Способ получения 16-фтор-16,17-дидегидропростаноидов Советский патент 1988 года по МПК C07C177/00 

Изобретение относится к процессу получения новых 16-фтор-16,17-диде- гидропростаноидрв, общей

COR

(I)

они

где R - группа ОН или группа OR , где Д - низший С -С4-алкш1,

один из R, и R,j г Н, а другой-ОН,

один из RJ и R. Н, а другой - Ori, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - получение новы производнь х фтор содержащих простанои дов, обладающих ценными фармакологическими свойстваг-1и.

Пример 1.

А. К раствору, состоящему из 0,530 г метилового эфира 5Z, 13Е, 16Z-9 /, 11 of 15R-тpиoкcи-9-aцeтaт- -16-фтор-18,19,20-тринор-17-фенил- проста-5,13,16-триеновой кислоты в 10 мл безводного CHgClj. прибавляют 0,252 мл дигидропирана и каталитическое количество пара-толуолсульфокис- лоты (примерно 0,003 г). Полученный раствор перемешивают при комнатной .температуре в течение-2 ч, затем экстрагируют диэтиловым йфиром (50 мл), два раза промывают 5%-ным раствором NaHCOa, а затем два раза водой и сушат. Растворитель удаляют под вакуумом. Ползгченный сырой продукт (0,680 г) растворяют в 10 мл безводного метанола, а затем добавляют 0,191 г Карбоната калия. Полученньй раствор перемешивают-при комнатной температуре в течение 6ч, а затем обрабатьшают 30%-ным водным раствором NaHjPO (50 мл) и экстрагируют 4 порциями по 30 мл этилацетата. Полученную органическую фазу промывают сушат и растворитель отгоняют под вакуумом. Полученный остаток подвер- гают очистке с использованием мгновенной испарительной хроматографии на силикагеле, при этом в качестве элюента используют смесь, состоящую из зтилацетата и н-гексана в соот- ношении 40:60,

Получают 0,496 г чистого метилового эфира 5Z,13E, 16Z-9d,

0

5

0

5

0 5

0

5

-триокси-Эв,19,20-тринор-16-фтор-17- -фенилпроста-5,13,16-триеновой кислоты 1 1,15-бис-тетрагидропиранового зфира.

Б. Раствор, состоящий из 0,86 г метилового эфира 5Z, 13Е, 16Z-9df, 11 d- 15R-тpиoкcи-9-aцeтaт-16-фтор-18,19, 20-тринор-17-фенилпроста-5,13,16- -триеновой кислоты-11,15-бис-тетрагидропиранового зфира в 15 мл метанола, подвергают реакции при комнатной температуре в течение 3 ч с раствором 0,3 г гидроокиси лития в 3 МП воды. Смесь обрабатывают 10%-ньм водным раствором 6,2, затем экстрагируют эту смесь зтил- ацетатом, промывают водой и сушат сульфатом натрия.

После удаления растворителя получают 0,75 г 5Z,13E,16Z-9o , 1Ы-15R- -тpиoкcи-16-фтop-18, 19,20-тринор-17- -фенилпро ста-5,13,16-триен овой кис- лоты-11,15-бис-тетрагидропиранового (ТНР) эфира.

I .Аналогично, используя в качестве исходных соединений соответствующие промежуточные соединения, получают следующие 11,15-бис-ТНР эфиры:

Метиловый эфир 5Z, 13Е, 16Z-9 /-t5S- -диокси-9-ацетат-16-фтор-18,19,20- -тринор-17-фенилпроста-5,13,16-триеновой- кислоты, менее полярное .соединение, CaCjj, +68, Р, UJ34S +228,6 (, EtOH);

Метиловьй эфир 5Z, 13Е, 16Z79(/-13R- диокси-9-ацетат-16-фтор-18,19,20- -тринор-17-фениллроста-5,13,1б-трие- новой кислоты,более полярное соединение, +21,8% WJ365+27 (, EtOH); ЯМР (CDCl),, ч.намлч; 3,64 (38, с.); 4,79 (1Н, д.); 5,37 (2Н, м.); 5,82 (2Н, M.)J 5,85-(IH, д.); 7,2-7,6 (5Н, м.).

П р и м е р 2. К раствору, содержащему 0,450 г метилового зфира 5Z, 13E 9of-15R-диoкcи-9-aцeтaт-18,19,, 20-тринор-16-фтор-17-(2 -фурил)-прос- та-5,13,16-триеновой кислоты в 3 мл сухого, диметилформамрода, прибавляют 0,070 г имидазола и 0,147 г трет-бу- тилдиметнлхлорсилана. Полученньй раствор перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, а затем реакцию быстро прекращают путем добавления 40 мл ледяной воды. Раствор. экстрагируют три раза диэтиловым ром (30 мл). Полученную органическую фазу промьшают водой, сушат и растворитель отгоняют при пониженном дав- лении. Полученньй сырой продукт очищают с помощью мгновенной испарительной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и и-гек сана в соотношении 20:80. В результате получают 0,506 г чистого метилового эфира 5Z, 13E-9o -15R-диoкcи- -18,19,20-тpинop-16-фтop-17-(2 -фy- pил) -проста-5,13,16-триеновой кислоты 15-трет-бутилд иметилсилилового эфира, Раство1 яют полученный продукт (0,400 г) в 5 мл безводного метанола и затем добавляют 0,075 г карбоната калия. Полученную смесь перемешивают в течение 8ч, а затем реакцию быстро прекращают путем добавления 40 мл 30%-ного водного раствора НаНзРО. Смесь экстрагируют этилацетатом, сушат и выпаривают досуха. В результате получают 0,452 г метилового, йфи- ра 5г,13Е-9 /-15К-даокси-18,19-20-три нор-16-фт6р-17-(2 -фурил)-проста- -5i13,16-триеновой кислоты 15-трет- -бутилдиметилсилилового эфира. Полученный продукт растворяют в 10 мл беводного бензола и в 1мл диметилсуль- фоксида (DMSO),, а затем добавляют 0,161 г днциклогексилкарбодиимида и 0,1 .мл 0,1 М раствора трифторацета- та пиридиния. Полученньй раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют 6 м 30%-ного водного раствора NaHjPO - Твердый материал отфильтровывают и промывают бензолом, органическую фазу промывают водой, сушат и удаляют растворитель. В результате получают сырой метиловый эфир 9-оксо- -5г,13Е-15К-окси-18,19,20-тринор- -16-фтор-17-(2 -фурил)-проста-5,13, 16-триеновой кислоты 15-трет-бутил- диметклсилилового простого эфира (0,450 г).

I

К раствору сырого продукта в 15 мл

тетрагидрофурана (THF) добавляют 0,220 г уксусной кислоты и 0,320 г тетрабутиламмоний фторида. Полученную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 50 мл этил- ацетата, промьшают 5%-ным раствором NaHCO,j и водой, затем сушат-и удаляют растворитель. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента

смеси, состоящей из этилацетата и н-гексана в соотношении 70:30.

Получают 0,215 г чистого метилового эфира 5Z,13E-9-oкco-15R-oкcи- - 1 8 , 1 9 , 20- трин ор- 1 6-фтор- 1 7- ( 2 -фy- pил)-пpocтa-5, 13,16-триеновой кислоты, , -27,4 (, EtOH).

Аналогично из производных простат 0 риеновой кислоты получают следующие

соединения:

; Метиловый эфир 5Z,13E,16Z-9-oкco- -15R-oкcи-1 6-фтор-18,19,20-тринор- -17-фенилпроста-5,13,16-триеновой 5 кислоты, Cc/Jj, -81,4f С of J 3 5-492 (,EtOH); ЯМР (СВС1з) {/, ч. на млн: 3,64 (ЗН, с.); 4,79 (1Н, дв.т.); 5,37 (2Н, м.); 5,82 (1Н, д.); 7,2 - 7,6 (5Н, м.),

0 Метиловьй эфир 5Z,13E,16Z-9-oкco- -1 55-окси-16-фтор-18, 19,20-тpинop-17- -фeнилпpocтa-5, 13-16-триеновой кис- . лоты, -40°j ,5-289,5 (,

EtOH);

5 Метиловьй эфир 5Z,13Е,16Z-9-oKCo- -15К-окси-1б-фтор-18,19,20-тринор- -17-(2 -пиридил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты, 1 и -79,

Метиловьй эфир 5Z,13Е,16Z-9-OKCO- 0 -15К-окси-16-фторпроста-5,13,16-триеновой кислоты, о( j -41, 2°}

Метиловьй эфир 5Z,13E,16Z-9-OKCO- i -155-окси-1б-фтор-18,19,20-тринор- -17-(2 -пиридил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты, t/Jj -43,2.

Кроме того, продукт, полученный по примеру 1А, вначале окисляют, а . потом снимают защиту в 11-ми 15-м положениях.

Получают метиловый эфир 5Z,13E, 16Z-9-OKCO-11 о(г 15К-диоксиг 1 б-фтор-18, 19,20-тринор-17-фёнилпроста-5,13,16- -трненовой кислоты, )-93,3 ; Ы 3,5-52,4.

Пример 3. К суспензии, со- держ;ащей 0,661 г NaH (80%-ная дис- . Персия в минеральном масле) в 92 мл бензола, прибавляют по каплям раствор, содержащий 4,6 г диметил (2-ок- Q co-3-фтop)-гeпт-ЗZ-eнилJфocфoнaтa в 40 мл безводного бензола. Полученную смесь перемешивают 1ч. К получен- :ной желатинообразной суспензии добавляют в один прием раствор 5,58 г g Ы- t(2/V-формил-Зс/, 5с.-диокси-3-бен- зоат)-г иклопент-1-ил уксусной кис- . лоты- лактона в 70 мл безводного, бензола. Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем разбавляют 60 мл

5

0

5

10

(вес/объем) водного раствора NaHjPO. Органическую фазу отделяют, промьтают рассолом до нейтральной реакции, затем суша т. Растворитель уда- g ляют вьшариванием. Полученный сьфой продукт., (9,8 г) кристаллизуют,дважды растворяя его в горячем метаноле. В результате получают кристаллы белого цвета, которые собирают отса- сьшанием (6,25 г). Полученный продукт представляет собой чистый е( - (3 -оксо-4 -фторокта-l (Е), 4 (Z) -диенил) -3с/, 5оС-диокси-3-бензо- атЗ-циклопент-1-ил уксусной кис- лоты-г лактон, т.пл, 133-135°С, UJj,-96°, (, CHClj).

Пример 4. Суспензию 0,104 г NaH (80%-ная дисперсия в минеральном масле) в 30 мл безводного бензола вводят в реакцию с раствором, содержащим 1,06 г диметил-(2-оксо-3-фтор-- -4-фенил)-бут-ЗЕ-енил }-фосфоната в 10 мл безводного бензола при перес помощью внешней охлаждаюЕ1ей бани, заполненной сухим льдом и ацетоном. Эта реакция заканчивается в течение Г ч. Затем к реакционной смеси быстро добавляют 1,5 мл уксусной кислоты и дают возможность согреться до комнатной температуры. Метанол вьтари- вают. Раствор разбавляют 20 мл воды и экстрагируют два раза 50 мл этил- ацетата. Полученную органическую фазу промьшают водой и сушат. Сырую смесь зпимерных спиртов разделяют с помощью жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью и с использованием препаративной колонки, заполненной силикагелем, путем одностадийного изократного разделения с применением в качестве злюента сме- 20 си, состоящей из этилацетата и цик логексана в соотношении 40;60.

Получают 1,130 г менее полярного соединения Ы- (2 -бром-3(3)- -окси-4 -фтор-5 -фенил-Я (Е) ,4 (Z)15

мешивании и продолжают перемепшвание i 25 пентадиенил)-3о, 5с -диоксибензоат в течение 1 ч. В результате получают желеобразную суспензию, к которой добавляют в один прием 0,61 г мелкодисперсного N-бромсукцинимида. После

-циклопент-Ы-ил уксусной кислоты--г- -лактон, i:o(j}-79,6° (, CHClj), и 1,600 г более полярного соединения W- С2/2г-(2 -бром-3 (К)-окси-4 -фтор 15 мин перемешивания прибавляют раст- 30 -5 -фенил-1 (Е),4 (2)-пентадиенил)- вор 0,82 г W- (2 /з-формил-Зо, 5й( -ди-. ,5o/-диoкcи-3-бeнзoaтJ циклoпeнт-1с/-ил уксусной кисло ты-г-лак тон 5 Го 7д-69,5 (, CHClj).

Пример 6. К раствору 1,920 г 35 (а-(2 -бром-з -- (8)-окси-4 -фтор- -5 фенил-1 (Е),4 (Е)-пентадиенил)-- 5 /-диокси-3-бензоат 7-циклопент -1о/-ил уксусной кислоты-11 лактона в 30 мл метанола прибавляют 0,262 г 40 KjCOj. Смесь перемешивают в течение

окси-3-бензоат)-циклопент-1-ил}ук- сусной кислоты- -лактона в 20 мл безводного бензола. Полученную смесь пе ремешивают в течение 20 мин, затем разбавляют 20 мл 6%-иого (вес/объем) водного раствора NaH PO. Получен ную органическую фазу отделяют, промывают до нейтральной реакции и сушат. Растворитель удаляют путем выпаривания.

После очистки на колонке, заполненной сиЛикагелем, 0,97 г Ы-{С2 г-(2 -бром-3 -оксо-4 -фтор-5 - -фенш1-1 (Е),4 (г)-пентадиенил)-34/5 5й;-диокси-3-бензоат J-циклoпeнт-Ы- -ил}yкcycнoй кислоты-д -лактона в виде масла, td -Q-98 (, CHCi;;,) .

Пример 5. Раствор 3,09 г 1 of- { 2 (2 -бром-З -оксо-4 -фторт-З - -фенил-l (Е) ,4(2)-пентадиенил)-3, 5о -диокси-3-бензоат J-циклопентил. ук сусной кислоты- -лактона в 50 мл ди- метилового зфира этиленгликоля прибавляют по каплям в охлажденный раствор (-25°С) 0,585 г NaBHj в 70 мл метанола. Во время прибавления температуру реакционной смеси поддерживают в диапазоне от -20 до -25 С

3 ч, затем разбавляют 40 мл 30%-ного водного раствора . и экстрагируют .три раза 50 мл этилацетата Полученную органическую фазу промывают

45 водой и сушат. Растворитель удаляют.

Сырой (2 -бpoм ЗЧs)-oкcи- -4 -фтop-5 -фенйл-1 (Е),4 (г)-пента- диенил ) -Зо/, 5(/-диокси j-циклопент-1 -ил|уксусной кислоты-j-лактон (1,25 г)

gg растворяют В 10 МЛ безводного CHjCL и доба вляют 0,856 мл дигидропирана (ВНР) и каталитическое количество пара-толуолсульфокислоты (примерно 0,006 г). Раствор перемешившот при

55 комнатной температуре в течение 0,5 ч. Получают смесь темно-голубого цв.ета. : Этот раствор экстрагируют 50 мл этил- ацетата, промьшают рассолом и сушат, Растворитель-удаляют. Сырой остаток

с помощью внешней охлаждаюЕ1ей бани, заполненной сухим льдом и ацетоном. Эта реакция заканчивается в течение Г ч. Затем к реакционной смеси быстро добавляют 1,5 мл уксусной кислоты и дают возможность согреться до комнатной температуры. Метанол вьтари- вают. Раствор разбавляют 20 мл воды и экстрагируют два раза 50 мл этил- ацетата. Полученную органическую фазу промьшают водой и сушат. Сырую смесь зпимерных спиртов разделяют с помощью жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью и с использованием препаративной колонки, заполненной силикагелем, путем одностадийного изократного разделения с применением в качестве злюента сме- си, состоящей из этилацетата и цик логексана в соотношении 40;60.

Получают 1,130 г менее полярного соединения Ы- (2 -бром-3(3)- -окси-4 -фтор-5 -фенил-Я (Е) ,4 (Z)

Пример 6. К раствору 1,920 г (а-(2 -бром-з -- (8)-окси-4 -фтор- -5 фенил-1 (Е),4 (Е)-пентадиенил)-- 5 /-диокси-3-бензоат 7-циклопент -1о/-ил уксусной кислоты-11 лактона в 30 мл метанола прибавляют 0,262 г KjCOj. Смесь перемешивают в течение

3 ч, затем разбавляют 40 мл 30%-ного водного раствора . и экстрагируют .три раза 50 мл этилацетата Полученную органическую фазу промывают

водой и сушат. Растворитель удаляют.

Сырой (2 -бpoм ЗЧs)-oкcи- -4 -фтop-5 -фенйл-1 (Е),4 (г)-пента- диенил ) -Зо/, 5(/-диокси j-циклопент-1 -ил|уксусной кислоты-j-лактон (1,25 г)

растворяют В 10 МЛ безводного CHjCL и доба вляют 0,856 мл дигидропирана (ВНР) и каталитическое количество пара-толуолсульфокислоты (примерно 0,006 г). Раствор перемешившот при

комнатной температуре в течение 0,5 ч. Получают смесь темно-голубого цв.ета. Этот раствор экстрагируют 50 мл этил- ацетата, промьшают рассолом и сушат, Растворитель-удаляют. Сырой остаток

хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюен- та используют смесь, состоящую из циклогексана и этилацетата в соотношении 70:30. В результате получают 0,650 г. чистого 1о( /}-(2 -бром- -3 (5)-окси-4 -фтор-5 -фенш1-1 (Е), 4 (г)-пентадиенил)-Зс,5о/-диоксиД-3,

3 -бис-тетрагидропиранш1ового просто- Q го простого эфира.

щелочные фазы объединяют, подкисляю до рН 5, а затем экстрагируют диэти ловым эфиром и н-пентаном, в соотношении 1:11

Получают 0,67 г 5Z, 16Z-9с/, 11 /- -15К-триокси-16-фтор-18,19,20-трино -17-фенилпроста-5,16-диен-13-иновой кислоты 11,15-бис-тетрагидропиранов

го эфира циклопент-Ы-ил уксусной кислоты-у-лактона.

Пример 7, В атмосфере азота прибавляют 2,49 мл 20%-ного раствора диизобутиламмоний (DIBA) гидрида в толуоле в течение 15 мин к перемешиваемому раствору 1с/-{tZ/Ь(2 -бром- -3 (8)-окси-4 -фтор-5 -фенил-1 (Е), 4 (2)-пентадиенил)-Зо,5о -диокси-3,3- -бис-тетрагидропира ниловый простой эфир -циклопент-Ы-ил5уксусной кисло Tbi- j-лак то на (1,120 г) в 10 мл безводного толуола, охлажденному до -70 С. Перемешивание продолжают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь обрабатьшают 2Н-изопропанолом в толуоле, спустя 10 мин нагревают до 0-2 С и обрабатьюают 1,5 мл воды, 2 г сульфата натрия (безводного) и 2,5 целиПример 9. Раствор сырого продукта по примеру 8 (0,67 г) в 15 мл ацетона обрабатьгоают в течени 8 ч при 16 мл водного 0,2 н.

15 раствора щавелевой кислоты. После удаления ацетона под вакуумом водну фазу экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные эфирные экстракты промывают водой до нейтральной ре20 акции,а затем сушат и выпаривают досуха.

Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, в качестве элюен та используют смесь, состоящую из

25 метилёнхлорида и этилацетата в соотношении 80:20. Получают 0,3&0 г чистой 5Z, 16Z-9(/, 11 of-15К-триокси-16-фто -18,19,20-тринор-17-фенилпроста-5 1

35

40

-диен-13-иновой кислоты, СйС}р-31,5 та R, а затем фильтруют. Фильтрат вы- зо (, EtOH); масс-спектр: триметип- паривают досуха в вакууме.силильное производное, м/е: 690,

Получают 1,050 г (J-(2 -бром- 601, 5Т2, 423. -34s)-окси-4 -фтор-5 -фенил-1 (Е), 4 (2)-пентадиенил)-Зо(,5оЬдиокси-3,3 - -бис-тетрагидропираниловьй простой эфир -циклопент-1 сЬил j-ацетальдегид- -у-полуацеталя.

Пример 8. В атмосфере аргона к раствору 1,903 г трифенил (4- -карбокси-бутил)фосфонийбромида в 7,5 мл безводного диметилсульфоксида прибавляют порциями 0,965 г трет-бу- тилата калия, перемеиивают до полу- чения пурпурного раствора илида и

прибавляют 0,750 г 1о(-и2-р-(2 -бром.-З (5)-окси-4 -фтор-5-фенш1-1 (Е), 5Z,13Е,16Z-9-Oкco-15R-oкcи-16- 4 (Z)7пeнтaдиeннл)-Зc,5о -диокси-3,3 - -фтор-18,19, 20-тринор-17-(2 -пири.-бис-тетрагидропираниловый: простой эфир -циклопент- ацетальдегид- -у-полуацеталя, растворенного в 7,5 мл безводного диметилсульфоксида. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем помещают в ледяную баню и разбавляют 70 мл ледяной воды. Щелочную водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирные экстракты повторно промьшают 1 н. раствором гидроокиси натрия. Полученные водные

45

Аналогично получают следующие продукты:

5Z,1ЗЕ,16Z-9-OKCO-15R-OKCH-16- -фторпроста-5,13,16-триеновая кислота, (/JB -42,4 j

5Z, 13E,.16Z-9-Oкco-15R-oкcи 16- -фтор-18,19,20-тринор-17-фенилщ)ос- та-5,13,16-триеновая кислота, Ce/Jjj -82,7°i

5Z, 13Е, 16Z-9-Okco-15о -окс -16- -фтор-18,19,20-тринор-17-фенилпроста -5,13,16-триеновая кислота, t о( J д -41%

50

дил)-проста-5,13,16-триеновая кисло- та, -80,5°i

5Z,13E, 1бг-9-Оксо-15о(-окси-16- -фтор-18,19,20-тpинop-17-()И- дил)-пpocтa-5,13,16-триеновая кислота, UJi -44,5.

Пример 10. К 0,751 г метило 55 вого эфира 5Z,13E,16Z-9of,11o/-15R-. -триокси-16-фтор-18,19,20-тринор-17- -(2 -фурш1)-проста-5,13,16-триенорой кислоты 9,15-бис-диметил-трет-бутил- силиловый простой эфир-11 бензоата.

го простого эфира.

щелочные фазы объединяют, подкисляют до рН 5, а затем экстрагируют диэти- ловым эфиром и н-пентаном, в соотношении 1:11

Получают 0,67 г 5Z, 16Z-9с/, 11 /- -15К-триокси-16-фтор-18,19,20-тринор -17-фенилпроста-5,16-диен-13-иновой кислоты 11,15-бис-тетрагидропирановоПример 9. Раствор сырого продукта по примеру 8 (0,67 г) в 15 мл ацетона обрабатьгоают в течение 8 ч при 16 мл водного 0,2 н.

раствора щавелевой кислоты. После удаления ацетона под вакуумом водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные эфирные экстракты промывают водой до нейтральной реакции,а затем сушат и выпаривают досуха.

Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, в качестве элюен- та используют смесь, состоящую из

метилёнхлорида и этилацетата в соотношении 80:20. Получают 0,3&0 г чистой 5Z, 16Z-9(/, 11 of-15К-триокси-16-фтор- -18,19,20-тринор-17-фенилпроста-5 16

601, 5Т2, 423.

5Z,13Е,16Z-9-Oкco-15R-oкcи-16- -фтор-18,19, 20-тринор-17-(2 -пири

Аналогично получают следующие продукты:

5Z,1ЗЕ,16Z-9-OKCO-15R-OKCH-16- -фторпроста-5,13,16-триеновая кислота, (/JB -42,4 j

5Z, 13E,.16Z-9-Oкco-15R-oкcи 16- -фтор-18,19,20-тринор-17-фенилщ)ос- та-5,13,16-триеновая кислота, Ce/Jjj -82,7°i

5Z, 13Е, 16Z-9-Okco-15о -окс -16- -фтор-18,19,20-тринор-17-фенилпроста- -5,13,16-триеновая кислота, t о( J д -41%

5Z,13Е,16Z-9-Oкco-15R-oкcи-16- -фтор-18,19, 20-тринор-17-(2 -пири

дил)-проста-5,13,16-триеновая кисло- та, -80,5°i

5Z,13E, 1бг-9-Оксо-15о(-окси-16- -фтор-18,19,20-тpинop-17-()И- дил)-пpocтa-5,13,16-триеновая кисло та, UJi -44,5.

Пример 10. К 0,751 г метило вого эфира 5Z,13E,16Z-9of,11o/-15R-. -триокси-16-фтор-18,19,20-тринор-17- -(2 -фурш1)-проста-5,13,16-триенорой кислоты 9,15-бис-диметил-трет-бутил- силиловый простой эфир-11 бензоата.

растворенного в 7 мл безводного метанола, добавляют 0,166 г , Полученную смесь перемешивают в течение 6 ч. Эту реакцию затем быстро прерывают путем добавления 70 мл ледяного и экстрагируют этилаце- татом. Органическую фазу промьшают водой и сушат. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой остаток хронатогра- фируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и н-гексана в соотношении 20:80.

Получают 0,453 г чистого метилового эфира 5Z, 13Е, 16Z-9 /, 11 /-15R- -триокси-1б-фтор-18,19,20-тринор- -17-(2 -фурилпроста-5,13,16-триено- вой кислоты 9,15-биc-димeтшl-тpeт- -бyтилcшIИлoвoгo простого эфира. Это производное растворяют в 3 мл CHjClj и добавляют пасту, состоящую из . } 0,266 г хлорхромата пиридиния в 5 мл CHjCl. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем-добавляют 40 мл ; диэтилового эфира. Твердьй материал черного цвета отфильтровывают. Органическую фазу перегоняют. Получают сырой остаток (0,383 г)о представляющий собой метиловьй эфир . 5Z,13E, 1бг-9о -15Е-диокси-11-оксо- -Г 6-фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -фу- рил)-проста-5,13,1б-триеновой кислоты 9,15 биc-димeтшl-тpeт бyтилcи- лиловый простой эфир Сыро 11-оксо-производное растворяют в 3 мл 30%-ной смеси ацето- нитрила и 40%-ного водного раствора фторида водорода. Полученньй раствор, перемешивают в течение 2,5 ч.

К этому раствору добавляют 50 мл CHCl и 10 мл воды. Органическую фазу отделяют, промывают и сушат, Раст воритель удаляют под -вакуумом. Полученный сырой продукт подвергают очистке с помощью мгновенной испарительной хроматографии на, силикагеле, в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и и-гексана в соотношении 70:30, в результате получают .0,173 г чистого метилового 52,13Е,16г-9 /-15К-диокси-11-оксо-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -фурил)- -проста-З,13,16-триеновой кислоты, т.пл. .

Пример 11. Раст вор из.0,470 г метилового эфира 5Z, 13Е, 16Z-9e/, 1 Ы- -15R-триокси-16-фтор-18,19,20-тринор- -17-фенилпроста-5,13,16-триеновой

кислоты 15-тетрагидропиракового простого эфира в 25 мл ацетона охлаждают до -30 С и затем обрабатывают 1,2 мл

реагента Джонса, который добавляют . в течение 4 мин. Полученную таким образом реакционную смесь далее перемешивают при в течение 15 мин, а затем нагревают до и выдерживают при этой температуре в течение 15 мин. Смеси дают нагреться до комнатной температуры,а затем ее разбавляют 100 мл бензола, органическую фазу промьгеают насыщенным раствором (N114)2504 до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха.

Получают 0,450 г смеси, состоящей из метилового эфира 5Z, 13Е, 16Z-9 /- -15R-диoкcи-11-оксо-16-фтор-18, 19,20

-тринор-17-фенилпроста-5,13,16-трие- ковой кислоты 15-тетрагидропираново- го. простого эфира и метилового эфира 5Z, 1-ЗЕ, 16Z-16-фтop-9-oкco-11 / 15R- диокси-18,19,20-тринор-17-фенилпрос

та-5,13,16-триеновой кисло ы 15-тет- рагидропиранилового простого эфира. Этот раствор сырой смеси в 25 мл ацетона обрабатывают 25 мл 20%-ным водным раствором уксусной кислоты

при 40 С ::в течение 2 ч. Полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают до нейтральной реакции, сушат и разделяют указанные два соединения хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и н-гексана в соотношении 70:30о

Ползгчают в результате 0,136 г чистого метилового эфира 5Z-13E,6Z-9o(-диокси-11-оксо-16-фтор-18,19,20-тринор- 17-фенилпроста-5, 13,16-триеновой кислоты, т.пл. 72 С, и 0,121 г чистого метилового эфира 5Z,13Е,16Z-9- .-оксо-11 а/-15Я-диокси-16-фтор-18,19,

20-тринор-17-фенилпроста-5,13,16-три- еновой кислоты, т. пл. 45°С.

Аналогично получают следующие продукты:

5Z,13E,16Z-9o/ -15R-ДиDкcи-11-oкco-16-фтор-18,19,20-тринор-1 7-цккло- гексйлпроста-5,13,16-триеновая кис- лота

5Z,16Zr9o 15R-Диoкcи-11-oкco-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-циклогексилпроста-5,16-диен-13-иновая кислота,5Z,13E,16Z-9o/-15R-Диoкcи-11-oкc6- -16-фтор-18,19,20-тринор 17-фенил проста-5,13-16-триеновая кислота;

5Z, 16Z-yo(-15К-Диокси-11-оксо-16- -фтор-18,19,20-тринор-17 фенилпроста- -5,16-диен-13 иновая кислота;

52,13Е,1бг-9сМ5К-Диокси-И-оксо- 16-фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -фу- рил)-проста-5,13,16-трыеновая кислота}

5Z, 16Z-9of-15К-Диокси-11-оксо-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -фурил)- проста-5,16-диен-13-иновая кислота,

5Z,13E,16Z-9rf-15R-Диoкcи-11-oкco- -16-фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -тие- нил)-проста-5,13,16-триеновая кислота;

5Z,16Z-9o 15R-Диoкcи-11-oкco-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -тиенш1)- -проста-5,16-диен-13-иновая кислота.

Пример 12. Раствор 0,40 г 5Z, 13Е, 16Z-9 /, 1 Ы-15К--триокси-1 б-фтор -18,19,20-тринор-17-фенш1Проста-5, 13,16-триеновой кислоты в 15 мл ди- этилового эфира обрабатывают 1,1 мл 1н. раствора диаэометана. Полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 15 мин, а затем выпаривают досуха.

Получают 0,42 г чистого метилового эфира 5Z,13E,16Z-9of,11o(-15R-tpиoкcи -16-фтор-18,19,20-тринор-17-фенилпрос та-5.(13,1.6-триеновой кислоты с/Jд, . -27,0°; из Jiff-146,0 , этанол).

Аналогично,применяя в качестве исходных соединений 5Z, 13Е, 16Z-9o(, 1 Ы-15 S-триок си-18,19,20- тринор-16- -фтор-17-фенилпроста-5,13,16-триено- вую, кислоту, получают

Метиловый эфир 5Z,13E,16Z-9 jf, 1Ы- -15К-триокси-1б-фтор-18,19,20-тpинop -1 7- (2 -тиенил)-проста-5,13,16-трие- новой кислоты, Ce Jj)

Метиловый эфир 5Z,16Z-9o/, 11o/ -15R- -тpиoкcи-16-фтop-18, 19,20-тринор-17- -:(2 -тиенил)-проста-5,16-диен-13-ино- вой кислоты, fo Jjj-19,2 ;

Метиловьй эфир 5Z,13E,16Z-9-OKCO- -11 о -15R-диoкcи-16-фторпроста-5,13, 16-триеновой кислоты, )80,5 J

Метиловый эфир 5Z, 13Е, 16Z-9-OKCo - -11 с/т15Я-диокси-16-фтор-20-метилпрос- та-5,13,16-триеновой кислоты, -72° J

Метиловый эфир 5Z,13Е,164-9-оксо- -110/-15К-диокси-16-фтор-20-э тилпрос- та-5,13,16-триеновой кислоты, Со д -70,5%

Метиловый эфир 5Z, 13Е, 16Z 9-oKco- -1 Ы -15К-дио кси-16-.фтор 18,19,20

Ю

15

20 25

ЗО

35

40

5

0

5

-тринор-17-фенилпроста-5,13,16-триеновой кислоты, -93,3°;

Метиловый эфир 5Z,13Е,16Z-9-oKco- -1Ы-15R-диoкcи-16-фтop-18,19,20- -тринор-,17-(2 -фурил)-проста-5,13,16- -триеновой кислоты, С д-81°;

Метиловый эфир 5Z,13E,16Z-9-oкco- - 1 Ы- 1 5R-диoкcи-16-фтор-18,19,20- -тринор-17-(2 -тиенил)-проста-5,13, 16-триеновой кислоты, C Jp-38°.

Пример 13. CuCl в количеств- вё 0,017 г добавляют к раствору 1,373 г дициклогексилкарбоди1мида (DCCX в 0,661 г 2-этоксиэтанола, охлажденного до 0°С.

Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, а затем дают ей нагреться до комнатной температуры. Смесь вьщерживают при этой температуре в течение 24 ч, разбавляют 5 мл н-гексана, фильтруют на силика- геле и промывают н-гексаном. Растворитель удаляют. Получают 1,00 г чистой дициклогексил-2-этоксиэтилизо- мочевины. Этот продукт растворяют в

10мл тетрагидрофурана и добавляют к раствору 1 г 5Z,13E,16Z-9(/,11cl-15R-тpиoкcи-16-фтор-18,19,20-тринор- -17-фенилщ)оста-5,13,16-триеновой кислоты в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную смесь нагревают до и выдерживают при этой температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляют под вакуумом. Полученный сырой продукт очищают на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и н-гексана в соотношении 70:30.

Получают чистый 2-этоксиэтиловый эфир 5Z, 13Е, 16Z-9p, 1 1 of-15R-тpиoкcи- -16-фтор-18,19,20-тринор-17 енил- проста-5,13,16-триеновой Зелоты (0,925 г), ,4° (, CHCl,).

Аналогично получают следующие 2-этоксиэтиловые сложные эфиры:

2-Этоксиэтш1ОВьш эфир 5Z,13E,16Z- -9о/, 11 o -15R-тpиoкcи-16-фторпроста- -5,13,16-триеновой кислоты, -W,°i

2-Этоксиэтиловый эфир 5Z,16Z-9o(,

11of-15R-тpиoкcи-16-фтopпpocтar5,16- -диен-13-иновой кислоты, Co(J3j-t8 j

2-ЭТОКСИЭТШ10ВЫЙ эфур 5Z,13E,16Z- -9 е/, 11 оМ 5К-триокси-16-фтор-18,19,20- -тринор-17-циклогексилпроста-5,13,16- -триеновой кислоты, dl J в -15° }

2-Этоксиэтиловьш эфир 5Z, 16Z-9с(, 11вt-15R-тpиoкcи-16-фтop-18,19,2013

-тринор-17-циклогексилпроста-5,16- -диен-13-иновой кислоты-2-э токси, -16,8 i

2-Этоксиэтиловый эфир 5Z,16Z-9o/, 11о/-15К-триокси-16-фтор-18,19,20- -тринор-17-фенилпроста-5,16-диен- -13-иновой кислоты-2-э ток си, , -20,

2-Этоксиэтш1овьш эфир 5Z, 13Е, t6Z-. 10 сульфониламида, f о Jj)-16,5 (, -9с,1 Ы-15Е-триокси-16-фтор-18, 19,20- CHClj). -тринор-17-(2 -фурШ1)-проста-5,13, 16-триеновой кислоты-2-этокси, Гс/ J я -19,5°.

2-Этоксиэтйловый эфир 5Z,16Z-9of, 1Ы-15К-триокси-16-фтор-18,19,20- -тринор-17-(2 -фурил)-проста-5,16- -диен-1Э-иновой кислоты, tof J jj-30,7 ;

2-Этоксиэтиловый эфир 5Z,13E,16Z Аналогично получают следующие N- -метансульфониламидные производные:

, 16Z-9o, 1 и-15Е-Триокси- 15 -16-фтор-18,19,20-тринор-17-(3 -изо- ксазолил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты Ы-метансульфониламид, -п -16

5Z, 16Z-9, 11o -15R-Tpиoкcи-16-фтop- 9flC,11o -15R-тpиoкcи-16-ф.тop-18,i9,20- 20 -18,19,20-тринор-17-(3 -изоксазолил)-,

-тринор-17-(2 -тиеиил)-проста-5,13, 16-триеновой кислоты, Гс/ }л -25 °.

2-Этоксиэтиловый .эфир 5Z,16Z-9., 1 Ы-13К-триокси-16-фтор-18,. 19,20- -тринор-17-(2 -тиекил)-проста-5,16- -диен-i3-иновой кислоты-2-эт. , TofJa,-20,7. .

Пример 14. Раствор 2,323 г трет-бутилата калия в 15 мл безводного диметилсульфоксида перемешивают в . атмосфере безводного аргона и затем при охлаждении на водяной бане добав ляют 4,33 г Г4-(метансульфониламино- карбонил)- бутил }трифенилфосфоний бромида. Температуру полученной реакционной смеси поддерживают ншае 30°С. Добавление заканчивают примерно через 13 мин. Затем к полученной смеси добавляют 15 мл (ЗЧ§)- -oкcи-4 -фтор-5 -фурил- (Е),4(Z)- -пЁнтадиенил)-Зсз/,Зс(-диокси-3,3 -бис- -тетрагидропираниловьш простой эфир}- -циклопен т-1 ;/-ил -ацетальдегид- 1 по- , луацеталя в 13 мл безводного диме- Гтилсульфоксида. Эта реакция завер- ; шается примерно через 1 ч. Затем в реакционную смесь быстро .вливают воду с целью прекращения дальнейшей :реакции. Полученную смесь экстрагируют дизтиловым эфиром. Растворитель удаляют, а сырой продукт хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и н-гек- сана в соотношении 1s1, в результате получают 1,93 г чистого 5Z,13E,16Z- -9olt 11о(-13К-триокси-16-фтор-18 , 19,20- -тpииop-17-(2 -фypшI)-пpocтa-3, 13,16- -триеновой кислоты п метансульфонилпроста-3,16-диен-13-ИИОБОЙ кислоты

N-метансульфониламид, Ы Ji)-17,3 j 3Z, 13Е, 16Z-9of, 11о -13К-Триокси- -16-фторпроста-З,13,16-триеновой кис- 25 лоты Н-метансульфониламид, Го Jjp 3Z, 16Z-9o/, 1 to(-1 ЗК-Триокси-16-фтор- проста-3,16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, Ы J D -19°;

3Z,13E,16Z-9or,11о(-13Е-Триокси-16- 30 -фтор-20-метилпроста-З,13,16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, Cci D-22°

3Z, 16Z-9 оС, 11 of-13К-Триокси-16-фтор- -20-метилпроста-З,16-диен-13-иновой 35 кислоты N-метансульфониламид, Го( Jj; -18,5°;

3Z, 13Е, 16Z-9o(,11fl -15R-Tpиoкcи- -16-фтop-20-этилпpocтa-5, 13,16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, 40 Cc JjD-21,8°;

3Z, 16Z-9o, 1 Ы-15К-Триокси-16-фтор- -20-этилпроста-5,16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, о1 -22,3°;

45 3Z, 13Е, 16Z-9of, 11о(-13К-Триокси-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-циклогексил- проста-3,13,16-триеновой кислоты N- : -метансульфониламид, Ы j) -17,

3Z, 16Z-9o, 11 /-13К-Триокси-16-фтор- 50 -18,19 20-тpинop-17-циклoгeкcилпpoc- тa-3, 16-диен-13-иновой кислоты N-ме- , тан сульфо НИЛ амид, fctj -13,

55

3Z, 13E,16Z-9,1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтop-18, 19,20-тринор-17-(3 -хлорфе- нил)-проста-3,13,16-триеновой кислоты

N-метансульфониламид, Со( Дц-23, 7°;

3Z,13E,16Z-9o/, 1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтop-18, 19,20-тринор-17-(4 -трифтор144207014

амид-11,15-бис-тетраг1щропиранилово- го простого эфира. В результате удаления защиты в 0,5 г полученного продукта в соответствии с методикой по . примеру 9 получают 0,3 г чистого 5Z, 13Е, 16Z-9o/, 11 /-15К-триокси-16-фтор- -18,19,20-тринор-17-(2 -фурШ1)-прос- та-5,13,1б-триеновой кислоты N-метансульфониламида, f о Jj)-16,5 (, CHClj).

Аналогично получают следующие N- -метансульфониламидные производные:

, 16Z-9o, 1 и-15Е-Триокси- -16-фтор-18,19,20-тринор-17-(3 -изо- ксазолил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты Ы-метансульфониламид, -п -16

проста-3,16-диен-13-ИИОБОЙ кислоты

N-метансульфониламид, Ы Ji)-17,3 j 3Z, 13Е, 16Z-9of, 11о -13К-Триокси- -16-фторпроста-З,13,16-триеновой кис- лоты Н-метансульфониламид, Го Jjp 3Z, 16Z-9o/, 1 to(-1 ЗК-Триокси-16-фтор- проста-3,16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, Ы J D -19°;

3Z,13E,16Z-9or,11о(-13Е-Триокси-16- -фтор-20-метилпроста-З,13,16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, Cci D-22°

3Z, 16Z-9 оС, 11 of-13К-Триокси-16-фтор- -20-метилпроста-З,16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, Го( Jj; -18,5°;

3Z, 13Е, 16Z-9o(,11fl -15R-Tpиoкcи- -16-фтop-20-этилпpocтa-5, 13,16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, Cc JjD-21,8°;

3Z, 16Z-9o, 1 Ы-15К-Триокси-16-фтор- -20-этилпроста-5,16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, о1 -22,3°;

3Z, 13Е, 16Z-9of, 11о(-13К-Триокси-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-циклогексил- проста-3,13,16-триеновой кислоты N- : -метансульфониламид, Ы j) -17,

3Z, 16Z-9o, 11 /-13К-Триокси-16-фтор- -18,19 20-тpинop-17-циклoгeкcилпpoc- тa-3, 16-диен-13-иновой кислоты N-ме- тан сульфо НИЛ амид, fctj -13,

3Z, 13E,16Z-9,1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтop-18, 19,20-тринор-17-(3 -хлорфе- нил)-проста-3,13,16-триеновой кислоты

N-метансульфониламид, Со( Дц-23, 7°;

3Z,13E,16Z-9o/, 1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтop-18, 19,20-тринор-17-(4 -трифторметилфенил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, to/J-л -22.9°;

5Z,13E,16Z-9c, 1U-15R-TpHOKCH-16- фтор-18,19,.20-тринор-17-фенилпроста- 5,13,16-триеновой кислоты N-метансульфониламид, Cdl 1 -24 }

5Z, 16Z-9of, 1 Ы-15К-Триокси-16-фтор5Z, 13Е, 16Z-9of, 11 d -15К-Триокси-1 6- -фтор-20-метилпроста-5,13,16-триеновой кислоты, r« J 17-20 ; .

5Z,13E,16Z-9 3, 11o 15R-Tpнoкcи-16- -фтop-20-этилпpocтa-5, 13, 16-триеновой кислоты, Г 7 л-20,8°j

5Z,13E,16Z-9 У,11of-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-циклогексил

Изобретение относится к производным фторсодержащих простаноидов, в частности к получению 16-фтор-1б, 17-дидегидропростаноидов формулы (I) 3 4 бнн где R - группа ОН или группа OR , где R - низший Су-С -апкил, один из К и R - Н, а другой - ОН, один из Rj и R - Н, а другой - ОН, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - разработка способа получения новьк соединений, имеющих преимущества. Получение целевых соединений ведут взаимодействием соединения формулы (II) оА о R , RX R c R I где один из R , и R Yi 5 6 Н, а другой свободньй или защищенный гидроксил, один из R и R - Н, а другой - свободный или за1цищенный гидроксил, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим группу (CHj)- -COR, где R указан, с последующим удалением имеющихся защитных групп и вьщелением целевых продуктов. При желании превра цают полученное соединение формулы (I), где R - ОН, в соответствующее соединение формулы (Ij, где R - группа OR , где R указан путем реакции сложной этерифякации с последующим удалением указанных защитных групп. 2 табл. СП 4 45. g ы

-18,19,20-тринор-17-фенш1проста-5,16-10 проста-5,13,16-триеновой кислоты.

CofJj} -17,9

-диен-13-иновой кислоты N-метансуль- фониламид, Со Jj-20,7 ;

5Z, 13E,16Z-9o/, l Ы-15Е-Триокси-16- фтор-18,19,20-тринор -17- (3 -фурил)- -проста-5,13,16-триеновой кислоты 15 N-метансульфониламид, а( j}

5Z, 16Z-9of, 11o -15R-Tpиoкcи-16-фтop- -18,19,20-тpинop-17-(3 -фypшl)-пpoc- тa-5, 16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, Co(Ju-20Pjf20

5Z,13E,16Zr9o, 1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -тиен0л)- -проста-5,13,16-триеновой кислоты N- -метансульфониламид, )27®;

CofJj} -17,9

5Z, 13Е, 16Z-9 of, 1 Ы-15R-Tpиoкcи-16- |-фтор-18,19,20-тринор-17-(3 -хлор- фенил) -проста-5, 13,16-триеновой кислоты,., Го( 7д -24,5°,

5Z, 13Е, 16Z-9of, 1 и-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(4 -трифтор- метилфенил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты, Ы J D -23 ,

5Z,13E,16Z-9o(, 11oM5R-Tpиoкcи-16- -фтop-18,19,20-тpинop-17-(2 -фурил)- -проста-5,13,16-триеновой кислоты, У Is -19,5°-,

5Z, 13Е, 16Z-9o, 11с(-15R-Tpиoкcи-165Z, 16Z-9o(, 11 c(-15R-Tpиoкcи-16-фтop-25 -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -тиенил)-18,19,20-тринор-17-(2 -тиенил)-прос-. та-5,16-диён-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, Го Т) -25°;

5Z, 13Е, t6Z-9 3/, 11с/-15К-Триокси-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -пирро- лил) проста-5,13,16-триеновой кислот ты N-метансульфониламид, tc/ З -18,

-проста-5,13-16-триеновой кислоты, Cc/Ji -18,8°i

5Z, 13Е, 16Z-90/, 11 й 15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -пирро- лш1)-проста-5,13-16-триеновой кислоты, CofJs-IS ;

5Z, 13Е, 16Z-9 of, 11of-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(З -пири- . дил)-проста-5,13,16-триеновой кисло- 35 ты, JB-15,5°i

5Z, 16Z-9o, 11 о/-15R-Tpиoкcи-16-фтор- -18,19,20-тринор-17-(2 -пирролш1;-: -проста-5,1б-диен-13-иновой кислоты М-м.етансульфониламид, С) ID 1,5 ,

5Z,13E,16Z-9 5/,11of-15R-TpHOKCH-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(3 -пири- .v дш1)--проста-5,16-диен-13-иновой кислоты N-метансульфониламид, Cd т

Пример 15. Раствор 0,60 г 5Z, 13Е, 16Z-9(, 11С/-15R-тpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-фенилпро ста- -5,13,16-триеновой кислоты в 5 мл зтанола обрабатывают 15 мл 0,1 н. . раствора гидроокиси натрия. Спирт удаляют под вакуумом и водный раствор лиофилизуют, получая 0,64 г безводной натриевой соли 5Z, 13Е, 16Z-9o(, 1Ы-15R-тpиoкcи-16-фтop-18,19,20- -тринор-17-фенилпроста-5,13,16-триеновой кислоты в виде порошка белого цвета, ,-22 (, этанол).

Аналогично получают натриевые соли следующих соединений:

5Z,13E,16Z-9(/,1 1oi-15R-Tpиoкcи-16- фторпроста-5,13,16-триеновой кислоты, : U ID -19, 5°-, ....

проста-5,13,16-триеновой кислоты.

CofJj} -17,9

5Z, 13Е, 16Z-9 of, 1 Ы-15R-Tpиoкcи-16- |-фтор-18,19,20-тринор-17-(3 -хлор- фенил) -проста-5, 13,16-триеновой кислоты,., Го( 7д -24,5°,

5Z, 13Е, 16Z-9of, 1 и-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(4 -трифтор- метилфенил)-проста-5,13,16-триеновой кислоты, Ы J D -23 ,

5Z,13E,16Z-9o(, 11oM5R-Tpиoкcи-16- -фтop-18,19,20-тpинop-17-(2 -фурил)- -проста-5,13,16-триеновой кислоты, У Is -19,5°-,

5Z, 13Е, 16Z-9o, 11с(-15R-Tpиoкcи-16-фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -тиенил)

-проста-5,13-16-триеновой кислоты, Cc/Ji -18,8°i

5Z, 13Е, 16Z-90/, 11 й 15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -пирро- лш1)-проста-5,13-16-триеновой кислоты, CofJs-IS ;

5Z, 13Е, 16Z-9 of, 11of-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(З -пири- . дил)-проста-5,13,16-триеновой кисло- 5 ты, JB-15,5°i

5Z,13E,16Z-9o,1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтор-18,19,20-тринор-17-(2 -пира- зинил)-проета-5,13,16-триеновой кислоты, CofJD-33 ;

0 .5Z,13E,16Z-9o, 1Ы-15R-Tpиoкcи-16- -фтop-18,19,20-тринор-1 7-(3 -изокса золил)-проста-5,13,16-триеновой кис- , доты, С JB-I.

Пример 16. В атмосфере 5 аргона к раствору 1,903 г трифенил (4-карбоксибутил)фосфонийбромида в 7,5 мл безводного диметилсульфоксида прибавляют порхдаями 0,965 г трет-бу- тилата калия. Перемешивают до полу- Q. чения пурпурного раствора илида. Затем прибавляют 0,750 г ( -(З (8)-окси-4 -фтор-5-фенил-1 (Е), 4 (И)-пентадиенил)-Зо,5а -диокси-3,3 - -бис-тетрагидропираниловый простой J эфир J-циклопент-Ы-ил j-ацетальдегид- -j-полуацеталя, растворенного в 7,5 мл безводного диметилсульфоксида. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, a затем помещают в ледяную баню и разбавляют 70 мл ледяной воды Щелочную водную фазу экстрагируют ди этиловым эфиром. Эфирные экстракты повторно промывают I н. раствором гидроокиси натрия. Полученные водные щелочные фазы объединяют, подкисляют до рН 5, а затем экстрагируют диэтиловым эфироми н-пентаном в соотношении 1:1.

Получают 0,67 г 5Z, 13Е, 16Z-9c, Ш -15К-триокси-16-фтор-18,19,20-три- нор-17-фенилпроста-5,16-диен-13-ино- вой кислоты 11,15-бис-тетрагидропи- ранового простого эфира.

Пример .17. Раствор сырого продукта (0,67 г) по примеру 1 в 15 мл ацетона обрабатывают в течение 8 ч при 35.С 16 мл водного 0,2 н.

раствора щавелевой кислоты. После удаления ацетона под вакуумом водную фазу экстрагируют диэтйЛовым эфиром и объединенные эфирные, экстракты промывают водой до нейтральной реакции, а затем сушат и вьшаривают досуха. Полученный остаток хромато- графируют на силикагеле. В качестве элюента используют смесь, состоящую из метиленхлорида и этилацетата в со отношении 80:20.

Получают 0,340 г чистой 5Z,13E, 16Z-9o, 11 о -15К-триокси-16-фтор-18, 19,20-трипор-17-фенилпроста-5516-ди- ен-13-иновой кислоты, 26 ( EtOH).

Пример 18„ Раствор 0,40 г 5Z, 13Е, 16Z-9o, 11с/-15К-триокси-16- -фтор-18519,20-тринор-1 У-фенилпрос-ца -5,13,16-триеновой кислоты, в 15 мл диэтилового эфира обрабатывают 1,1 м 1 н. раствора диазометана. Полученный раствор желтого цвета перемеаш- вают в течение 15 минут, а затем выпаривают досуха.

Получает 0,42 г чистого метиловог эфира 5Z,13E,16Z-9o,11йf-13R-тpиoкcи- -16-фтор-18,19,20-тринор-17-фенрш- проста -5,13,1б-триенЬвой .. кислоты, CO/JD -27,0 i D 36J-146,0° (, этанол).

Пример 19. Раствор сырого продукта (0,67 г) по примеру 1 в 15 Мл ацетона обрабатьшают в течени 8 ч при 35°С 16 мл водного 0,2 н. раствора щавелевой кислоты. После удаления ацетона под вакуумом водную фазу экстрагируют диэтнловым эфиром Объединенные эфирные экстракты про

г O

5

0

5 0

S

0 5

0

5

мывают водой до нейтральной реакции, а затем сушат и выпаривают досуха. Полученньй остаток хроматографируют на снликагеле. В качестве элюента используют смесь, состоящую иэ метилен- хлорида и этилацетата в соотношении 80:20.

Получают 0,340 г чистой 3Z,13E, 16Z-9o, 1 W- 15К-триокси-,1 б-фтор-18, 19,20-тринор-17-фенилпроста-5,1,16- -триеновой кислоты, Cof 1 jf 26 (, EtOH).

Пример 20. Раствор 0,40 г 5Z,13E,16Z-9/,1Ы-15R-тpиoкcи-16- -фтop-18, 19,20-тринор-1 7-фенилпроста- -5,13-16-триеновой кислоты в 15 мл диэтилового эфира обрабатьшают 1,1мл 1 н. раствора диазометана. Полученный раствор желтого цвета перемешивают в течение 15 мин, а затем выпаривают досуха.

Получают 0,42 г чистого метилового эфира 5Z,13E,16Z-9of, 11ol:-15R-тpиoк- cи-16-фтop-18,19,20-тpинop-17-фeнкл- пpocтa-5,13,16-триеновой кислоты, ofjj, -27,,; -146,0° (, этанол).

Соединения формулы (I) и в особенности 9о -оксипроизводные характеризуются значительной лютеолитической активностью, поэтому они могут быть использованы для регулирования беременности. При этом их преимущество заключается в значительно сниженных способностях к стимуляции гладких мышц. Побочные эффекты, возникающие при применении природных простагланди- нов, такие как, например, рвота и понос, в этом случае полностью или практически полностью отсутствуют.

Лютеолитическую активность соединений (I) проверяли например, на хомяках в соответствии с методикой по Nature (A.B.Labhitwar) 1971, 230- 528.

Сравнивали активность в лютеоли- зе хомяков 1 6-фтор-1.6,1 7-ненасьццен- ного соединения, например сложного метилового эфира 5Z, 13Е, 16Z-9of, 1 Wr -15К-триокси-16-фтор-18,19,20-тринор- -17-фенилпроста-5,13,16-триеновой кислоты, с активностью близких эрит- ро- и трео-16-фтор-16,1 7-насьш(енных аналогов - сложных метиловых эфиров 5Z, 13Е-9о , 110 -15К-триокси-1 б8-фтор- -18,19,20-тринор-17-фенш1проста-5, 13-диеноврй кислоты и 5Z, 13E-9oi:, 1 W- 1ЧР-триокси-1бК-фтор-18,19,20-тринор-17-фенилпроста-5,13-диеновой кислоты.

Те же соединения сравнивали применительно к илеуму морских свкнок с на предмет сокращательной активности, в соответствии со следующей методикой: сегменты илеума, полученные у самцов морских свинок, помещали под нагрузку 0,5 г в термостатированную Ю: ванну емкостью 10 мл, которую выдерживали при 35°.С, в этой ванне содержался раствор Tyfode, насьщенньй газовой смесью, состоящей из О 2 и СОя, ткань вьщерживали в течение 30 мин 15 для обеспечения ее стабилизации перед применением соединений, подвергаемых испытанию, реакцию регистрировали изотоническим датчиком, сравнивали результаты испытаний соеди- 20 нений, представленные в виде графиков в координатах логарифм дозы - реакция.

Результаты испытаний, выраженные в терминах соотношения эффективности 25 применительно , указаны в табл,1, в которой соединение (А) является соединением формулы (I), а соединения (В) и (С) являются сравниваемыми соединениями.30i

Из представленных данных видно, что в результате применения соедине-. ння (формулы I) достигается значительное увеличение лютеолитической активности и снижение стимулирукщей 35 активности на илеуме по отношению к стандартному , что указьгоает на низкую вероятность нежелательных желудочно-кишечных побочных эффектов,

В табл. 2 соединение сравни-40 вается с соединениями (А) и (D). Соеинения формулы (I) более активны и менее токсичны по сравнению с известным соединением . , Соединение (D) представляет собой 5Z,13E, 45 16Z-9of, 11о;-15К-триокси-16-фтор-18,19, 20-тринор-17-фенилпроста-5,13,16- -триеновую кислоту,,

Лютеолитическую активность опредеили следующим образом,

Не0плодотворенных самок хомяков (Чарльз-ривер, Италия), весом 90-; 120 г каждую ночь спаривали 1:0 взросыми самцами. Утром следующего для

50

мазки из влагалища проверяли на наличие спермия, и у оплодотворенных самок хомяков регистрировали первый день беременности. Утром на 5-й день беременности животным подкожно вводи-

ли различные производные простаглан- дина (растворы в пропиленгликоле) 0,1 мл/100 г. На 10-й де«ь беременности после вскрытия брюшной полости при легкой анестезии простым эфиром проверяли содержимое матки. Если она не содержала жизнеспособного плода, беременность считалась прерванной. Для определения дозы, прерьшающей беременность у 50% животньк (средняя эффективная доза), использовали различные дозы каждого соединения.

Острую токсичность этих соединени определяли у самцов мышей (С-1). Каждое соединение, растворенное в пропиленгликоле, в виде различных доз (8- 12 животных на одну дозу) вводили внутрибрюшинно по 0,05 мл/10 г веса тела и определяли дозу, вызывающую смерть 50% животных (средняя летальная доза) на протяжении 7 дней после введения препарата.

Соединения формулы (I), как было установлено, обладают более пролонгированной терапевтической активностью по сравнению с природными про- стагландинами в тех случаях, когда вводятся обычными способами, в особенности при оральном введении. Про- станоиды формулы (I) являются более мощными по биологическому действию и характеризуются более узким спектром биологического действия по сравнению с известными простагландинами, демонстрируют большую специфичность в своей активности и вызывают значительно меньшие нежелательные побочны эффекты.

Формула изобретения

Способ получения 16-фтор-16,17- -дидегидропростаноидов общей формулы (I)

ОНИ

где R г группа ОН или группа OR , где R - низший С -С4-алкил)

один из R nRj-H, а другой - OHJ ОД1Ф изRJиR; -H, а другой - ОН, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)

R

RJ nl plH

«4 RS Rg

де один из R и R - Н, a другой - (Свободный или защищенный гидроксил, один из R| и R - Н, а другой - свободньй или защищенньй гидроксил,

fB);L

ОН

(зригро)

(эритро)

10

(Ttpeo)

(трео)

подвергают взаимодействию с реагентом Виттига, содержащим группу: (CHj)-COR, где R имеет указанные значения, с последующим удалением имеющихся защитных групп и вьщеле- нием целевых продуктов и при желаний превращают полученное соединение формулы fl), где R - ОН, в соответствующее соединение формулы (I), в котором R - группа OR , где R - указан, выше, путем реакции сложной этерифи- кации с последующим удалением указанных защитных групп.

Таблица Т

24

0,5

0,96

0,2

Таблица 2