Способ получения феноксиаминопропанолов или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07C93/08 C07C97/10 

Изобретение относится к способу получения новых производных фенокси аминопропанолов общей формулы RI o-dHj-cjH-dHj-N С .«s ом (бн;)„ где -R и Rj вместе кислород ил R - водород, а Rj- ОН. R,- водород или лийейный или раз ветвленный С - е -алкил. R - линейный или разветвленный Cf- апкил или C-.. алк Rp- водород, Сц. алкил или ац ламиногруппа, h 3 или 4, а также их солям. Известны различные производные алканоламинов, обладающие |5 -адренергической блокирующей активностью в частности 3-t2-(з,4-димeтoкcифeнш этиламино J -1 - 4- ( З-метил )фенокси -п панол-2 О . Известен также пропранолол форму лы OCHjCH-CHjNH-CH СП л ОН представляющий собой вьшускаемое пр мьшшенностью 6 -блокирующее средство 2. Известно получение производных аминопропанола путем аминирования соответствующего исходного соединения, например эпоксисоединения. Про цесс обычно проводят в среде органи ческого растворителя при температур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси l . Цель изобретения - расширение ас сортимента аминопропанолов, обладаю пщх наиболее высокой активностБю, Поставленная цель, достигается способом получения феноксиаминопроп нолов указанной формулы I , заключающимся в том, что кетон формулы и п имёюу указанные значеподвергают взаимодействию с зпихлоргидрином в присутствии гидрата окиси натрия и органического растворителя, такого как 2-метоксиэта;нол, с последующей обработкой полученногопродукта амином формулы Кз HN f где R,i и R. имеют указанные значения) Р необходимости полученное соединение формулы 1, где R, я 2 - вместе атом кислорода, подвергают, восстановлению в присутствии боргидрида натрия, с последукнцим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли. Пример 1. 1-(8-Оксо-5,6,7,8тетрагидро-1-нафтилокси)-2-(окси-третбутил-3-аминопропан). А) 1-(8-оксо-5,6,7,8,-тетрагидро1-нафтилокси)-2,З зпоксипропан. В раствор 3,2 г 8-окситетралона-1 и 20 мл эпохлоргидрина в 20 мл 2-метоксиэтанола, нагретый до , добавляют 1,8 г гидрата окиси натрия и затем вьщерживают при температуре дефлегмирования в течение 1 ч. Дог бавляют воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, сушат, а растворитель выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на колонке из силикагеля, в качестве элюента используют метнленхлорид, в результате получают 3 г искомого продукта, который используется на следукицем этапе. Б) 1-(8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро1-нафтилокси)-2-окси-трет-бутил-Заминопропан. Смесь 3 г эпоксида, полученного на предьщущей стадии, и 2,5 г третбутиламина в 50 мп абсолютного этанола поддерживают при температуре дефлегмирования в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, а остаток помещают в разбавленную соляную . кислоту. Водную фазу экстрагируют простым эфиром, затем подщелачивают до рН 9. Экстрагируют простым эфиром, раствор сушат, а растворитель вьларивают. Твердый остаток перекристаллизовывают в изопропиповом простом эфире, в результате получают кристаллы кремового цвета (1,6 г) т.пл. 76-80 С. Пример 2. 4-(Трет-3-бутш1 амино-2-оксипропокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептанон-5(код СМ 7630 формула l,R,R7-0, 8: Н, (CH), , 85 ) A)4-окси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н бензоциклогептенон-5 (l,)). В раствор 4,2 г смеси указанных кетонов в 50 мл метиленхлорида, охлажденный до ОС, добавляют в те чение to мин раствор 11 г трибромида бора в метиленхлориде, затем смесь вьщерживают в течение 40 ч при температуре окружающей среды. PactBop сливают в воду и нейтрализуют добавлением бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют нетиленхлоридом и фильтруют на колонне из кремнезема. Элюиройание осуществляют смесью петролейного эфира и простого эфира (8:2) по объ ему, в результате получают искомый фенол (2,15 г) в виде жидкого масла, идентифицированный по ИК- и ЯМ спектру. Б) 4-(2,3-Эпоксипропокси)-6,7,8 9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептенон(). Смесь 2 г полученного фенола 25 мл эпихлоргидрина и 1,2 г гидрата окиси натрия в 25 мп метокси2-этанола выдерживают при температ ре дефлегмирования в течение 4ч. Добавляют воду, затем экстрагируют простым эфиром. Раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают досуха. Полученный остаток используется на следующем этапе. B)4-(трет-3-Бутш1амино-2-оксипропокси)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бен зоциклогептенЪн-5. Остаток с предыдущего этапа (2, растворяют в 35 МП абсолютного этан ла. Добавляют 1,5 г трет-бутиламина и смесь дефяегмируют в течение 4 ч Растворитель выпаривают дсгсуха, а остаток помещают в разбавленную сол ную кислоту. Водную фазу экстрагиру простым эфиром, затем подщелачивают карбонатом натрия. Твердый материал отделяют и перекристаллизовывают в изопропиловом простом эфире. Полу чают бесцветные кристаллы (1,7 г)-; т.пл. 74,. П р.и м е Р 3. Фумарат кислоты 1 - ( В-окси-3,6,7,8-тетрагидро) -нафтилокси(-2-окси-трет-бутиламино-3-пропана (код СМ 7633, формула iR Н, ,I,H, (CH),n 3, . 1,5 г соединения, полученного в примере 1, растворяют в 20 мл метанола и раствор охлаждают до О С, затем добавляют раствор 1,3 г борогидрида натрия в 20 мл воды иперемеши-. вают при О С в течение 2 ч. Избыток боргидрида удаляют добавлением небольшого количества этилацетата, затем смесь разбавляют водой и метанол выпаривают. Водную фазу экстрагируют простым эфиром, затем эфирный раст-. вор экстрагируют разбавленным раствором соляной кислоты. Раствор соляной кислоты подщелачивают карбонатом натрия. Экстрагируют простым эфиром, сушат над сульфатом натрия, а растворитель выпаривают. В результате получают жидкое масло, которое превращают в фумарат кислоты добавлением стехиометрического количества фумаровой кислоты, растворенной в минимальном количестве этанола. Кристаллы просушивают и перекристаллизовывают из смеси абсолютный этанол - изопропиловый простой эфир. (1,7 г т.пл. 161-164с). Примеры 4-13. Аналогично примерам 1 и 2 получают продукты, свойства которых приведены в табл.1 Примеры 14-17. Аналогично примеру 3 (но меняя исходный кетон) получают продукты, которые приведены в табл.2. С целью определения фармакологической активности предложенных соединений, а именно степени их воздействия на сердечно-сосудистую систему, соединения подвергают следующим фармакодинамическим испытаниям. Фармакологическое действие на собаках. Собака подвергалась анестезированию при помощи внутривенного введения содового раствора тиопентала в дозе 30 мг/кг. в бедренную вену. Фиксируются частота сердечных сокращений и артериальное давление} каждый продукт вводится во все более возрастаю1цих дозах. Антагонизм эффектов изопреналина. Исследуют антагонизм продуктов по отнощеншо к |5 -стимулирукидим воздействиям на сердечно-сосудистую систему. s ti изопреналина через |3 - адренерги ческие рецепторы. Полученные резуяьтаты даны в табл.3 и выражаются в единицах d 50.:доза которая снимает на 50% тахикардию (i) и гипертонию -2) t вызванную применением изопреналина внутривенным способом. Антагонизм эффектов норадреяалина Исследуют антагонизм испытуемых соединений относительно воздействия на сосудистую систему, внутривенного введения норадреналина через СС -адре нергические рецепторы. Приведенные результаты вьфажены в единицах D 50:доза (мг/кг) которая снимает на 50% эффект сужения сосудов, вызванный внутривенным введением норадрена лина (см. табл. 3). Из этих результатов следует, что предложенные продукты являются особенно активными как антагонисты б-стимулирующих эффектов изопренапи36на на |3 - адренергические ) рецепторе и как антагонисты ёГ-стимулирующих эффектов норадреналина на gi -адренер. гетические рецепторы. Ниже приводится сравнение свойств новых соединений и известного - пропранолола. .. Испытание на сродство рецепторовй. Определяют сродство продукта СМ .7285 для -рецепторов следующим образом. Сила -блокирукнцего действия измеряется по замещению дигидроалпренолола; кардиоселективность определяется при сопоставлении результатов, полученных на сердце (и,) и на легких (, Результаты.выраженные в D 50 (нМО представлены в табл.4. СМ 7285 является активным Д -блокирующим сродством, превосходящим по силе действия пропранолол. Как и пропранолол СМ 7285 не является/5 избирательным

n

1Л

Способ получения феноксиамино пропанолов общей формулы /R p- Hj- ;lH-dH2-N - вместе кислород - эодород, а R2- ОН-группа, R. - водород или линейный или разветвленный С,- С алкил; линей или разветвленный С алкил ил С« лалкенил, Rj водород, С /апкил или aцилa инoгpyппa, или 4, или их солей, отлич нцийс я тем, что кетон общей формулы где Rj и п имеют указанные значения подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином в присутствии гидрата окири натрия и органического растворителя такого, как 2-метоксиэтанол, с последующей обработкой полученного продукта амином общей формулы HNC где R. и RA имеют указанное значе- g «жо 5 тg и при необходимости полученное соединение формулы Т, где R z те - кислород, подвергают восстановлению в присутствии боргидрида натрия, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или соли.

СП

СП

«л

к

V

V

ё

« ЕС

О

о оо г

чО

Т

DI 50 изопреналина, мг/кг

Код продуктов -&........

0,03 а 0,1 0,01 а 0,03 0,01 а 0,1 0,03 а 0,1 0.1 0,1

СМ 7283 Пропранолол

Та блица 3

D1 50 норадреналина, мг/кг (сужение сосудов)

0,3 а 3

0,03 0,03 а П, 1

0,1 0,03 а О, 1

0,03 0,1 а П,3 0,003 а 0,3 0,1 а 0,3

Таблица 4

14,5 24