Производные интерфураниленпростациклина, обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавлять агрегацию тромбоцитов Советский патент 1989 года по МПК C07C405/00 A61K31/5585 C07D311/02 

R - пентил; A - В - CHj,

обладающим гипотензивными свойствами и способностью подавлять агрегацию тромбоцитов.

Цель изобретения - получение новых производных интерфураниленпроста- циклина, обладающих преимуществами в I фармакологическом отношении перед известными природными аналогами. I Пример 1 о Получение 2,5 -ин- I терфуранилен-2,3,4-тринор-5,9 о(.-эпок- ; си-9-дезокси-5,6-дидегидро-РСР1oi (со- :единение формулы I), где R, - водород; R/J - водород; R,j - (.Cl{y) А - транс-СН СН и В - валентная связь i 5 мл (5 ммоль) водного раствора ; (1 моль/л) гидроокиси натрия добав- : ляют к раствору, содержащему 400 мг (1,02 ммоль) 2,5 -интерфуранилен-2, 3,4-тринор-5,9о -эпокси-9-дезокси5,6-дидегидро-РСР1 oi. метилового слож- : ного эфира (соединение формулы I, ; где Rf - метил; Rj - водород; ; -(СН)4СНз; А - транс-СН СН-; В - валентная связь) в 10 мл метанола, и смесь перемещивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Метанол удаляют без нагревания под пониженным давлением, и остаток экстрагируют растворителями, охлажденными до 3 С. Добавляют сначала 25 мл эфира и 30мл воды и отделяют эфирную фаб. Водную фазу повторно промывают 20 мл эфира, затем подкисляют до значения рН 3-4, используя примерно 8 мл водного раствора кислого сульфата натрия. Водный слой дважды экстрагируют порциями по 25 мл эфира, органические фазы смешивают и дважды промывают порциями по 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния, чтобы получить пос ле выпаривания 292 мг чистого названного продукта в виде желтовато-балых кристаллов, точка плавления 108-110

R,

R, 0,30 (бензол:диоксан:уксусная кислота 20:10:1).

Раствор, содержащий 24 мг (0,06 ммоль) 2,5 -интepфypaнилeн- 2,3,4-тpинop-5,9 oL -эпокси-9-дезок- си-5,6,i 3,14-тетрадегидро-20-метил- PGF 1 oL сложного метилового эфира (полученного по примеру 2) и 0,3 мл (0,3 ммоль) н, водного раствора гидрата окиси натрия в 3 мл метанол перемещивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем метанол выпаривают под пониженным давлением и остаток разбавляют 2 мл воды. Последующие операции осуществляют при

УФ-спектр (); макс.295 нм, ,16 и Л макс„ 235 нм, log 6

Ч ,, у , v iiv tii-i, - ч-ч- -. ,.....- - - - f

п р им е р 2. Получение 2,5 -ин- g ледяном охлаждении, используя раст- терфуранилен-2,3,4-тринор-5,9.о6-эпо- ворители с температурой 5 - 10 С, кси-9-дезокси-5,6-дидегидро-16,17, 1b,19,20-пентанор-15-циклопентил-РСР

1 oi (соединение формулы I, где R Смесь подкисляют до значения рН 3-4 путем добавления Г моль/л раствора бисульфата натрия, Осажденное веще10

.

7056

водород; RJ - водород; К, - циклопен- тил; А - транс-СН СН- и В - валентная связь).

Раствор, содержащий 250 мл (0,64 ммоль) 2 ,3 -интерфуранилен-2, 3,4-тринор-5,9 oi. -эпокси-9-дезокси- 5,6-дидегидро-16,17,18,19,20-пента- нор-15-циклопентил-РСР 1oi сложного метилового эфира (продук-т, описанный в примере 1) и 5 мл (5 ммоль) водного раствора гидрата окиси натрия (1 моль/л) в 15 мл метанола, выдерживают при комнатной температуре

0

25

45

30

5 в течение 3 ч, а затем выпаривают приблизительно до половины его объема. Затем смесь очищают охлажденными растворителями следующим образом. Смесь разбавляют 25 мл воды и 25 мл эфира, и водную фазу подкисляют до значения рН 3-4 путем добавления 1 моль/л раствора бисульфата натрия. Осажденный белый материал растворяют в 50 мл этилацетата, и разделяют две фазы. Водную фазу снова промывают 20 мл этилацетата, этилацетатные фазы смешивают, дважды промывают порциями по 10 мл насыщенного раствора хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом магния. После выпаривания получают 199 мг продукта в виде белых кристаллов, т,пл,157- 160°С, Rr 0,28 (смесь бензол:диок- сан:уксусная кислота 20:10:1),

П р и м е р 3, Получение 2,5 -ин- терфуранилен-2,3,4-тринер-5,9 oi эпок- си-9-дезокси-5,6,13,14-тетрадегидро- 20-метил-РСР 1 сЛ- (соединение формулы. I, где R, - водород; R.; - водород; R, - н-СуН,, -, А - -СЕС-; В - .

Раствор, содержащий 24 мг (0,06 ммоль) 2,5 -интepфypaнилeн- 2,3,4-тpинop-5,9 oL -эпокси-9-дезок- си-5,6,i 3,14-тетрадегидро-20-метил- PGF 1 oL сложного метилового эфира (полученного по примеру 2) и 0,3 мл (0,3 ммоль) н, водного раствора гидрата окиси натрия в 3 мл метанола, перемещивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем метанол выпаривают под пониженным давлением, и остаток разбавляют 2 мл воды. Последующие операции осуществляют при

35

40

50

Л ,, у , v iiv tii-i, - ч-ч- -. ,.....- - - - f

g ледяном охлаждении, используя раст- ворители с температурой 5 - 10 С,

ледяном охлаждении, используя раст- ворители с температурой 5 - 10 С,

Смесь подкисляют до значения рН 3-4 путем добавления Г моль/л раствора бисульфата натрия, Осажденное веще10

ство дважды экстрагируют порциями по 10 мл этилацетата. После смешивания этилацетатных фаз и двойной промывки порциями по 3 мл насыщенного раствора хлористого натрия, органический раствор высушивают над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают 19 мг целевого продукта в виде бесцветного масла, Rf 0, 46 (бензол:диоксан:ук- сусная кислота 20:10:1).

Стабильность предлагаемых соединений сравнивают со стабильностью натриевой соли PGIj. Это последнее сое-15 динение является довольно нестабильным с временем полураспада от 3 до 4 мес при значении рН 7,4. Свободную кислоту (PGIj) даже не могут получить

нор-I5-циклопентил-РСГ I с 35; 2 интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9

эпокси-9-дезокси-5,6,13,14-тетрад

гидро-20-метш1-РСГ 1 об 40.

Предлагаемые соединения проявл ют существенный гипотензивный эфф их терапевтический индекс также очень хороший, как это видно из та лицы .

из-за ее еще большей нестабильности. Стабильность предлагаемых соединений является более высокой. Одно из них, в частности 2,5 -интерфуранилен-2, 3,4-тринор-5, -эпокси-9-дезокси20

Преимущество терапии, проводимой с композициями по изобретению, заключается в том, что их можно вв дить желудочно-кишечным путем, нап

5,6-дидегидро-РСР 1, можно накопить 25 мер орально в дополнение к внутрив виде свободной кислоты при значении рН 7,4 без значительного разложения в течение 12ч. Это соединение можно хранить при при разложении менее 10% вещества в течение по 30 меньшей мере месяца. Время полураспада 2 ,5 -интерфуранилен-2,3,4-тринор- 5,9 сС эпокси-9-дезокси-5,б-дидегидро- 16,17,18,19, 20-пентанор-15-циклопен- тил-PGF 1 cix составляет примерно З.ч при рН 3.,

Одним из фармакологически наиболее активных предпочтительных предлагаемых соединений является 2,5 -интер- фуранилен-2,3,4-тринор-5,9 оС-зпркси- 40 9-дезокси-5,6-дидегидро-РаЕ 1, действие которого характеризуется следующими показателями: подавление агрегации, вызванной 2 мкмоль аденозинди- фосфата (АДФ) в плазме, богатой тром- 45 боцитами; нг/мл (человеческая плазма, богатая тромбоцитами), 1В5д 350 нм/мл (кроличья плазма, богатая тромбоцитами).

Другие предлагаемые соединения §0 подавляют агрегацию, вызванную АДФ, в человеческой плазме, богатой тром- боцитами, со следующими величинами , мг/мл: 2,5 -интерфуранилен- - 2,3,4гтринор-5,9 с -эпокси-9-дезокси- 5,6-дидегидро-16,17,18,19,20-пента-

венному, подкожному и внутримышечн му путям.

Ф о

рмула изобретени

Производные.интерфураниленпроста циклина общей формулы

RiO

COORi

OR

где К - водород; R - водород; R (СН) А - транс-СН СН В - валентная связь,

или R, - водород, R - водород, R, циклопентил; А - транс-СН СН-; В - валентная связь,

или R - водород; К - водород; R, пентил; В - CFi/jобладающие гипотензивными свойствам

и способностью подавлять агрегацию

тромбоцитов.

10

14670566

нор-I5-циклопентил-РСГ I с 35; 2,5- интерфуранилен-2,3,4-тринор-5,9 эпокси-9-дезокси-5,6,13,14-тетрадигидро-20-метш1-РСГ 1 об 40.

Предлагаемые соединения проявляют существенный гипотензивный эффект их терапевтический индекс также очень хороший, как это видно из таблицы .

20

Преимущество терапии, проводимой с композициями по изобретению, заключается в том, что их можно вводить желудочно-кишечным путем, напри25 мер орально в дополнение к внутривенному, подкожному и внутримышечному путям.

Ф о

рмула изобретени

Производные.интерфураниленпроста- циклина общей формулы

COORi

RiO

OR

где К - водород; R - водород; R - (СН) А - транс-СН СНВ - валентная связь,

или R, - водород, R - водород, R, - циклопентил; А - транс-СН СН-; В - валентная связь,

или R - водород; К - водород; R, - пентил; В - CFi/j,

обладающие гипотензивными свойствами

и способностью подавлять агрегацию

тромбоцитов.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частноеИзобретение относится к новым производным интерфураниленпростацик- лина общей формулы R.O АуВ-Вз ORi , ти к производным интерфураниленпро- стациклина общей Формулы (I) Ч О COORi R-jO где R, - Н; R2 - Н; К, - (СН)СНз; А - транс В - валентная связь и R, - Н; R - Н; R, - цикло- пентил; А - транс-СН СН- В - валентная связь, или R, - Н, R - Н, Е, - пентил, А - , В - , обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавлять агрегацию тромбоцитов. Цель - получение новых соединений указанного класса, обладающих лучшей активностью. Получение их ведут щелочным гидролизом сложных С,,- Cj алкиловых эфиров формулы I в спиртовой среде в присутствии гидроокиси щелочного металла при комнатной температуре. мг/кг. Г табл. СЛ где R - водород; И, - (CHj)CH,; А - транс-Сп СН-; В - валентная связь или RJ - водород; Rj - водород; Rj - циклопентил; А - транс В - валентная связь; или R{ - водород; Rj - водород; 4 05 О сд ф