Способ получения производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1984 года по МПК C07D263/44 A61K31/421 A61P3/10 

Изобретение относится к способу получения новых производных 5-эамещенного оксазолидин-2,4-диона общей формулы I где R, - водород, ацетил, этоксикарбонил или метилкарбамоил;Я2 - С.-С2 алкоксш1 или метил тиорадикал; R т, - хлор или фтор, или их фармацевтически приемлемых с лей. Соединения общей формулы I облад активностью в качестве гипогликемических агентов и могут найти прим нение в медицине. Известен способ получения 3-карб ксиметил-5-фенил-2,4-оксазолидиндио на, который заключается в том, что натриевую соль 5-фенил-2,4-оксаэапи диндиона подвергают взаимодействию с трет.бутиловым эфиром бромуксусно кислоты в среде диметилформамида и образующийся 3-карбо-трет.бутоксиме тил-5-фенш1-2,4-оксазолидиндион гид ролизуют с помощью сухого хлористог водорода в среде безводного диоксана 1. 3-Карбоксиметил 5-фенил-2,4-окса золидиндион обладает бактерицидной активностью. Цель изобретения - получение новых производных оксазолидин-2,4 -дионов, которые могут найти применение в медицине в качестве гипогли кемических средств. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей формулы Т соединен общей формулы II где RI имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с метанолом, этанолом или метилмеркаптаном присутствии основания и целевой продукт, где R, - водород, вьщеляют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, или при необходимости соединение общей формулы 1, где R - водород, ацилируют уксусным ангидридом, метилизоцианатом или этилхлорформиатом с получением соединения общей формулы 1, где R, - ацетил, этоксикарбонил или метилкарбамоил. Пример 1. 5-(2-Хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион. К 22 г (0,096 моль) 5-(2-хлор-6-фторфенил)оксазолидин-2,4-диона добавляют 100 мл диметилсульфрксида и 31,5 мл метанола. К смеси добавляют в течение 4 мин 10,8 г (0,2моль метилата натрия причем во время введения его температура смеси повышается до 57°С. Для удобства реакционную смесь оставляют на 16 ч при комнатной температуре, после чего нагревают при в течение 5 ч. После охлаждения до 65°С реакционную смесь гасят выпиванием ее в 450 мл смеси воды со льдом, обрабатывают активированным углем, фильтруют и подкисляют до сильнокислой реакции концентрированной соляной кислотой . Осажденный продукт отделяют фильтрованием и готовят суспензию из влажного остатка в 100 мл толуола. Воду удаляют путем азеотропной разгонки в вакууме. Получающийся при этом остаток переводят в раствор путем добавления 100 мл ацетона и нагревания смеси. После осветления ацетон удаляют отгонкой в вакууме (до конечного объема 70 мл). После фильтрования получают очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенш1)оксазолидин-2,4-дион (20,3 г, т.пл. 199 202°С) . Вторая псфция продукта, имеющая пониженную температуру плавления, извлекается из маточного раствора (0,9 г). Пример 2. 5-(2-Фтор-6-метоксифенил)-оксазолидин-2,4-дион. 2,0 г (9,4 ммоль) 5-(2,6-дифторенил)оксазопидин-2,А-диона растворяют в 50 МП диметилсульфоксида. К реакционной смеси добавляют 5 мл метанола и затем 2,11 г (18,8 моль) трет-бутилата калия, после чего рекционную смесь нагревают на масляной бане при 155 С в течение 4 ч. Заем реакционную смесь охлаждают до омнатной температуры, выпивают в 200 мл 1 н. соляной кислоты и экстра гируют тремя порциями этилацетата. .Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, суша над безводным сульфатом магния, фил руют и концентрируют до получения твердого остатка. Указанный остаток извлекают 1 н. раствором гидрата, оки си натрия и промывают полученный раствор тремя порциями этилацетата, после чего подкисляют 1 н. растворо соляной кислйты, осаждая в результате очищенный 5-(2-фтор-6-метоксифенш1)оксазолидин-2,4-диод(1,32 г; выход 62%, т.пл. 138-142С). Для количественного анализа продукт перекристаллизовьгеают из толуола (930 мг т.пл, 139-141°С). Найдено, %: С 53,17; Н 3,54, N 6,14. CjoHgO NF Вычислено,%:С 53,34, Н 3,58, N 6,22. Пример 3. 5-(2-хлор-6-метилтиофенил)оксазолидин-2,4-дион. 234 мг (2,1 ммоль) трет-бутилата калия растворяют в 2,0 мл диметилсульфоксида. С, 16 г (146 мг, 3,0 ммоль метилмеркаптана конденсируют и добавляют к реакционной смеси. Затем к ней добавляют229 мг (1,0 ммоль) 5-(2-хлор-6-фтор)-оксазолидин-2,4-диона, после чего реакционную смес нагревают в течение 16 ч при 100°С, охлаждают до комнаткой температуры, выливают в 10 мл 1н. раствора соля ной кислоты и экстрагируют тремя по циями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают двум порциями воды и одной порцией рассо ла, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель до получения масла (223 мг После кристаллизации из смеси изопропилового спирта и гексана получают очищенный 5-(2-хлор-6-метилтио фенил)оксазолидин-2,4-дион (58 мг, т.пл. 136-13В°С). Пример 4. Натриевая соль 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолиди -2,4-диона.. При нагревании до 35°С 22,6 г (0,098 ммоль) 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазалидин-2,4-диона растворяют в 300 мл этилацетата и 200 м тетрагидрофурана и осветляют получе1нный раствор фильтрованием, применяя 35 мл тетрагидрофурана для переноса на фильтр и промывки. Мато ную жидкость разбавляют при комнатной температуре 100 мл этилацетата и добавляют 5,06 г (0,094 моль) метилата натрия в 25 мл метанола. К реакционной смеси добавляют воду (4,8 мл) и проводят кристаллизацию, вызываемую введением зародышей или постукиванием по стенкам сосуда. После гранулирования в течение 4 ч в результате .фильтрования получают 21 г соли. После вторичного размещивания в смеси 200 мл этилацетат и 5 мл воды получают очищенную соль натрия 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона (19,6 г; т.пл. 96-98 0) . Найдено,%: С 39,92; Н 3,89; N 4,75,- Na 7,81, Ct 11,59; НО 11,69. C,oH 04NClNa 2 К20 Вычислено,%:С 40,08, Н 3,70, N 4,67, Na 7,67; Ct 11,83, НО 12,02. Воду удаляют сушкой в вакууме в течение 3 ч при 60 С. Пример 5. 3-Ацетил-5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион. 1,21 г (5 ммоль) 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и добавляют к полученному раствору 613 мг (0,57 МП, 6 ммоль) уксусного ангидрида, после чего перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 44 ч. Реакционную смесь, концентрируют до маслообразного остатка и распределяют его между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слой в хлороформе промывают свежей порцией бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, сЬильтруют и концентрируют до получения сухого остатка. После повторного взбалтывания остатка с 50 мл эфира получают 3-ацетил-5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион (790 мг, выход 56%; т.пл. 132 т/е 285/283). Пример 6. 5-(2-Хлор-6-метоксифенил)-3-метилкарбамоилоксазолидин-2,4-дион. 1,21 г (5 ммоль) 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона суспендируют в 25 мл 1,2-дихлорэтана. К смеси добавляют 1 каплю триэтиламина и 285 мг (0,28 мл, 5 ммоль) метилизоцианата, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре; в результате чего получается раствор, Реакцианнуго смесь разбавляют 50 мл 1,2-дихлорэтана, промывают двумя порциями насыщенного раствора бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируютj Получая желаемый продукт. После перекристаллизации из смеси хлороформа с гексаном получают очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил)-3-метилкарбамоилоксазолидин-254-дион (1,04 г; выход 70%, т.пл. 124-127°С (с разложением) , (е 300/298).

Пример 7, 5-(2-Хлор-6-меток- сифенил )-3-этоксикарб снял окса золи-дин-254-дион.

542 мг (2,06 ммоль) безводной соли натрия 5-(2-хлор-6-метоксифе нил)оксазолидин-2,4-диона, получен согласно примеру 4, и. 291 мг (2,68 ммоль) этилклорформиата смеш вают с 20 мл толуола и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем охлаждают ее до комнатной температур и перемешивают еще в течение 16. ч, после чего отгоняют растворитель досуха, получая остаток весом 415 Остаток перекристаллизовывашт из толуола, получая в результате очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифеншг)-З-этоксикарбонилоксазолйдин-2,,4-дион (212 мг; т.пл. 196-200 С). Гипогликемическая активность, о ределенная для известных производн 5-арилоксазолидин-2,4-дионов5 приведена в табл , 1 . Биологические методы, использов ные для этой цели4 описаны ниже. Следует указать, что базовые фенил ные производные обладают хорошей актизностью при дозе 25 мг/кг. Замещение в фенильном кольце в 4-положении на метоксигруппу приводит к практически полному исчезновению активности даже при дозах 100 мг/кг. Далее, 254-д.иметокси- и 2,3-диметоксипрсизводные также не обладают какой-либо активностью при испытании их в дозах 10 мг/кг. Следовательно, неожиданньБ4 является тот факт, что метоксигруппаJ введенная в положение 2 (одна или наряду с другими специфическими группами в 5- или . 6-положении) приводит к проявлению высокой гипогликемической активности при дозах5 при которых сами по себе фенильные производные и другие известные аналоги не обладают активностью.

Соединения согласно изобретению обладают гипогликемической активкостью, и их клиническая ценность определяется способностью понижать уровено содержания глюкозы в крови . млекопитаю1дих, пораженных гипергликемией, включая ЧеловекаJ до нормального значения. Они обладают свойством понижать уровень содержания глюкозы в крови до нормального значения без риска вызвать гипогликемический эффект. Предлагаемые соедннения испытаны в отношении их гипогликемического (антигипергликемического) воздействия на крысах, с использованием так называемого теста на отклонение содержания глюкозы в крови. Как следует из табл, 2, все соединения согласно изобретению обладают активностью при дозе 5 мг/кг и.аи менее, т.е. при дозе, при которой все известные соединения, включая основное фенильное производное, являются неактивными.

710998438

ГипЬгликемическая активность известных производных оксазолидин-2,А-дионов при испытании отклонений в содержании глюкозы в крови у крыс

.Таблица

О

Способ получения производных 5-заме1ценного оксазолидин-2,4-диона общей формулы 3 СТ J тг-л. где R, ацетил, этоксикарбонил или метилкарбамоил; Ro - С -Сл-алкоксил или метилтиорадикал; R - хлор или фтор, или их фармацевтически приемлемых солей, когда R, - водород, о т л ичающийс я тем, что соединение общей формулы Г) где Ra имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с метанолом, этанолом или метилмеркаптаном в присутствии основания и целевой продукт, где R2 - водород, выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, или при необходимости соединение общей формулы 1, где RI - водород, ацилируют уксусным ангидридом, метилСО .изоцианатомили этилфхлорформиатом с получением соединения общей формулы 00 4 СХ) 1, где - ацетил, этоксикарбонил .или метилкарбамоил.

Бензил

4-Метоксифенил

2,4-Диметоксифенил

2,3-Диметоксифенил

4-Хлорфенш1

4-Метш1фенил

: 2,4-Диметш1фенил

4-Аминофенш1 2-Пиррил

3 12

3 9

10 25

9 4

10 5

100 25

10 10

-7

-8

19 2

16

100 25

7

9 6

10 6

100 50

13 6

21 6

10 5

-2

О

11 Гипогликемическая отклонения

Af

2-Хлор-6-мётоксифенил/водород

2-фтор-б-метоксифенил/водород

2-Хлор-6-метоксифенил/ацетил

35

2-Хлор-6-метоксифенил/этоксикарбонил25

2-Хлор-6-метоксифенил/метилкар бамоил

25

т,

14 12 20

18 19 17

14

14

18

21 активность оксазолидин-2,4-дионов при испытании в содержании глюкозы в крови крыс Таблица 2