Изобретение относится к производным М-нафтоилглицина. обладающим ги- погликемическим действием, посколтлсу они являются эффективньми ингибиторами альдрза - редуктазы. Соединения в соответствии с предлагаемым способом имеют следующую структурную формулу
BS C--N(Ri)CH2COO Vi Ъ (I)
где Н - водород5 низший ,, 2- -пропенил, фен1-шметш1; R, - водород, метил; RJ - водород, 4-бром. 4-ХЛОР5 6-метоксигруппа, З-галогеп, 5-три- фторметил, 5-цианогруппаJ 5-нитро группа, 5-алкил-С --С ,.. 5-метокси группа;
Rij и R5- - водород
или RJ, и Кг,, заместители нафталинного кольца, находящиеся в разных положениях и представляющие собой 4,6-диметоксигрунпу, 5-бром-6-метил. 5-ИОД-6-НИЗШИЙ алкоксил, 5-бром-- 6-низший алкоксил, 557 дихлор5 5 трифторметил 6 метоксигруппа, 5(трифторметилтио)-6 метоксигруппа, З-бром-б-метоксигруппа, -. -метоксипропоксигруппа, 5-бром-6-- -(трифторметилфенилметокси)группа: RS- - водород; RJ А-метоксигруппа, Ri - 5 трифторметил; Rg- - 6-метоксигруппа. Цель изобретения - получение новых производных Н-нафтоилглидина. обладающих повышенной гипогликеми- ческой активностью.
Пример . 5-( 1-Метклэтенил) -1-нафталинкарбоновая кислота.
Раствор -бром 5-( 1-метилэти.пеи) -нафталина (14,2 г) в 140 мл диэти- лового эфира прибавляют по каплям в атмосфере азота к смеси этилмаг- нийбромида (приготовленного из 2,94 г магния и- 4,29 мл зт.шбромщда) в 30 dл диэтилового зфира при , Смесь перемешивают при 20 С в тече-- ние 8 ч, а затем кипятят с обратиь м холодильником в течение ч. Охлажденный раствор выпивают в избыток твердой двуокиси углерода. Смесь растворяют в диэтиловом эфире. Полученный раствор промывают 2 н.водным раствором серной кислоты, рассолом и 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (4х}. Основные проi4 98-52
MbiiJHhie воды объединяют и подкисляют (pil 3) 6 и, водным НС , Полученный .,ый npoziyKi объединяют, промы- iiaioi водок и ::ушат,
Получают 9,7 г (80%) делевого ;:осдин , т , пл . 138-140 С .
TI р и м е р 1а. 5-( 1-Метршэтшт)- -1-пафтялиикарбоковая кислота.
Гидрируют 4,36 г 5(I-метилэте- 11кл)-1 1- ас талк:нкарбоновой кислоть; по примеру 1, растворенной в 150 мл Э1 анола, используя в качестве катализатора 5%.-ный палладий на угле, при 2,0- С. Поглощение водорода закан- чиБае: тся ерез; 3 ч. Катализатор О гфил1-трово вая) . Фильтрат выпариПс лучак:т ч.5 г (94%) делевого соа,пинепиЯ; т , пл . 148-150°С.
1) р н к с р .16, 5-Бром-6 меток- -1:адт :.ли51р;арбоновая кислота.
FacTHOp ,,i-9 мл (45 моль) брома в )0 мл ледямой уксусной кислоты П1}ибг:.1;ляют по каплям к перемешивае- т-чому Р астн.ору 8,9 г (44 мчоль) 6- -метокси-1 -нафталинкарбоновой кислоты Б 300 мл ледяной уксусной кислоты на ,:::адкной бгне. Полученный осадок со- oHp iioTj промывают уксусной кислотой, ,;-. Ta j OM водой и перекристаллизовыва- 5-:|-- и;;, ледяной уксусной кислоты.
Получают 9., 7 г (79%) делевого соединения.
И р -1 м е р 1в. 5-Бром-б-метил-1- -шфгалинкарбоновая кислота.
Продесс }зедут по примеру 16, одна- ;::,) 1-к:л1о: ьг1уют 10 г 6-мет1-ш-1-нафта- .гпп;карбоновой кислоты и 2,9 мл брома.
кристаллиза.дии из смеси этанол-метанол (З:1)получают 7,2 г ,50%) делевого соединения, т.пл. 233-255 :5 5IMP (,ЦМСО - d ) ; 2, 6 (S, ЗН); 8„О (ш, 5Н); 10,5( широ- к тй 1Н)о
П р л м е р 1г. З-Хлор-4-метокси- - 1-нафта-пинкарбоновая кислота.
15,5 г (70,2 ммоль) 3 хлор-4-мет- Oi ccn-: ::1афта1п-1НкарбокСальдегида прибавляют к суспензии окиси серебра н 10%-ной гидроокиси {атрия (16,9 г гидроокиси натрия в Г/О мл водьО и ИЗО мл диоксана. Смесь перемешивают и-пагревшот 7 ч при 80 С. Осадок уд.аляют фильтрованием через диатоми- товую землю. Прозрачный фильтрат вы- пари)зают досуха. Остаток растворяют в воде Раствор подкисляют. Получен- нь;й осадок отфильтровывают и растворягот в этьшацетате. Полученный раствор экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенны водные экстракты подкисляют, Полу- ченньш осадок отфильтровьшают и пе- рекридталлизовывают из этанола - воды,
Получают 7,3 г (44%) целевого соединения, т.пл. 187-189 С.
П р и м е р 1д. 5,7-Дихлор- -наф талинкарбоновая кислота.
36,8 г (278 ммоль) сульфурилхло- рида прибавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 20 г (119 ммоль) бенз (с,ё)-индол-2-(1Н)-она в 275мл ледяной уксусной кислоты при 20- . Смесь кипятят с обратным холодильником 1,5 ч, охлаждают и филь .труют. Собранный твердый продукт промывают ледяной уксусной кислотой и перекристаллизовывают из толуола.
Получают 24,2 г (85%) 6,8-дихлор -бенз (с,ё)-индол-2-(1н)-она, т.пл. 265 С;
14 г (58,8 ммоль) этого соединения кипятя с обратным холодильником в течение 4 ч в 2%-ном водном растворе гидроокиси натрия. Смесь охлаждают, смешивают с нитритом натрия (3,8 г, 55 ммоль) и прибавляют по каплям к охлажденному до 0-5 С раствору 45 мл концентрированной серной кислоты в 180 мл воды. Высаливают соль диазония добавлением бромистого натрия, собирают фильтрова.нием и прибавляют белый слегка влажный (сушка-опасна) продукт к раствору 39,2 г гипофосфата натрия NaHgPO ) в 100 мл воды. Смесь перемешивают при 20-22 С в течение 48 ч. Собирают полученный твердый продукт фильтрованием и суспендируют его в 300 мл насьш(енного раствора бикарбоната натрия. Отфильтровывают нерастворимый материал и повторно суспендируют его в 200 мл горячего насыщенного раствора бикарбоната натрия. Суспензию фильтруют и фильтрат охлаждают. Полученный осадок натриевой соли продукта собирают фильтрованием. Свободную кислоту полу- -чают суспендированием нат риевой соли в воде и подкислением суспензии. Продукт также получают при подкислении фильтрата натриевой соли. Объединенные экстракты перекристаллизовывают из этанола.
Получают 5,8 г (41% из расчета на 6,8-дихлор-бенз (с,с1)-индол
10
15
20
25
30
35
40
45
50
5
983 ,4
-2-(1Н)-он) пелевого соединения. т.пл. 253-254 С.
Пример 1е. 5-Иод-6-метокси- . -1-нафталинкарбоновая кислота.
7,08 г иода и 2,78 г йодной кислоты прибавляют к перемешиваемому раствору 15 г (69,4 ммоль.) метилового эфира 6-метокси-1-нафталинкарбо- новой кислоты Б по мл 80%-пой уксусной кислоты и 0,97 мл 98%-ной серной кислоть. Раствор нагревают при 50 С в течение 5 ч, охлаждают и вьигивают в 100 мл воды. После добавке 1ия бисульфита натрия для разложения непрореагировавшего иода со- биратот осадок, промывают водой и пе- рскристаллизозьпзают из этанола.
Получают соотБетствуюш,ий мет11повый эфир целевого соединения в количестве 17,4 г (74%), т.пл. 98-99 0.
7,1 г (21 ммоль) этого эфира, 35 мл водного раствора гидроокиси натрия и 19,5 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение I ч. Раствор охлаждают на ледяной бане и подкисляют 1 н.водной соляной кислотой. Полученный осадок собирают, промывают водой и сушат при пониженном давлении над пяти- окисью фосфора.
Получают 7 г (100%) целевого соединения, т.пл. 259-261 с.
П р и м е р ж. 5-Циано-метокси- -1-нафталилкарбоновая кислота.
Раствор 26,6 г (0,167 моль) брома в 25 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям к охлажд,енной суспензии 30 г (0,139 моль) метилового эфира 6-метокси-1 -нафтал1и-1сульфокис- лоты в 2,75 мл ледяной уксусной кислоты. Осадок собирают, промывают водой и кристаллизуют из этанола.
Eony iaioT 33,3 г метилового эфира 5-бром-6-метокси-1-нафталинкарбоно- вой кислоты, т.пл. 119 С.
-10,1 г (34 ммоль) указанного эфира и 3,4 г (17 ммоль) Cu2 ( CN )г-ч И 2.0 в 75 мл перегнанного ди eтилфopмaми- да, содержащего 15 капель пирцдина, нагревают при 180 С в течение 5 ч. Горячую смесь выливают в 50 г льда, смешанного с 50 мл концентрированной гидроокиси аммония. Полученный осадок собирают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси хло- роформ-этилацетат.
Получают 5,6 г (75%) метилового эфира 5 циан-6 метокси-1-нафталин- карбоновой кислоты, т.пл. 210-211 С.
К перемешиваемому раствору 5,95 г (24,66 ммоль) этого эфира в 100 мл 2-метоксиэтанола прибавляют при 20- 12,8 мл 4 н,водного раствора гидроокиси натрпя Реакционную смесь перемешивают при 20-22 С в течение
i .4.н.водной соляной кислотой
устанавливают рН смеси равным 7, отгоняют метанол из смеси и подкисляют концентрированную смесь 1 н водной соляной кислотой до рН 2, Полу {енный осадок собирают и сушат.
Получают 6 г (100%) целевого
о соединения, т.пл. 218-219 С,
Пример 1и. 5-Бррм-6-Гз-{ три- фторметил)-фенилметокси|-1-нафталин- карбоновая кислота.
33,35 г (О 51 1 моль) 5 бром-6-мет окси-1-нафталинкарбоновой кислоты по примеру 16 кипятят с обратным холодильником в течение 9 ч в 460 мп ледяной уксусной кислоты и 417 мл 47%-ной водной бромистоводород- ной кислоты. Полученный осадок собирают, промывают водой и с-утиат над Р пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывают из смеси этанол-вода.
Получают 21,45 г (71.%) 5-6poi i 6 окси-1-нафталинкарбоиовой кислоты, т.пл. 225 С.
1,2 г (4,5 ммоль) указанной кис-лоты суспендируют в 25 мл сухого диметилформамида (ДМФ), К перемешиваемой суспензии малыми порциями 0,43 г (9,0 ммоль) добавляют суспензию в минеральном масле гидрида натрия. Перемешивание продолжают до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Прибавляют по каплям раствор 2,63 г (13,5 ммоль) 3-(трифторметил)-фенилметилхлорида в 5 мл сухого ДМФ и смесь нагревают до 50-60 С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток тщательно растворяют в воде. Твердое вещество отделяют от воды ф шьтpoвaниeм, Собранное твердое веш,ество промывают гексаном для удаления остаточного минерального масла.
Получают 1,7 г (65%) 3-трифтор- метилового эфира 5 бром-6-|(3-три- фторметил -фенилметокси1-1-нафтйлин карбоновой кислоты, т.пл. 114-П5 с
Смесь 1,7 г (2,9 ммоль этого эфира, 20 мл метанола и 4 мл ) н.водно гидроокиси натрия перемешивают 24 ч
при 20-22 с. Добавляю дополнительное количество 1 н.водной гидроокиси натрия и смесь перемешивают при в-течение 3 ч. Растворитель выпаривают, Остаток растворяют в поде И полученный раствор подкисляют. Полученный осадок собирают, промывают водой:,, сушат и перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,0 г ( 81 % )целевого соедиг:ен1-1Я, т.пл. 229-230 С,
5-Бром 6-( 4 -хлорфенилметокси / - 1-наф1 алншкарбоновую кислоту с общим выходом 69% получают по при- меру 1и, однако вместо 3(трифтор- 1 1е гил)-фепилметилхлорида используют экли1галентное количество 4-хлорфе- пилме г - лхлоркда,
5-Бром-6-(3-метоксипропокси/- -S-нафталинкарбоноъую кислоту с общим выходом 39% получают по примеру It;, однако использу-от 3-метоксипро- при;хлорид.
Пример 1к. ч5- Трифторметил)- - 1--нафталинкарбоновая кислота,
В автоклав из нержавеюп1ей стали загр окаю г смесь 8,8 г (28 моль) метилового эфирг1 5-ИОД-1-нафталинкар- боновсзй кислоты, 12 г (6i,2 ммоль) 1 риф горметилиодида, 5,7 г свежепри- го гоиленмого порошка меди и 45 мл ::1-гридипа. Сосуд встряхивают, нагревают при 130 С 3 течение 24 ч и ох- .г::аж1а от до комнатной температуры. Сме-съ срюьтруют для уд;зления нерастворимых материс злоз. Фильтрат нромы- I н.водной соляной кислотой, 15одой и рассолом, сушат над сульфа- 7 ом магния и выпаривают досуха. 0с- Tai OK перекристаллизовывают из ме- таьюла ,
Получают 4.3 г (59%) метилового 5-( тркфторметил)-1-кафталин- 1 ;арбоновой кислоты, ЯМР (СДСТ) У 4,0 (S, ЗН);8,0 (т, 6Н).
4j25 г (16,72 ммоль) эфира суспендируют в 100 мл метанола. К суспензии прибавляют 16,72 м.п 2н. водного раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при в течение 18 ч , рН полученного прозрачного раствора 1 наводной соляной кислотой устанавливают равным 8. Раст- вор концвнтрир:7ют при пониженном давлении. рН концентрата с помощью н.водной соляной кислоты устанавливают равньм 3„ Полученный оса,цок сои
7 бирают, промывают водой и сушат при
пониженном давлении.
Получают 4,0 г (100%) целевого соединения, т.пл. -206-208 С.
П р и м е р 2. Метиловый эфир N-( 5-бром-1 -насЬталенил)-карбонил и- метил глицина (R, и Р.ч и ) .
Методика А.
Каталитическое количество (5 капель) сухого ДМФ прибавляют к суспензии 10 г (39,8 ммоль) 5-бром-1- -нафталинкарбоновой кислоты в 100 м тионилхлорида. Суспензию осторожно нагревают до кипения с обратны 1 хо- лодштьником (может развиться интенсивная реакция). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин, затем выпаривают досуха. К твердому остатку прибавляют толуол и смесь выпаривают досуха. Остаток растворяют в 100 мл пиридина. Раствор охлаждают на ледяной бане. Прибавляют порциями 1 1 ,1 г (19,6 ммоль сухого хлоргидрата метилового эфира N-метилглицина к охлажденному раствору. Смесь 2 ч перемешивают при 20 С и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Пиридин выпаривают. К маслянистому остатку прибавляют воду. Смесь экстрагируют 3 раза по 150 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают 1 н.воным раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После сушки над сульфатом магния экстракт обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают. Остаток 12,1 г -(90%) пе- рекристаллизовывают из диэтилового эфира или этанола.
Получают 8,04 г (60%) целевого
I Or
соединения, т.пл. 91-92 С.
Вычислено, %: С 53,59; Н 4,20; N 4,17
Найдено, %: С 53,60; Н 4,27; N 4,21
Методика Б.
Готовят смесь из 12,8 г (52 fмoль 5-бром-I-нафталинкарбоновой кислоты и 7,0 г (52 ммоль) 1-оксибензотри- азола .(ОБТ) в 200 мл ДМФ. К смеси прибавляют. 10,6 г (52 ммоль), N,N - дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) в 30 мл ДМФ. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 20 С, затем охлаж,цают до ОС. К охлажденной смеси прибавляют 7,25 г(52 ммоль хлоргидрата метилового эфира N-метил
9838
глицина, а затем 6,7 г-гл (52 ммоль) К-этилморфолина Смесь перемешг - вают 30 мин При О С. а зате 18 ч при 20 С, После чего смесь фильтруют и выпаривают досуха при пониженном,, давлении. Остаток хроматографируют на 325 г снликагеля, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана (1:1), Чистые фракции собирают. Получают 10,5 г (78%) продукта, который перекристаллизовыва- ют из этилацетата. Целевое соединение идент1гчно полученному по методике А.
JI р и м е р 3. Метиловый эфир N- (5-Gpoi-t-l -мафта:1ен1-гл -тиоксоме,1
(R н
20
5
0
5
0
5
0
5
Пр1;бавляют порциями 44,5 г (200 ммоль) пятпсернистого фосфора к пере еш:-;ваег-5ому раствору 35,5 г (106 ммоль) метилового эфнра N-(5- -бром-1 -нафталенил -карбонил -л1- метилглицерина в 100 мл сухого пиридина. Смесь перемешивают и кипятят при 114-115°С с обратным холодильником в течение 1 ,5 1, а затем осторожно выливают в -1 л воды при 50-80 С (выделяется большое количе- , с тво Нг.5). Смеси дают остыть до ZO- 22 С (комнатная температура) , фильтруют. Фильтрат экстрагируют этилаце- , промывают 1 н. водным раствором соляной кислоты, рассолом, насыщенным растворо;- карбоната натрия и ° рассолом, сушат над сульфатом агння, ф --шьтруют н вы.парявают досуха. Остаток (31,2 г, 84%/ перекристаллпзо- вывают из смеси этанол-вода 4:1.
Получают 25,3 г (68%) целевого соединения, 85-86 с.
Аналогично примерам 2 и 3 получают другие соединения формулы (I), которые приведены в табл. 1 н 2 (R и R2 - метил) ,
П р и i е р 3 К Аналогично прпме- ра) 2 и 3; ггспользуя соответствующие исходные продукты и соответствующий сложный эс рир аминокислоты, получают другме соединения (1). причем R является низшп : , Ниири- мер, используя 7,0 г 3--х.пор-4 -:-;ст- оксн-1 -н афт;; л ник ар б он ОБ у ю кислоту но примеру 1г и 5,54 г хлоргп::рата этилового Э(1 ;;ра глнц1 На- получают 5,1 г (51%) этилового эфирл Х-(3- -хлор- -; 1етолС: 1 -нафтллени.-: -тиоксо- метк/Г -глияи;;а (ИК СПСи), с;3420; 3340; 1740; 166:.) через эти-- ловый эфир N- { 3-хлор-А-метокси--1- -нафталеЕ1ил)-карбонил -глицина, т.пл. 40-141°С.
П р и м е р 32 о N КЗ-Бром-1-маф таленил)тиоксометил --1 1-метил глицин (I, R СН ; R, R, и и R. 5-Br) 25 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия прибавляют к суспензии 7,3 г (20,7 мoль) метшювого эфира N-Е(5-бром-1-нафталенил)-тиоксоме- тил -N-метилглицина по примеру 3 Е 75 мл метанола Смесь перемешивают при 20-22°С в течение 2,5 ч, нейтрализуют до рН 7 водной соляной кислотой и концентрируют при пониженном давлении для удаления метанола. Остаточный раствор подкисляют до рН 2,. добавляя водную соляную киспоту,, и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и вЕзшари- вают досуха. Остаток кристаллизуют из этилацетата - гексана,.
Получают 5,3 г (85%) целевого соединения, т.пл. 181°С.
Аналогично, используя вместо метилового эфира N- {5 бром- -нафтале- нил)-тиоксометилJ-N-метилглицина (5,1 г) этиловый эфир К-(3-хлор- -4-метокеи-1-нафталенил)-ткоксоме тил -глицина по npi-iMepy 31, получают N-( 3-хлор 4-метокси-1 -нафталенил) -тиоксометилj-глицин. Выход 0,8 г (17%), т.пл, 217 с.
Вычислено, %: С 54,28; Н 3,91; К 4,52
Найдено, %: С 54,26; Н 06; N 4,62
Аналогично примеру 32 получагот соответствующие соединения формулы (l)a представленные в табл. 3 (RJ - низший алкил).
П р и м е р 60. N- (5-Бром-1-наф таленил) -N-метилглицин ( R, 04,, , и Rtj и ) .
В 50 мл метанола суспендирз/ют 3 , 7 г ( П ,0 ммоль) метилового N- ( 5-бром-1 -нафталенил )-кар6онил|- - -N-метилглицина по примеру 2. К это суспензии прибавляют 13,2 м.п 1 н. ратвора в воде гидроокиси натрия. Смо перемешивают при 20-22 С в 1,5 ч. Смесь нейтрализуют водной соляной кислотой и концентрируют при пониженном давлении для удаления метанола. Остаточный раствор подкисляют водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт
cyiuaT над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток кристгигитизуют из этанола - воды. Получают 3,25 г (92%) целевого сое- диненик, т . нл, 205 С.
Ав; и;о1 ИчнОэ глснользуя метиловый эфир ( трифторметил )6-метокси 1 г.1тале: ;:ил1 -карбонил ( -Н-метилглигг по пр:и. 2, получают N- (.ри оометил ) -6-метокси-1 -нафтале- HKJ --карбонил -ГТ-метилглицин .
Вы7а5д 77% (440 мг), т.пл. 174- 75°С.
П i:) и м.е р 61. 4,6-Диметокси-1 : афт ал ин к ар б о н ов ая к и ел о т а (R 4-СН,0 1,-6-СИзО и ).
Пот Ок г.о/ Юобразного хлора пропус- о:;:1:: .а ЕСденный раствор Г ,;28 г (0,432 моль) гидроокиси
нагрик в 2А мл воды,, содержащей 100 г льда, до тех нор, пока раст- liop ns поглотит 12,7 г (0,18 моль) хлора, К раствору хлора прибавляют 9,, 2 ; ( моль) твердого 45б-диме гокс;н-1-нафталенил -зтанола при 20-22 С, Смесь перемепш.вают при ;; течение 1 ч, охлаждают на ледяной бане ч обрабатывают 5 г би- 1:гульфита натрия в 20 мл воды. Смесь
нейтрализуют добавлением разбавлен- 110Й соляной кислоты Полученный оса- ;:,с1К собирают, промывают водой, су- .я г над РгОк- и перекрнсталлизовыва- ю г из метаи-ола.
Получают 7,0 г (76%) 2,6 диметок- Л/-1 -- нафталинкарбоновой кислоты, :-,иЛ, 227-229 С.
Вычислено, %: С 67,23; Н 5,21;
Найдено, %: С 67,15; Н 5,23
П у. и м е р 62, 4,6-Диметокси- -5-(трифторметил)-1-нафталинкарбоно- зая кислота (К:5 4-СНзО; Ri,CFj, R
9-8,5 г (05-425 моль) 4,6-д.иметок- си- -1г :адтахшн; :арбоновой кислоты по примеру 61 пр г бавляют к охлажденному льдом раствору 59,5 г (0,5 моль) SOClj в 225 м.г безводного метанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч Прибавляют другую 1-:ордию (35,5 мл) SOC1, и продолжают КЯПЯТИТ1Э с обратным холодильником еце 7 ч. Смесь экстрагируют диэтило- оьпч гнриром. Эфирньш экстракт промы- ):;ают водой, затем водным раствором бикapбoliaтa натрия сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха.
Твердый остаток кристаллизуют из 720 мл метанола.
Получают 64,5 г (61%) метилового эфира 4,6-диметокси- -нафталинкарбо новой кислоты, т.пл. 102-104 с.
4,93 г (0,02 моль) этого соединения суспендируют в 20%-ной (объем объем) водной уксусной кислоте и 0,279 мл концентрированной серной кислоты. Смесъ перемешивают и нагре вают при 60 С; К смеси прибавляют 2 г (0,008 моль) иода и 2,76 г (0,012 моль) периодной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при этой же температуре, охлаждают, вы- ливают в воду и экстрагируют хлоро- форм ом. Хлороформный экстракт промывают водным раствором бисульфита .натрия промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Хлороформный экст- ракт вьшивают в колонку с 250 г сили кагеля (приготовленного с 10% (объем объем) этилацетата с гексаном), Колонку элюируют 1,5 л той же системы растворителей, а затем 20% (объем/ объем) этилацетата в гексане. Объединяют соответствующие фракции и получают 1,4 г 80% чистого метилового эфира 5-иод-4,6-диметокси-1-наф- талинкарбоновой кислоты. Чистое сое- динение (1,04 г, 14%, т.пл. 120- 122°С) получают при перекристаллизации из этилацетата - гексана.
Смесь 7,1 г (0,019 моль этого соединения, 4,5 г свежепри готовлен- ного порошка меди, 8,5 г трифторме- тилиодида 0,43 моль и 35 мл сухого пиридина нагревают в течение 20 ч при в автоклаве. После охлаждения до 22-24 С смесь обрабатьшают толуолом. Толуольную суспензию фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в. хлороформе. Отфильтровывают из хлороформного раствора нерастворимый материал. Фильтрат пропускают через колонку с 75 г силикагеля, колонку элюируют хлороформом. Чистые фракции объединяют и кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана.
Получают 2,83 г (47%) метилового эфира 4,6-диметокси-5- (трифтор- метил)- -нафталинкарбоновой кислоты, т.пл. 120-123 С.
Суспензию 2,83 г (0,009 моль) этого соединения в 16,2 мл метанола и 5,4 мл 4 н.водного раствора роокиси натрия кипятят с обратным холодильником в азоте в течение
JQ 5 20 25 зо
35
40
5
0
5
10 мин. Полученный прозрачны; раствор охлаждают на ледяной бане и подкисляют 2 н, водной соляной кислотой до рН 3. Осадок собирают, промывают водой и сушат над ,
Получают 2,7 г (100%) целевого соединения, м.е. 300 (М) .
Прим е р 63. 5-(Трифторметил- тио)-6-метокси -нафталинкарбоновая кислота (R,-5--CF S; R и R.- Ы) .
Нагревают гомогенную смесь 1,84 г (29 ммоль) медного порошка и 3,27 г- (8 ммоль) Н (Fj,), при 80- 100°С в течение 2,5 ч. После этого повьплают температуру до 150 С в течение 30 iин. Смесь, содержащую CuSCFj , охлал-сдают до комнатной температуры примерно 22-24 с . К смеси прибавляют раствор 1,87 г (5,4 ммоль) метилового эфира 5-иод- 6-метокси-1-нафталинкарбоновой кислоты по примеру 1е в 10 мл перегнанного ДМФ. Полученную смесь пеfремешивают при 110-120 С в течение 3 ч, затем 18 ч при комнатной температуре. Смесь вьшивают в воду. Разбавленн по смесь экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха.
Получают 1,7 г (99%) соответствующего метилового эфира целевого соединения в виде твердого остатка, т,пл. 93-94 0.
Смешивают 2,45 г (7,7 ммоль) этого сложного эфира, растворенного в 60 мл 2-метоксиэтанола, с 15,5 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия, Поль 1енный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, охлаждают на ледяной бане, подкисляют до рН 3 добавляя 1 н. соляную кислоту, и разбавляют водой. Собирают полученный твердый продукт, промывают водой и кристаллизуют из этанола.
Получают 1,7 г (74%) целгвого соединения, т,пл, 204-205 С.
При м е р 64. Аналогично рам 2 и 3, используя 8,6 г -1, метокси-1-нафтал1П1карбоновой кислоты по примеру 61, получают метиловьпЧ эфир N- (4 , 6-дт :етокси- 1 нафт;1,че-- нил) -т иок с е т пл J -N-ме тил г л 11 ци н а (R,, и R,4 CHjO; R.6-CUjO и т.пл. 105-107 С, выход 6,9 г (56% для двух стадг.й) , через Ь етш1овь й эфир N- 1(4 , 6-диметоксиt, и R,-
13
1 -нафталенил) -карбонил j-N--Me i i-ijii /iH- иин,
Используя 5,4 г 6-метокси- -Нсгф-- талинкарбоновой кислоты, получают метиловый эфир N-(6-метокси-1-иаф- талеиил) -тиоксометил - -метилгл1. (R. и ,; Ру.,.6 -метокси Н), Ж1Р (СДС,,) t 3,02 (8„ ЗЫ) , 3,86 (S, ЗН), 3,89 (S, ЗН), 4,53 и 4,35 (d, Hz, 2Н), 6,90-8,10 (,m, 6Н) 5 вькод 6,2 г (76% для двух стадий)5 через метиловый эфир N (6-метокси-1-нафталенил)-карбонил -N-метилглицина.
При использовании 2,7 г ,б-ди- метокси 5-(трифторметил)1-нафталин- карбоновой кислоты по примеру 62 получают метиловый эфир N- (456- -диметок си-5-трифторметил) -1 -пафта- пенил -тиоксометил1 -М--метилглиинка (R;, и К;,СНзО; R.A-CHjO; R S-CFj , К5- 6-СНз), ЯМР (СДС15):ЗД) (S, ЗН) 3,7 (S, ЗН), 3,85 (S, ЗН), 3,95 (S. ЗН), 4,35 и 5,45 (2d, Hz, 2Н), 6,8-8,2 (м, 4Н, выход 1,4 г (51% для двух стадий)5 через метиловый эфир N- 4,6-диметокси-5-(трифторметил)- -2 н афталенил J-N-ме тилглицина.
Используя 1,7 г 5-(трие1)торме7ил
тио)-6-метокси-1-нафталинкарбоиовую кислоту по примеру 63, получают ) .6 г (76%) метилового эфира (три-- фторметилтио)6-метокси-1-нафталенил j-тиоксометил 1-Ы-1четилглнцина (R и : R, 5-CP,,S5 R 0; R 11), т.пло 121 123 °С, через метиловый эфир (трифторметилтио) -6-метокси--1 нафтапенил J-карбонил il- -N-метилглицина,
П р и м е р 65, Аналогично примеру 32, используя одно из сл:ожноэфир- ных соединений (R - низш1-::й алкил) по примеру 64, получают соответствующие соединения R водородом)j например й- (45б-диметокси-1-нафта-- ленил)-тиоксометил 1- Ы--метилглицип,
Вычислено , %: С бО,17; Н 5,36; N 4,38
Найдено, %: С 58,38; Н N 4,80„
Из 6,4 г метилового эфира К-(4,,6 -ди 5етокси-1 -нафталенш1)тиоксоме--- тил -N-метилглицина получают 3,3 г (56%) К-Г(6-метокси 1 -нафт;1ле1 :ил) - -тиoкcoмeтилJ-N-мeти;i глицинa,, т „ пл, ,.
Из 6,2 г метилового эфира N-(6- -метокси-1-нафталенил)-тиоксометил -N-метилглицина получают N-(456-
98514
- ДИметскси--5-- (трифторметил) -1 -нафта- „lenKJU -тиоксометилу-К-метилгли-цин.
1:1Ч -1слено э % : С 52 ,, 70 ; Н 4,16; N3,61
11ай4;|,ено, %: G 52,83; Н 4,46; i i 3 5 57 .
Из ,55 метилового эфира N-( - , 6--днметскси-5-трифторметил-1 -паЬ галенмл) -тиоксометил-К-метил- глитд-лга получают 0,6 г (51%) Ы
- --иаеЬталгнил ---тиоксометил I -К-ме- т s-fл - ли:анн,, м „. пл , 1 6 8 -1 6 9 ° С .
Эксперименть по выявлению способности соецинений формуль: ЦЗ ингиби- ijonaTb альдоза--реду7 ;тазу и исполь- их ;;ля предотвращения, сни- л енну и облогчения диабети- еских ос- ;и) проводили с использогганием 1 а:1актоземнческих крыс
Использовал:: четыре группы из шес- TI-; самдов крыс весом 50-70 г вида Сп-аге-Даулей, Крыс первой группы, к;:):: Л рольной, кормили смесью лабора- тс:.:иого кор:ма (лабораторный корм л.мя грызунот Пурина) и глюкозы при :,м1центрадии 20% (объем/об7зем) . ТСрь:с п необработанной, галактоземи- Гаской -i pynne кормили аналогичной с:.. Но с применением :гала стозы : ;:чгсто глюкозы. Крыс третьей i- рунпы орми::;и с;оставом полученныь при сме- :-i:Hi:aH:i v: задан но-г о количества испы- г-:-;::м-о : 0 соедин :}н я С галактозосодер- хепек смесью. Концентратдая :галакто:::гпо крыс является такой же, как и для н г С;:забо , Ге1лактозимических крыс
Через четьфе дня животных обез- гм;;э.вили5 Бынул11 глазные яблоки и г:ро::;езлоли их б зитвенным лезвием. Высвобожденные хрусталики осторожно гкгоека-ти.пи на фильтровальную бума- ly Н :взвес1-ти. Седалищные нервы бы- л:л по,г1ност:ью иссечены и взвешены. Об. -г:канр1 были заморожень (их можно :сраиц-г:5 до дву:к: недель для проведения анализа на дулцитол),
Полиол -э:аред,еляли модификацией о: ы-гов M,K-:t:aml и L, CosynSj заменив :)еагентыгв :качестве гфог-1ывающей сме с::- иснользовалк (объем/вес) ;:зодный раствор трк:хлоруксусной кис- :;о ты; ссхраняе зый раствор готовили растворением 25 мг дулцитола в 100 м : 3одного раствора три:5ШсФуксусной :гсислоть:„ Для калздого эксперимента ::-1ай:дена средняя вехшчина в ткани ,, пр тавшихся глюкоз.ной днетой.
15
которую вычли из индивидуальных величин, найденных в соответствующих тканях крыс, для получения количества аккумулированного полиола.
4-Вг (12,0)
8-Вг (5,0)
5-СН50
(7,0)
Н
Н
5-Me .(0,75)
5-Бг ,(СНг)/,0)1 (12,9)
5-CN (10,8)
Н
9а4-CNН
(5,65)
5-WOi (11,3)
5-С (6,79)
5-Нитро
5-Вг (10, 2)
5-Вг (7,10)
6-CH,j О
6-СН
1241985
16
Результаты по оценке соединений формулы (1) и известного соединения в тесте in vitro приведены в табл.
Таблица 1
4-Бром; ЯМР () 2,85, 3,25 (2S, ЗН), 3,6, 3,84 (2S, ЗН), 4,35 (га, 2Н), 7,7 (т, 6Н); ПК (СНСЬ ) , см 1730, 1620; выход 7,26 г, 43%
8-Бром; ИК (CHCli), см : 1730, 1480, 1380, 1080; ЯМР (СДС1з) 3,0 (3,ЗН), 3,8 (S, ЗН), 3,65 (in,2H), 7,5 (m, 6Н); выход 2,24 г, 35%
5-Метокси; ЯМР (CRCl ) : 2,81, 3,21 (2S, ЗН), 3,53 3,80 (2S, ЗН), 3,97 (S, ЗН), 4,37 (широкий, 2Н), 6,80 (d, 1Н), 7,40 (га, 4Н), 8,27 (т, 1Н); ИК (CHCIe, У, , 1740, 1630, 1578; выход 4,4 т, 42%
5-Метил; ЯМР (СДС1): 2,68 (S, ЗН)
3.05(ЗН), 3,85 (ЗН), 3,75 4,9 (т,2Н),
7.6(S, 6Н); выход 0,30 г, 29%
5-Бром-6-пентилокси; т.пл. 80-83 С; выход 8,25 г, 42%
5-Циано; ЯМР (СДС1) 3.00 (S, ЗН), 3,85 (S, ЗН), 4,45, 5,45 (d, 2Н), 7,18 (т, 6Н); выход 20,6, 82%
4-Циано; ЯМР (СДС1)(-: 3,1 (S, ЗН) , 3,85 (о, ЗН); 4,55, 5,25 (2d, 1-17 Hz, 2Н), 7,0-8,4 (m, 6Н); выход 5,5, 64%
5-Нитро; т.пл. 1Г6-1 выход 6,65 г 40%
5-Хлор; масс-спектр, м.е.: 307/309 (М 274/276 (, S), 243/246 (М -СООМе); вьпсод 3,35 г, 35%
5-Бром-6-метокси; т.пл. 115-117 С
5-Бром-6-метил; ЯМР ( СДС): 2,6 (S, ЗН), 3,0 (S, ЗН), 3,85 (S, ЗН), 4,5 5,35 (d, -1-16,5 Hz, 2Н), 7,7 (m, 5Н); выход 7,9 г, 79%
14 НН
(7,00)
X; Ил (СНСЦ): 1735 см ; выход 9,S г, 95%
15
17
(5,3)
3-С1 8,0
5-С1 (6,5)
п|0
4--СН,0
5,7-Дихлор:, м.е,: 323/327/329 (М) , 266/268-270 (M - -COOCH/J , 223/225/227 (f -CH,;-N-CH2 - C.OOCH-:j ; выход 3,8 г, 4 1 %
5-1 (6,9)
5-CN (5,6)
б-СН О
20
5-Вг (4,3)
6- СНдО5-i -.iO ;i-6-4 З-метоксипропокси ; ЯМР
(CH,)Oj(СД--,): 2,1 (т, 4Н) , 3,35 (S, бН) ,
3,55 HIU 4Н) , 4,25 (t, l-6Ez, 2Н) , 4:45 (t 5-6Hz, 2Н), 7,4 (m, 2Н), 8,0 (d,, I-SHz, IH), 8,4 (d, :I-8Hz,, IH), 8;,85 (d, tl -SHz,. IH); ИК (пленка):
:зд 2 Л г, 88%)
215-(СНг-С/СН,,) Н (4,36)
225-(сНз)., СН Н
(4,15)
23
24
5-CFj (45,7)
5-Вг (10,0)
e-fO-cFj 5(Тр1-1:фторметил) -8--метокси ; т . пл , 109-110 С; выход 37 г, 75%
5-Б-ром
-6- |3-(трифторметил) --фенил1 I 1 / J 1. . J.J fJ 4J1 J. j Jt J.I.JJ i / „ri-j.- i rii. i / tjj i i:; С io j.
) CH.O метокси ; ЯМР(CflClOS : 3,00 (S, 3H) ,
3,85 (S, ЗН),4,.4, 5,4 (2d, ,5 Hz,
2H) ,, 5,25 (S,2H) , 7,6 (m, 9H) ; выход 2,8 г.. 26%
п|0
выхс:
:зд 2 Л г, 88%)
5-(1 Метилэтенап) ; т.пл, 93-95°С: выход 2,06,, 42%
5-(1--Метилэтил) ; ЯМР (СДС1з):1,35 (м.. 5Н) , 3,0, 3,55 (23, ЗН) , 3,65, (2S, ЗН), 4,95 (2Н), 7,5 (т, 6Н); выхс;д 2,43 г, 37%
5(Тр1-1:фторметил) -8--метокси ; т . пл , 109-110 С; выход 37 г, 75%
-6- |3-(трифторметил) --фенил 4J1 J. j Jt J.I.JJ i / „ri-j.- i rii. i / tjj i i:; С io j.
ЯМР(CflClOS : 3,00 (S,
24а
246
5-Вг (9,0)
5-CF (4,0)
6-(4-01- 3-Бром-6-Г4-хлорфенилметокси) ; ЯМР -СбН)СКг.О (СДСЦ): 3,00 (S, ЗН) , 3,85 (S, ЗН) , .4,40, 5,40 (d, 2Н), 5,2 (S, 2Н), 7,5 (т, 98); выход 8,4 г, 74%
Н 5-(Трифторметил); ЯМР (CflClj.) 3,00
(S, ЗН), 3,85 (S, ЗН),4,5, 5,4 (d, 2Н), 7,2, 8,3 (m, 6Н); выход 5,5 г, 96%
Примечание: Х- Нет префикса, так как соединение является
метиловым эфиром N-Г(l-нaфтaлeнид)-тиoкcoмe- тилJ -N-метилглицина I Iи1 а б л и Ц а 2
Продукт: N - (5-бpoм-l-нaфтaлeнилJ- -тиoкcoмeтилJ-(зaмecтитeль)
Пример, №
Исходный продукт (количество, г)
Н (20,55)
п-СзНг (10,6)
сн.
с,н
27
СНг СН-СНз СНз (12,0)
28
СгНь- (14,08)
СН
29
n-CJiHg (10,0)
СгНь30
(10)
Сг%
Метиловый эфир глицина; т.пл. 126- 130°С; выход 3,7 г
Этиловый эфир N-пропилглицина;
ЯМР (СДС1з)Л : 0,65 (t, , ЗН) ,
1,4 (t, ЗН), 1,45 (m, 2Н), 3,2
(t, , 2Н), 4,3 (t, , 2Н),
4,35 (d, Hz, Ш), 5,3 (d, Hz
IH), 7,7 (m, 6H); ИК (CHCl): 1740- CM
выход 10,2 г, 60%
Метиловьш эфир К-(2-пропенил -глицина; т.пл. 72 - выход 5,5 г, 32%
Метиловый эфир N-этилглицина; ЯМР (СДС,,): 1,10 (t, ЗН), 3,35 (d, 2Н) , .3,85 (S, ЗН), 4,40, 5,25 (d, 2Н), 7,6 (т, 6Н); выход 6,7, 70%
Этиловый эфир N-бутилглицина; ЯМР (СДСЦ) : 0,65 (t,- ,5 Hz, ЗН), 1,0 (m, 2Н), 1,38 (t, ЗН), 1,40 (m, 2Н), 3,25 (m, 2Н), 4,25, 5,-30 (d, Hz, 2Н), 7,7 (m, 6Н); выход 11,5 г, 70%
Этиловый эфир N-(фенилметил -глицина; т.пл., 141-142 С; ЯМР (СДС15): l ,35 (t, , ЗН), 4,50 (m, 6Н), 7,50 (m, 2Н) ; ИК (нуйол) : 1743 см ; выход 6,8 г, 39%
Пример, №
21
Пример, № в котором получен исходный продукт (его количество , г)
22
. JLJLJ L2LJi- „ Продукт: М- (префикс-1-нафталенил)-тиокСОМеТИЛ ;-М-М€:ТИЛ1 ГИЦИН
2
33 4(7,2)
4 Бром; т.пл. 16В-169 С
Вычислено, %: С 49,71;; Н 3,58; N 4,1-4
Найдено, %: С 49,56; Н 3,42; N 4,22
34
35
36
37 38
5 (3,4)
6 (4,3)
7(2,93)
8(8 J О)
9(5,3)
В-Бром; т опл, 63-68 С Вычислено, %; С 49,72;, Н 3,58; N 4,14 Найдено, %: С 53,54, Н 4,05%, N 4,40 Вь1ход 0,75 г-., 20%
5-Me ток си; т.пл,, 1204; Вычислено, %; С 62,27; Н 5,23; N 4.,84 Найдено, %: С 6:,62; Н 5,95; N 4,22 Выход 3,6 г 5 88%
5 Метил; т, пл , :90-19l c - Вычислено, %: С 65,90; Н 5,53; N 5,12 Найдено, %; С 65,79; Н 5,,57; N 5,08
5--Бром-6-пентш1окси; т.пл, 2 1 1-2 1 7 °С
5-Ниано; т ,ли::, 1 90-200 °С Вычисленг:.. %: С 63,36; Н 4s34| N 9,85 Найденс,; % : С 62 ,01 ; F 4 ,34; N 9,36 Выход К 45 г, 29%
38а 39
40
41
42
9а (5,5) 10 (6,65
И (3,35)
12 (5,6)
i3 .(7,8)
N 9,10
5-Хлор: Т.ПЛ. 153-134 С Вычислено,, %: С 57,23; Н 4,12; К 4,77 Найдено, %; С 58,02; Н 4,28; N 4,94 Вькод 2,3 г, 71%
5-Бром 5--метокси; т.пл. 166-168 6 Вычислено, %: С 48,92; Н 3,83; N 3,80 Найдено, %: С 49,П ; Н 3 , 90; N3,91 Выход 3,8 г, 70%
5-Бром-5-ке тил ; т „ нл, 190-1924: Вьп.ислено, %: С 51 ,, 14; Н 4,01; К 3,98 Найдено, 7-,: С 51,21; Н 4,03; N 4,00
N 9,10
43
14 (9,8)
X; т.пл, 146-:i47 C
Вычислено, %: С 64,87; Н 5,05; Н 5,40 Найдено, %;: С 64,89; Н 5,14; N 5,51 Выход 6,4 г, 77%
23 1241985. 24
Продолжение табл. 3
4415 (4,2)4-Хлор; т.пл.
Вычислено, %: С 57,24; Н 4,12; N 4,77 Найдено, %: С 57,56; Н 4,28; N 4,84 Выход 2,7 г, 63%
4516 (7,5)З-Хлор-5-метокси; т.пл. 138-139°С;
Вычислено, %: С 55,64; Н 4,36; N 4,33 Найдено, %: С 55,63; Н 4,28; N 4,40 Выход 4,8 г, 67%
4617 (3,5) , 5,7-Дихлор; т.пл. 174-175 с
Вычислено, %: С 51,23; Н 3,38;Ы 4,27 Найдено, %: С 51,44; Н 3,52; N 4,40 Выход 2,1 г, 62%
4718 (5,14)5-Иод-6-метокси; т.пл. 161-163 С
Вычислено, %: С 43,39; Н 3,40; N 3,37
-Найдено, %: С 42,75; Н 3,35; N-3,37Выход 4,44 г, 96%
4819 -(3,3.) 5-Циано-6-метокси; т.пл. 155-157 С
4920 (2,0 5-Бром-6-(3-метоксипропокси)
Вычислено, %: С 50,69; Н 4,73; N 3,29 Найдено, %: С 50,29; Н 4,89; N 3,23 Выход 1,64 г, 81%.
5021 (2,06)5-( 1-Метилэтенил ; т.пл. 146-148 С
Вычислено, %: С 68,20; Н 5,72; N 4,68 Найдено, %: С 69,06; Н 6,03; N 4,39 Выход 1,53 г, 78%
51, 22 (2,43)5-(I-Метилэтил); т.пл. 136-138 °С
Вычислено, %: С 67,74; Н 6,35; N 4,65 Найдено, %: С 66,44; Н 6,56; N 4,16 Выход 2,56 г, 68% .
5223 (12,6)5-{Трифтор1 етил)-6-метокси; т.пл. 164165 С ,.
Вычислено, %: С 53,78; Н 3,95; N 3,92 Найдено, %: С 53,56; Н 3,95; N 3,87 Выход 8,7 г, 72%
5324 (2,7)5-Бром-6-(3-трифторметш1)-фенилметокси;
т.пл. 125 С
Вычислено, %: С 51,57; Н 3,35; N 2,73 Найдено, %: С 52,11; Н 3,22; N 2,94 Выход 1,1 Г-, 42%
53а 24 (8,4)5-Бром-6-(4-хлорфенилметокси); т.пл. 8890 С (разл.)
53в 24 (5,5)(5-Трифторметил); т.пл. 156-158 0
Вычислено, %: С 55,03; Н 3,70; N 4,27 Найдено, С 54,69; Н 3,70; N 4,27 Выход 1,81 г, 34%
26(10,1)
27(359)г
28(556)
29(П ,4)
30(б„8)
Н3 2
4-СН,,032
Н33
Н34
Н35
Н36 (СНг).0 37
Вычислено, %: С 48,15; Н 3JO и 4,30 Найдено, : С 48,6.5; Н 3,18; N 4,37
Выход 2,58 г, 66%
N-Пропилглицин..
Вычислено, %: С 52,44; Н 4,41;N 3,83
Найдено, %: С 52.53; Н 4,44; N3,73 Выход 6,7 г 5 7 1 %
г1- (2-1Тропклеи)глицЕН
Вьнислено, %: С 32 ,,76; Н 3,87;, М3,,84 1-1айде о, %: С 52 .,93 5 Н 4,28; и 3,64 Выход 3,0 г, 79%
N-Этилглиции; т,шь 182-184 С Вычислено, С 5 ,14; Н 4 ,,00; N 3,,97 НайдЕнс, л,: С 51s33; Н 4,08; N 4,05 Выход 3,5 г, 60%
Г г- Б у т ил г л р; т . пл . 65-68 С ( р а з л )
11-((;; еп:клметил) глицин; т.пл, 98°С
(ра;(Л,, /
Вычислено, %; С 58,01; Н N 3,35
Найдено, % С 58,29; И 4,27; N 3,24
Вы-ищ г,, 84%
Т а б л
и ц а 4
27
СН.
)
1241985
28
Продолжение табл.- 4
Известное соединение 1 уЗ-диоксо-Ш-бенз (de)H30XHHonHH-2(3H) уксусная кислота
Л 2
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
Способ получения производных 2-(4-оксиалкил-1-пиперазинил)-2,4,6-циклогептатриен-1-она | 1981 |
|
SU1083908A3 |
Способ получения производных 11-дезоксипростагландина | 1973 |
|
SU655308A3 |
Способ получения производных конденсированных индолов или инденов | 1973 |
|
SU728716A3 |
Способ получения производных соматостатина | 1974 |
|
SU586837A3 |
Способ получения гетероциклических кислот или их солей | 1985 |
|
SU1545940A3 |
Способ получения оптически активных @ -арилалкановых кислот | 1985 |
|
SU1598863A3 |
Способ получения производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей | 1987 |
|
SU1694062A3 |
Способ получения производных 1,3,8-триазаспиро-/4,5/-декан4-она | 1976 |
|
SU656519A3 |
Способ получения цефалоспоринов или их солей | 1974 |
|
SU676166A3 |
Способ борьбы с нежелательной растительностью | 1988 |
|
SU1836021A3 |
Патент США № 3821383, кл | |||
Прибор для периодического прерывания электрической цепи в случае ее перегрузки | 1921 |
|
SU260A1 |
ПРИБОР ДЛЯ ЗАПИСИ И ВОСПРОИЗВЕДЕНИЯ ЗВУКОВ | 1923 |
|
SU1974A1 |
Schroder Е., Zubke К | |||
The pepti- des, vol | |||
Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
Спускная труба при плотине | 0 |
|
SU77A1 |
Авторы
Даты
1986-06-30—Публикация
1982-03-02—Подача