают смесь диастереомеров (1R, S)-1-(N-бензилоксикарбонил-L-аланил)-амино) -2-фенил- : этилфосфоновой кислоты, которую разделяют переводом компонентов смеси в бензиламиновые соли и кристаллизацией их из воды. Получают бензиламиновую соль (IR)-l-(N-бензилоксикарбонил-L-аланил)-амино -2-фенилзтилфосфоновой кислоты, т. пл. 223-226°С (с разл.); а. -46,5° (с 0,53%, в ледяной уксусной кислоте), б) Аналогично примеру 1 б, но без ионообмена в метаноле, из бензиламиновой соли (1R)-1-(N- бензилоксикарбонил- L- аланил) - амино - 2-фенилэтилфосфоновой кислоты получают (IR)-l-(Lаланиламино)-2-фенилэтилфосфоновую кислоту, т. пл. 250-260°С (с разл.); -40,3° (с 0,21%, в воде). Формула изобретения Способ получения аминоацильных или пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты обшей формулы начать атом водорода, если п О и RI - водород или фенил; Вд - оксигруппа или метил; п- 0; 1; одна звездочка означает, что конфигурация при атоме углерода, обозначенном звездочкой, левовращаюшая; две звездочки означ;1Н1Т, что, если 1718

RI - водород, конфигурация при атоме углфо-или их солен, отличающийся тем, что

да, обозначенном двумя звездочкамн, правовра-осуществляют отщепление защитной группы от

щающая,соединения общей форксулы )-|-NM-CH-COt NH-CH-P-TI., (1)

R -NH-CH-COгде RIO, Rao и RSO имеют приведенные вышевиях с последзтощнм выделением целевого прозначения для Rj. Rj и RS за исключением того,дукта в виде кислоты или соли.

что одна или несколько аминогрупп могут быть

в.защищенной форме;Источники информации, принятые во внимаRS - отщепляемая гидрогенолизом защитнаяние при экспертизе группа;

R4, п, одна и две звездочки имеют указанные 1. Шредер Э.,Любке К. Пештды. Ч. 1,М.,

выше значения, гидфогенолизом и кислых уело- Мир, J967, с. 112.

679131

Г 20 1 О L Ти

L Ji,

Похожие патенты SU679131A3

название год авторы номер документа
Способ получения аминоацильных и пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты 1976
  • Френк Ретклифф Эфертен
  • Майкл Джон Холл
  • Седрик Херберт Хесселл
  • Роберт Уилсон Лемберт
  • Питер Стуарт Ринроз
SU619100A3
ПРОИЗВОДНЫЕ УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ГИДРАТЫ, ИЛИ ИХ СОЛЬВАТЫ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ 1991
  • Лео Алиг[Ch]
  • Альбрехт Эденхофер[Ch]
  • Марсел Мюллер[Ch]
  • Арнолд Тчециак[De]
  • Томас Уеллер[Ch]
RU2072359C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛИЦИНА ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ СПОСОБНОСТЬЮ ТОРМОЗИТЬ СВЯЗЫВАНИЕ ФИБРИНОГЕНА У ФИБРИНОГЕННОГО РЕЦЕПТОРА ТРОМБОЦИТОВ 1990
  • Лео Алиг[Ch]
  • Албрехт Еденхофер[Ch]
  • Марсел Мюллер[Ch]
  • Арнолд Чечиак[De]
  • Томас Уеллер[Ch]
RU2024549C1
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, КОТОРЫЕ ЯВЛЯЮТСЯ ОСНОВНЫМИ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1992
  • Джосеф Армстронг Мартин[Gb]
  • Гарез Джон Томас[Gb]
RU2109731C1
ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ 1992
  • Лео Алиг[Ch]
  • Паул Хадвари[Ch]
  • Марианне Хюрцелер[Ch]
  • Марсел Мюллер[Ch]
  • Беат Штейнер[Ch]
  • Томас Веллер[Ch]
RU2097378C1
Способ получения замещенных производных феноксиаминопропанола или их солей,или их оптически активных антиподов 1982
  • Питер Джеймс Мечин
SU1155154A3
Способ получения производных феноксиаминопропанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода 1981
  • Питер Джеймс Мечин
SU1194270A3
Способ получения производных бензодиазепина 1971
  • Ролан Жонин
  • Йосеф Хеллербах
SU520917A3
Способ получения имидазолпроизводных или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами 1988
  • Вильхельм Клетцер
  • Марк Монтавон
  • Ренате Мюсснер
  • Николас Сингевальд
SU1657057A3
Способ получения производныхкарбазола или их опти-ческих изомеров,или их солей 1973
  • Лео Бергер
  • Алфред Джон Коррэс
SU509220A3

Реферат патента 1979 года Способ получения аминоацильных или пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты или их солей

Формула изобретения SU 679 131 A3

SU 679 131 A3

Авторы

Френк Ретклифф Эфертен

Майкл Джон Холл

Седрик Херберт Хесселл

Роберт Уилсон Лемберт

Питер Стуарт Ринроз

Даты

1979-08-05Публикация

1976-12-30Подача