Способ получения гидрофильных полиорганофосфазенов Советский патент 1984 года по МПК C08G79/04 

1 Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, в частности к синтезу полиорганофосфазенов (ПОФ), обладающих гидрофиль ностью, т.е. способных растворяться или набухать в водных средах. Известны ПОФ с основной неорганической цепью и различными боковыми группами 1. Практически все ПОФ получают способом полимераналогичных превращений - нуклеофильным замещением атомов хлора в полидихло фосфазене (ПДХФ) на остатки соедине ний, имеющих подвижный атом водорода - спиртов, фенолов, аминов и др. Возможность варьирования боковым органическим обрамлением и необычные свойсТва главной неорганической фосфоразотистой цепи позволяет регу лировать свойства ПОФ и открывают перспективы использования их в различных областях техники. Возможно применение ПОФ в медицине, например в качестве рассасыва рмых имплантантных материалов, что обусловлено биологической безвредностью продуктов их разложения, в качестве полимерных носителей биоло гически активньк соединений, например лекарств, ферментов, аминокислот и др. Такие полимеры способны под действием физиологический среды регулированно во времени вьщелять указанные препараты, а продукты их распада легко выводятся из организма в результате естественного обмена веществ. Подавляющее большинство ПйФ гидрофобны и не способны растворяться или набухать в водных средах. В то же время, для некоторых целей, глав ным образом медицинских (для носителей биоактивных препаратов), необходимо иметь водорастворимые ПОФ, а в ряде случаев и вододеструктируемые полимеры, которые, растворяясь в водных средах, деетруктируют. Среди водорастворимых ПОФ, получаемых прямым взаимодействием ПДХФ с нуклеофильными реагентами, извест ны поли-бис-(метиламино)-фосфазен (NHCHj}2 -N- (1 поли-бкс(этиламино)фосфазен Г-Р(МНС2Н5)Н - ) C2J, последний растворим только в водных растворах кислот. Известен способ получения водорастворимых ПОФ, содержащих СООН-группы в качестве боковых замес932тителей 3. Для этого ПДХФ обрабатывают п-бромфенолятом натрия, затем замещают атом BrHaLi взаимодействием с бутиллитием с послеэдующим замещением Li на СООН-группу по следующей схеме: Некоторую гидрофильность проявляют ПОФ с боковыми заместителями на основе алкиловых эфиров аминокислот t4 . Указанные способы позволяют получить ограниченное количество гидрофильных полимеров. Кроме того, процессы многостадийны, требуют особых условий синтеза и затруднены в технологическом осуществлении. Так, используемый в способе 2 метиламин - газообразное вещество, вследствие чего технологический процесс требует его сжижения и применения соответствующих низкотемпературных холодильников-конденсаторов. Многостадийность неудобна, осложняется возможностью протекания побочньСС процессов- и может представлять инт(Ерес лишь в препаративном смысле. Наиболее близким к изобретению является способ получения гидрофильных (водорастворимых) ПОФ ts, согласно которому ПОФ, имеющие фо-pttysiy РГ;(сн,)з(сНзУ н , где X - О или NH, получают многостадийным способом. Сначала проводят взаимодействие ПДХФ с нуклеофильным реагентом формулы HX(CH)N(CHg)2 аминоспиртом (диметиламиноэтанол ом, X 0) или диамином (X NH) при кипячении в ТГФ в присутствии трйэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода. Полученный полимер выделяют из раствора, растворяют в ТГФ и затем обрабатывают + ВС1 или ClCH2COONa. Конечные водорастворимые ПОФ имеют формулу p(CH2J,N(CH3)2fR)L, где R- или CHjCOO. Данный способ позволяет получить ограниченный ряд ПОФ - четыре полимеpa. Кроме того, способ обладает мно гостадийностью (стадии синтеза промежуточного полимера, вьщеление его и обработка или ClCXtCOONa) и в связи с этим сложностью процесса. Целью изобретения является упрощение технологии получения гидрофильных ПОФ. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения ПОФ, включающему взаимодействие ПДХ с нуклеофильным реагентом, указанное взаимодействие проводят в присутствии малонового эфира (МЭ) или его натриевого производного в количестве мол.% в расчете на исходный ПДХФ (на звено PNCf). В качестве нуклеофильных реагентов можно использовать широкий ряд соединений - спирты, фенолы или амины, среди которых необходимо выбирать те, для которых достаточными условиями являются температура 50-100 С и продолжительность процесса до 75 ч. Таким требованиям удовлетворяют спирты С, фенолы С, Р, амины Вместо спирта, .фенола и МЭ предпочтительнее исполь зовать их натриевые производные алкоголяты, феноляты и натриймалоно вьй эфир соответственно (алкоголятцый способ). В случае аминов возможан акцепторный способ замещения в присутствии третичных аминов в ка честве акцептора хлористого водорода. Получение гидрофильных ПОФ проводят следующим образом. П,ЦХФ, получаемьш термической полимеризацией гексахлорциклотриФосфазена, растворяют в бензоле или ТГФ (или их смеси). Этот раствор по тепенно, по каплям, прибавляют к ра вору нуклеофильного реагента, йапри мер алкоголята, Ю или его натриево го производного, которое получают предварительным взаимодействием нат рия и Ю. Прикапывание проводят обы но при комнатной температуре, а затем раствор нагревают и выдерживают при температуре кипения растворителя 25-70 ч. Все операции проводят в атмосфере инертного газа, раствор тель и реагенты должны быть тщатель но высушены. По окончании процесса раствор охлаждают, отфильтровывают вьщелившуюся соль и полимер вьщеляют осаждением, например в гексан. Для дополнительной очистки полимера от соли можно использовать переосаждение из воды в гидрофильный органический растворитель, в котором ПОФ нерастворим, например спирт. Способ очистки и выделения, также как и условия синтеза гидрофильньк ПОФ по предлагаемому способу определяются, главным образом типом исходного спирта, фенола или амина. Количество вводимого МЭ составляет 5-50 мол.% в расчете на исходный ПДХФ. Использование ме ныпих количеств практически не приводит к гидрофильности ПОФ, а введение более 50 мол.% Ю затруднено из-за стерических факторов и приводит к декструкции ПОФ. Варьирование количества МЭ позволяет регулировать свойства ПОФ. Так при 5-15 мол.% МЭ ПОФ спойобны только набухать в воде и частично растворяться в смеси органический растворитель - вода. При 20-50 мол.% МЭ полимеры уже полностью растворимы в воде. Тип растворителя, выбор метода замещения (алкоголятного или акцепторного) , концентрация раствора ПДХФ, температура и время процесса определяются типом основного нуклеофильного реагента - спирта, фенола или амина. Предпочтительным является растворитель, в котором растворим натриймалоновьм эфир и образующийся ПОФ, например ТГФ. Пример 1. К раствору 24,5 (0,34 моль) Н-бутиламина, 23,0 г (0,144 моль) МЭ (30 мол.%) и 36,4 г (0,4 моль) пиридина в 300 мл ТГФ, находящемуся в 2-литровой колбе с мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой и устройством для ввода инертного газа, медленно, в течение 3 ч прикапывают раствор 23,2 г (0,2 моль в расчете на звено NPCl) ПДХФ в 1000 мл ТГФ. По окончании прикапывания перемешивают сутки при комнатной температуре, затем нагревают раствоо до кипения и перемешивают 25 ч. Полученный раствор полимера фильтруют и центрифугируют для полного удаления соли пиридина .. и ПОФ высаждают серным эфиром или хлороформом. Переосаждение проводят из ТГФ в гексан. В результате получают 35,8 г (выход 64%) ПОФ, который растворим в ТГФ, трифторэтаноле, ДМФА, их смеси с водой и воде, ll 0,7-0,8 дп/г (25, ТГФ). Соотношение звеньев Ю:бутипамин 1:3,4. что соответствует содержанию МЭ 30 мол.%. (определено с помощью ЯМР Н-спектроскопии): Пример 2. К раствору 3,2 г (0,02 моль) Ю (5 мол.%) в 20 мл ТГФ прибавляют 0,56 г (0,01 г-атома) свежеобрезанного металлического натрия в виде маленьких кусочков и перемешивают раствор до полного растворения натрия в токе инертного газа. Аналогичным образом получают 2,2,2-трифторэтштат натрия из 16,0 г (0,16 моль) трифторэтанола и 3,7 (0,16 г-атома) натрия в 40 мл ТГФ. Оба раствора переносят в 2-литровую колбу, как указано в при мере 1, и к этому раствору при пере мешивании по каплям в течение 1,5ч прибавляют раствор 23,2 г (0,2 моль ПДХФ в 800 мл ТГФ. За счет саморазогрева температура повышается до температуры кипения ТГФ, после чего смесь кипятят 25 ч в токе азота. По окончании процесса раствор охлаж дают до 25 С, подкисляют концентрированной соляной кислотой для нейтрализации избытка алкоголята и цент рифугируют для удаления хлорида нат рия . Центрифугат фильтруют на мелкопористом фильтре до получения Прозрачного раствора, и полимер высаждают гексаном. Переосаждение про водят из ТГФ в бензол. В результате получают 35,9 г (выход 72%) твердого белого полимера, который растворим в ацетоне, ТГФ, этилацетате, хорошо набухает в воде и растворяется в смеси вода - указанный растворитель, 1,2-1,4 дл/г (25, ацетон). Соотношение звеньев МЭ и трифторэтокси-групп по данным ЯМр Н -спектроскопии 5:95 мол.%. Пример 3. Взаимодействие 18,2 г натриймалонового эфира (25 мол.%), полученного из 16,0 г (О,1 мфль) малонового эфира и 2,3 г (О,1 г-атома) натрия в 60 мл ТГФ, и 36,6 г трифторэтилата натрия полученного из 30,0 г (0,3 моль) трифторэтанола и 6,9 г (0,3 г-атома натрия в 100 мл ТГФ), с 23,0 г (0,2 моль) ПЛХФ в 800 мл ТГФ пповодят как указано в примере 2 в течение 30 ч. Вьщеленный аналогично при меру 2 ПОФ (37,2 г, выход 68,1%) растворим в ацетоне, ТГФ, этилацета те, воде и их смесях; t 0,9 1,1 дл/г, содержание звенъеп МЭ по данньЕМ ЯМР И 25 мол.%. 3 р и м е р 4. Взаимодействие г натриймалонового эфира (50 мол.%), полученного из 32,0 г (0,2 моль) МЭ и 4,6 г ( 0,2 г-атома) натрия в 100 мл ТГФ и 24,4 г трифторэтилата натрия, полученного из 20,0 г (0,2 моль) трифторэтанола и 4,6 г (0,2 г-атома) натрия в 100 мл ТГФ, с 23,0 г (0,2 моль) ГЩХФ в 800 М.П ТГФ проводят как указано в примере 2 в течение 30 ч. Аналогичным образом проводят и вьделение ПОФ,, В результате получают 37,9 г (выход 62%) полимера, который растворим в ТГФ, ацетоне, воде, этилацетате, и смесях с водой, а также в метаноле, этаноле и их водных смесях: 0,6 дл/г, содержание звеньев МЭ по данным ЯМРН 50 мол.%. Пример 5. Взаимодействие; 8,74 г (10 мол.%) натриймалонового эфира, полученного из 8,6 г (0,05 моль) МЭ и 1,1 г (0,05 г-атома) натрия в 80 мл ТГФ и 41,5 г бутилата натрия, полученного из 3,4 г (0,47 моль) Н-бутилового спирта и 9,94,(0,43 г-атома) натрия в 100 мл ТГФ, с 23,0 г (0,2 моль) ПДХФ в 1000 мл ТГФ проводят как указано в примере 2 при кипении в течении 40 ч. Выделенный аналогично примеру 2 ПОФ (27,5 г, выход 66%) растворим в бензоле, ТГФ, этаноле, ДМФА, в смесях спирт-вода, ТГФ-вода, ДМФА -, вода, хорошо набухает в воде, 1 0,6-0,7 дл/г (25, бензол), содержание звеньев МЭ по данным ЯМРН-спектроскопии 10 мол.%. П р и.м е р 6. Взаимодействие 17,44 г натриймалонового эфира (20 мол.%), полученного из 19,2 г (0,12 моль) МЭ и 2,21 г (0,1 г-атома) натрия в 100 мл ТГФ, и 44,5 фе- нолята натрия, полученного из 42,9 г (0,5 моль) фенола и 8,8 г ( г-ато-ма) натрия в 100 мл бензола, с 23,0 г (0,2 моль) ПДХФ в 800 мл бензола проводят как указано в примере 2 при кипении 15 ч, затем отгоняют бензол, заменяя его на диоксагт, и кипятят еще 15 ч. Перемешивают сутки при комнатной температуре и вьщеляют полимер как указано в прим. 2. В результате получают 36,1 г .(выход 70%) ПОФ, которьг растворг м в бензоле, ТГФ5 , хчороформе F хорошо набухает в воде, частично растворяясь в ней: Гч 1,4 дл/г.

(25°, толуол). Содержание звеньев ЮТ по данным ЯМР Н-спектроскопии 20 мол.% Как видно из приведенных примеров, гидрофильные ПОФ можно получать на основе широкого ряда известных алкокси- и аминополифосфазенов. При этом способ их1 получения отличается значительной простотой.По сравнению со способом-прототипом предпагаемый способ позволяет получать гидрофильные ПОФ в одну стадию без промежуточных операций, в умеренных услов.иях. При этом необходимые для взаимодействия Ю или его натриевого произ- водного с ПХДФ условия не являются определяющими. В связи с этим п едлагаемый способ не требует при своей реализации каких-либо существенных изменений в оборудовании и технологии получения известных ПОФ.

Поли-бис-(трифторэтокси)фосфазен является тепло- и морозостойким эластомером 6. Однако этот полимер совершенно гидрофобен, что ограничивает его применение в некоторых целях, например в качестве носителей биологически активных веществ в медицине. Введение в этот полимер 5 мол.% Ю, как видно ив примера 2, уже придает ему способность набухать в воде.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЩРОФИПЬНЫХ ПОШЮРГАНОФОСФАЗЕНОВ реакцией поляд5«лорфосфазена с нуклеофильньвреагентом, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, реакцию проводят в,присутствии малонового эфира или его натриевого производного, взятого в количестве 5-50 мол.% от полидихлорфосфазена. (О 1.@№ СО ОО