Способ получения производных 2-(4-оксиалкил-1-пиперазинил)-2,4,6-циклогептатриен-1-она Советский патент 1984 года по МПК C07D295/27 A61K31/495 A61P25/00 

СХ)

со « Изобретение относится к способу получения новых производных 2-(4-ок сиалкилг1-пиперазинил)-2,4,6-циклогепгатриген-1-она формулы -ОСН5 R ОН где R - водород или низший алкил, обалдающих ценными фармакологическими свойствами. Открытие двух основных дофаминны систем (ДА) показало, что нейтромед атор осуществляет контроль над мног численными физиологическими функция ми . В противовес этому контролю воз ник интерес к разработке и созданию веществ-агонистов в отношении ДА-ре цепторов при изучении функций дофаминергических систем и к оценке эти агонистов в качестве возможных терапевтических агентов при болезни Паркинсона и некоторых растройствах нейроэндокринной системы. В качестве аналогов, обладающих адренергической активностью и применяемых в разработанных тестах на выявление веществ-агонистов. в отношении ДА-ре цепторов, известны апоморфин ибромо криптин, содержащие в своей молекуле фрагменты атомов, структурноподо ных с предлагаемыми Cll и 2. Известно, что широкий класс кетонов с ароматическими и алифатичес кими заместителями при карбонильной группе, например адренолон, гидриру ется боргидридом натрия в смеси метанола с различными растворителями (от таких полярных, как вода, до ма лополярных углеводородных и эфирных 1 3. Цель изобретения - синтез новых производных 2-{4-оксиалкил-1-пипера зинилI-2,4,б-циклогептатриен-1-она, обладающих преимуществами в фармако логических свойствах перед их струк турными аналогами. Поставленная цел достигается тем, что согласно способу,заключающемуся в том, что соединение формулыгде R имеет указанные значения, .восстанавливают боргидридом натрия последующим выделением целевь1Х продуктов известными методами. Пример 1. 2- 4- 2-ОКСИ-2- (з,4-диметоксифенил)этил -1-пипера ,4 б-циклогептатриен-1-он К раствору 2- 4-С2-(3,4-диметокс фенил)-2-оксоэтил3-1-пиперазинил|-.2,4 ,б-циклогептратриен-1-она ; , (1,33 г) в метаноле (20 мл / и хлоро форме (5 мл ) в течение 1 ч порциями добавляют боргидрид натрия (0,31 г). Затем растворитель удаляют в вакууме. Осадок растворяют в хлороформе, промывают водой, высушивают и растворитель упаривают с образованием указанного в заглавии соединения (1,33 г1 с т.пл. 122124°С. ИК-спектр (CHClg) 3420, 1565, 1260 и 1140. УФ-спектр нм: max (МеОН) 352 (Е 10040), 256 (€ 15660) и 227 ( 20250). ЯМР-спектр CDClj : 2,6 (м,,СН;, 3,3 (м., 4Н), 3,85 (с.,6н;, 4,7 (м., iHf, и 6,8 (м. ,6Н|. Вычислено, %: С 68,0; Н 7,08; М 7,56; Cji Няй NZ 0(1 Найдено, %: С 67, 7 ; Н 7 , 06 ; N 7,36. Указанное соединение (3,4 г) раст воряют в метаноле, содержащем хлористый водород, (б мл 2 Н, метаноЛьный раствор НС1I. Смесь перемешивают в -течение 5 мин, после чего добавляют избыток диэтилового эфира. Выпавшее масло оставляют кристаллизоваться и добавляют еще диэтилового эфира для осаждения всей соли. Смесь затем перемещивают в течение 20 мин после чего отфильтровывают с выделением сырого продукта 3,26 г с т.пл 165-168 С. Кристаллизация хлористоводородной соли предпагаемого соединения из смеси метанол/диэтиловый эфир позволяет получить продукт с т.пл. 175.. ИК-спектр, (вазелиновое :масло ) 3300, 2550, 1545 и 1265. : УФ-спектр: max (МеОН ) 344 (g 9025), 252 (g 27600) и 277 (f 36870). ЯМР (даСО-4): о 3,5 (м., 10HI, .3,73 {с., ЗН), 3,77,(с., ЗН ), 5,15 (т., 1Н, 6,1 (шир., 1Н), 7,0 (м., 8н5 и 10,75 (шир., 1Н. Вычислено, %: С 61,84; Н 6,36s М6,87 С л Нге NaO,, НС1. . Найдено; %: С 61.30; Н 6,65; N-6,78. При м ер 2. Изомеры 2-{4- 2-окси-1-метил-2-(З,4-диметоксифенил)этилЗ-1-пиразинил -2,4,6-циклогептатриен-1-она. Аналогичным образом из 2-(3,4-диметоксифенил -1-метил-2-оксо этилJ-l-пипepaзинил 2,4,6-циклpгeптa триен-1-она получают следующие соединения формулы 1 : Изомер А 2-{4- 2-окси-1-метил-2-(3,4-диметоксифенил )-этил -1-пиперазинил -2,4,6-циклогептатриен-1-он с т.пл. 133-135 С (при кристаллизации из смеси метанол/диэтиловый эфир.

ИК-спектр (вазелиновое масло| CMi 3340, 1560, 1260 и 1150.

уф-спектр, нм: )яах .(МеОН ) 352 (), 256 (14480 и 229 (20700).

ЯМР-спектр: (ДМСО-dfc) ,8 д., 3HI, 2,75 (м., 5Н), 3,4 (т., 4Н) 3,83 (с., ЗН), 3,9 (с., ЗН), 4,23 (д., 1Н), 5,0 (шир., 1Н) и 6,85 (м., 8Н). ,

Малеат изомера В. 2- 4-С2-окси-1-М(Этил-2- (З ,4-диметоксифенил) -этилЗ-1-пипераэинил}-2,4,б-циклогеп татриен-1 он, т.пл. 165-1б8°С (после кристаллизации из смеси метанол/диэтиловый эфир),

ИК-спёктр, см/ : (вазелиновое масло) 3420,.2700, 1578, 1550 и 1265

УФ-спектр, нм: шах (МеОН) 343 (е 9800 ) и 251 (g 15550),

ЯМр-спектр (ДМСО- olfc ) -.(Г, 05. (л., ЗН) 3,5 (м., 9Н|, 3,75 (с., бН), 5:,2 (с., 1н, 6,0 (с., 2Н ) и 6,9 (м.,8Н;.

Вычислено, %: С 62,40; Н 6,4р; N 5,60. HZ 04.04 Н4.04

Найдено,%: С 62,49; Н 6,48;

N 5,45.

Предшествующие изомеры А (менее полярный изомер) и В (более полярный изомер I разделяют хроматографией сырого продукта.

П р и м е р 3. Разделение 2-{4- 2-окси-2- (3,4-диметоксифенил)этилЗ -1-пиперазинил -2,4,6-циклогептатриен-1-она..

Раствор2-{4- 2-ркси-2(3, 4-димет- ; оксифенйл )этил3-1-пиперазинил}2,4,6-циклогептатриен-1-она (3,7 г), опи.санный в примере 1, и 1-дитолуйлвинной кислоты (4,24 г) в метаноле перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего от- .

фильтровывают. Оба осадка объединяют (7,3 г с т.пл. 178-180°С/, добавляют метанол (150 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5-10 мин, после чего охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают с образованиемтвердого ве- ; щества А (3,5 г т.пл. 195-197 сГи , фильтрата В. Твердое вещество А про-; мывают кипящим метанолом (30 мл/ образованием твердой (3,45 г) соли (+)-2-{4-С2-ОКСИ-2- (3,4-диметоксифеНИЛ)-этил -1-пиперазинил}-2,4,6-циклогептатриен-1-она с сб-дитолуилвинной кислотой f т.пл. 197-199°С и : Гс-З 3) +45,8° (, диметилформамид.). Суспензию последней Соли: в воде подщелачи вают 10 %-ным водным раствором едкого натра и экстрагируют этилацетатом. Экстракт упаривают и кристаллизация из смеси гексанхлороформ дает оптический (+ )-изомер (1,1 г) предлагаемого соедине- , НИН с т.пл. 124-125с и btj + 11 ,Т i , диметилформамид ).

Указанный фильтрат В упаривают досуха. Суспензию- этого остатка в воде подщелачивают 10%-ным водным раствором едкого натра и экстрагируют этилацетатом. Экстракт упаривают с образованием остатка (1,6 г/ который обрабатывают раствором 5-дитолуилвинной кислоты (1,67 г) в метаноле (7 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Осадок (2,92 г) собирают и получают (-1-2- 4-С2-ок0(3 ,.4-диметоксифенил) этилЗ-1-пиперазинил -2,4,6-циклогептатриен-1-он с II-дитолуилвинной кислотой с т.пл. 193-195С и -15,о ( , диметилформамид ). Суспензию последней

5 соли в воде подщелачивают 10%-ным водным раствором едкого натра и экстрагирьпот этилацетатом. Экстракт упаривают и кристаллизацией из смеси гексан-хлороформ .получают опти0ческий -)-изомер предлагаемого соединения с т.пл. 122-124°С и 12,0° (, диметилформамид).

Аналогичным образом, заменив 2-{4-С2-окси-2- (3,4-диметоксифенилj

5 э тил} - 1-пип разинил - 2,4 ,6 -циклогептатриен-1-он на изомер В 2- j4-r2-OKси-1-метил-2- (3,4-диметоксифенил)-этилЗ-1-пиперазинил}-2,4,6-циклогептатриен-1-он (описанный в приме0ре 2) , получают следукяцие оптические изомеры данного соединения: оптический (+ изомер, т.пл. 96-98С (кристаллизованный из смеси этилацетат/диэтилсэвый эфир) w. f tLIjf +84,2°

5 (, диметилформамид/; соль малеиновой кислоты оптического (+) изомера с т.пл. 161-163°С (кристаллизованная из смеси метанол-диэтиловый эфир) и Idlj + 37,4° (, диметилформамид); оптический (-)-изо0мер, т.пл. 95-98°С (кристаллизованный из смеси этилацетат/диэтиловый . .эфир/ и - 82,5 (, диметил формамид ); соль малеиловой кислотыоптического (-) изомера с т.пл. 1605 (кристаллизованная из смеси метанол/диэтиловый эфир | и diJ 36,5° (, диметилформамид/,

Испытание на биологическую активность предлагаемых соединений прово0дится по специальным тестам.

Полезный тест на агонистов по отношению к ДА рецепторам был описан . У.Унгерштедтом. Этот тест, модифицированный ц.Дж.Пикоком и Ц.Д.Марсде-.

5 ном, использовался для оценки соеди-, нений фор1«улы 1. А именно после односторонней инъекции в срединный переднемозговой пучс)к (СПМП) 6-гидроксидвфамина .(б-года) приводящей в разруше0нию нигростриарного пути, наблюдались контралатеральные ротационные движения в ответ на введение. ДА-ан- тагонисТов. Более точно, крыс (230250 г) анестезировали пентабарбита- , лом натрия (в дозе 40 мг/кг ,.веса , .

5 каждой тушки) и , применяя Стереотаксический инструмент Стоелтинга. осуществили внутримозговое введение (методикаСтоелтинга). Односторонне введение,6-года гидробромида л поставляемой жидкости со скорост 1 f in/MKH ) осуществили в восходящий срединный переднемозговой пучок в латеральный гипоталамус в соответствии с координатами по атласу мозга Де Грота: б-года приготовили в ледяной дистиллированной воде, содержащей 0,2 мг/мл аскорбиновой кислоты. Через три недели после операции крыс тесй1ровали на ротационное повещение в ответ на гидрохлорид апоморфина (0,25 мг/кг веса крысы). Крыс, которые показывали существенно больше,чем 5 об/мин после введения апоморфина, отобрали и затем им ввели соединение формулы 1. Затем крыс медленно поместили в ротаметр и регистрировали вращение непрерывно до окончания действия препарата. Применяя вышеуказанный тест, оказалось, что следующие соединения фор мулы 1 представляют собой эффективные агонисты в отношении дофаминных рецепторов (количество соединения, путь введения и общее количество оборотов 1 стандартная ошибка во время наблюдаемого периода указаны в скобках): -2-Г4- 2-окси-2-(3,4-диметоксифенил)этил -1-пиперазинил}-2,4,6-циклогептатвтраен-1-он (при подкожной дозе в 5 мг/кг веса демонс рировало 2233 t 607 оборотов в. течение 4 ч наблюдения ) и 2-| 4-t2-oKси-2- {2,4-диметЬксифенилIэтилЗ-1-пиперазинил}-2,4,б-диклогептатетраен-1-он гидрохлорид при оральном вве- дёниИв дозе 10 мг/кг веса показал 1549 t 298 оборотов за б ч наблюдения, а при оральной дозе в 20 мг/кг веса демонстрировало 5167 + 1065 обо ротов за 8 ч. Разработка моделирования поведения животного по Смиту и Янгу демонстрирует, что после билатерального введения б-года в антеролатеральный гипоталамус крысы демонстрируют почти полную акинезию в открытом поле. Тропонилпиперазины 1 способны обратить эту гипокинезию, вызванную 6-года, как результат действия агониста в отношении дофаминовых рецепторов. Применяя описанную выше методику нашли, что апоморфин в количестве 0,5 мг/кг веса демонстрируют 135 t 41 оборотов, а бромокриптин в количестве 10 мг/кг веса демонстрируют 112 t 23 оборота. Аналогично последу ющие представители соединений формулы 1 оказываются эффективными агонистами в отношении дофаминовых рецепторов 2-{4-С2-ОКСИ-2-(3,4-диметоксифенил)этил -1-пиперазинил -2,4,б,-цикле :ептатриен-1-он в дозе 10 мг/кг веса демонстрирует 191 t 47 оборотов. Вышеописанный тест на агонистов в отношении дофаминовых рецепторов показывает, что соединения формулы 1 оказываются активными в виде агонистов в отношении дофаминовых рецепторов. Таким образом, соединения мо17ут использоваться в клиниках для лече.ния гиперпролактинемии, галактореи, амонореи, импотенции, диабетов. Паркинсонизма, акромегалии, гипертензии и других расстройств центральной нервной системы, ответственных за стимуляхХию дофаминовых рецепторов. Предлагаемые соединения формулы 1 применяются в отдельности или в сочетании с фармакологически приемлимыми носителями, пропорции которых определяются растворимостью и химической природой соединения, вы бранным путем введения и стандартной биологической практикой. Так, например, они могут вводиться перорально в виде твердой формы, т.е. капсул или таблеток, а также перорально в виде суспензий или растворов,или же парэнтерально.Дяя парэнтерального введения они могут быть использованы в виде стерильных растворов, содержащих другие растворённые вещества, как, например, соль или глюкозу для того, чтобы сделать раствор изотоническим. Дозы соединений формулы 1, применяемые в качестве агонистов в отношении дофаминовых рецепторов, будут варьироваться в соответствии с видами введения и выбранными для введения соединениями. Более того, они будут варьироваться от особенностей хозяина, так же как и его возраста, веса, и самочувствия хозяина при его лечении, а также от природы и степени симптомов заболевания. В общем лечение начинают с маленьких доз, значительно более малых, чем оптимальные дозы для каждого соединения. После этого дозу увеличивают, добавляя небольшое количество соединения, до достижения оптимального эффекта при данных обстоя т эльствах. В общем предлагаемые соединения наиболее пригодны для введения в концентрации, которая дает обйщй эффективный результат без вызывания каких-либо вредных или побочных заболеваний. Так например, эффективное стимулирующее дофаминовые рецепторы количество , соединений для внутреннего введения обычно варь . ируется оа- л 0,1 до - 250 мг/кг веса тела в день при однократной дозе или нескольких разделенных дозах, хотя могут случаться некоторые вьацеуказанные изменения. Однако ве

7 10839088

личина дозы от/«1,о до 100 мг/кггократном..введении, но предпочтивеса в ден:ь при единичном (одцнократ-тельной является доза 5,0 - 100 мг/кг

ном)или многократном внутреннем вве-веса тела в день. деНииоказывается более предпочтитительной для достижения эффекхивныхТаким образом, предлагаемый спорезультатов. При оральном введении5 соб позво;7яет получать соединения

эффективное количество может варьирЬ-1, обладаюпще преимуществами в форваться от 1,0 до л/550 мг/кг весамакологической активности перед их

тела в день при однократном или мно-структурными аналогами. i

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-