Дипентафторфенилсульфит в качестве реагента для синтеза пентафторфениловых эфиров @ -защищенных аминокислот и пептидов Советский патент 1984 года по МПК C07C143/68 

Описание патента на изобретение SU1130560A1

ел

О) Изобретение относится к новому производному пентафторфенола, а именно к дипентафторфенилсульфиту формулы который может быть использован в качестве реагента для синтеза пента фторфениловых эфиров N-защищенных . аминокислот и пептидов общей формулыZ-NH-CH-COOPj p R где Z - защита аминогруппы аминокис лоты или N-зaщищeнныfi пепти ный остаток; 1р пентафторфениловый эфир; R - боковой заместительtf - амино кислот природного происхождения, причем в случае трифункциокальных аминокислот эти группы иногда могут иметь защитные группировки. Указанные пентафторфениловые эфи ры N-защищенных аминокислот и пепти дов используются в качестве промежу точных соединений в синтезе биологически активных пептидов О Известно, что для получения пент фторфениловых зфиров используют мет прямой этерификации карбоксильного компонента.пентафторфенолом в прису ствии дициклогексилкабодиимида в ка честве конденсирукицего агента, или модицифированный дициклогексилкарбодиимидный метод, где в качестве этерифицирующего агента используют комплекс дициклогексилкарбодиимида с пентафторфенолом 2J ; Однако при использовании карбоди мидного метода довольно часто наблю дается нежелательное образование N-ацилмочевины, что приводит к сни- жению выхода целевого продукта. Кро ме того, дицикло1 ексилкарбодиимид . обладает высокой токсичностью и является сильным аллергеном, вызыва щим дерматизы и экземы. Известен способ получения пентафторфениловых эфиров N-защищенных аминокислот и пептидов, основанный 02 на реакции переэтерификации N-защищенной аминокислоты при использовании в качестве реагента пентафторфенилтрихлорацетата 3j. Однако применение данного переэтерифицирующего агента сопровождается образованием побочного-продукта смешанного ангидрида N-защищенной аминокислоты и трихлоруксусной кислоты, что может приводить к трихлор- ацетилированию аминокомпонента, снижению выхода и к загрязнению целевого пептидного продукта. Наиболее близким структурным аналогом предлагаемого соединения, предназначенным для той же цели, является дипентафторфенилкарбонат J. К недостаткам известного реагента следует отнести то, что для его получения в качестве исходного соединения используется высокотоксичное газообразное отравляющее вещество фосген, применение которого в промьщ1ленности и лабораторных условиях требует принятия специальных мер безопасности, а это существенно ограничивает перспективы получения и применения дипентафторфенилкарбоната. Цель изобретения - получение нового реагента в ряду пентафторфенолов, использование которого для синтеза пентафторфениловьгх эфиров N-защищенных аминокислот и пептидов общей формулы II упрощает, удешевляет и повышает безопасность процесса, а также увеличивает их выход. Поставленная цель достигается дипентафторфенилсульфитом формулы X, который используют в качестве реагента для синтеза пентафторфениловых эфиров N-защищенных аминокислот общей формулы II. Указанное соединение 1 получают путем взаимодействия пентафторфенола с тионштхлоридом, взятых в мольном соотношении 2:1, в присутствии основания в среде органического растворителя. Пример 1. Дипентафторфенилсульфит. К охлажденному до (-5) - (-10) С раствору 5,0 г (27,12 ммоль) пента- фторфенола, 1,62 г (13,59 ммоль) тионилхлорида в IО мл эфира при перемешивании порциями прибавляют раствор 2,15 (27,17 ммоль) пиридина в 5 мл эфира. Перемешивают 30 мин.

31

повышая температуру до комнатной Фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме.Остаток - желтоватая жидкость, которую перегоняют в вакууме В итоге получают 5,02 г (89%) ди- пентафторфенилсульфита в виде бесцветной жидкости с т.кип. 113 С при 1 мм рт.ст.; п .р 1,4623.

Элементный анализ.

Найдено,%: С 34,93; F 45,27; S 7,62.

С ,.

Вычислено,%:С 34,78; F 45,89; S 7,73.

-1

1510, 1250,

ИК-спектр, см 990, 680.

Полученное соединение формулы 3 весьма эффективно как реагент для синтеза пентафторфениловых эфиров N-защищенных аминокислот общей формулы И.

Пентафторфениловые эфиры N-защищенных аминокислот получают путем взаимодействия 1 моль N-защищенной аминокислоты с 1 моль дипентафтор- фенилсульфита в среде органического растворителя (этилацетат, ДМФА, ТГФ) в присутствии 1 моль N-метилморфолина.

Пример 2 . Пентафторфениловый эфир N-трет-бутилоксикарбонилпролина.

К 1,0 г (4,65 ммоль) N-трет-бутилоксикарбонилпролина и 0,47 г (4,65 ммоль) N-метилморфолина в 2 м этилацетата добавляют при комнатной температуре 1,93 г (4,65 ммоль) дипентафторфенилсульфита. Перемешивают 30 мин, отфильтровывают пента- фторфенолят N-метилморфолина. Фильтрат промывают водой (IО мл х 2), водным раствором 5%-ного бикарбонат натрия (10 мл X 3), сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрируют в вакууме до маслообразного остатка, кристаллизуют из гексана при охлаждении до (-20) (-30)°С. Получают 1,68 г (95%) хромтографически однородного пентафторфенилового эфира N-трет-бутилоксикарбонилпролина. Выход 95%. Rj (хлороформ:метанол:бензол 85:10:5); т.пл. 49-50°С -50,2 (, диоксан).

П р и м е р 3. Пентафторфениловый эфир N-трет-бутилоксикарбонилаланина.

0.4

Получают аналогично методике примера 2 из 1,0 г (5,29 ммоль) N-третбутилоксикарбонилаланина. Кристал изуют из этилацетата. Выход 1,75 г (93%); R 0,87 (хлороформ:метанол: бензол 85:10:5); т.пл. 84-86 С; t ;..-37, 7 (, диоксан).

Пример 4. Пентафторфенило- вый эфир N-трет-бутилоксикарбонилфенилаланина.

Получают аналогично примеру 2. Выход 1,5 г (92%); R. 0,85 (хлороформ: метанол: бензол 85:10:5); т.пл. 114-115с; л ----25,4

(, диоксан).

Пример 5. Пентафторфениловий эфирN-трет-бутилоксикарбонилтирозгша.

К 2,0 г (4,33 ммоль) дициклогексиламмониевой соли N-трет-бутилокси- карбонилтирозина в 50 мл ДМФА добавляют при комнатной температуре 1,79 г (4,33 ммоль) дипентафторфенилсульфита. Перемешивают 30 мин, концентри-

руют в вакууме, остаток промьгоают водой (15 мл X 2), раствором 5%-ным NaCHO,,(I5 мл X 3), сушат над безводным Na oSO . Этилацетатный экстракт концентрируют в вакууме до маслообразного остатка. Получают 1,4 г хроматографически однородного пентафторфенилового эфира N-трет-бути- локсикарбонилтирозина. Выход 73%; R 0,75 (хлороформ:метанол:бензол 85:10:5).

П р и .м е р 6. Пентафторфениловый эфир N-бензилоксикарбонилглицил- фенилаланина.

Получают аналогично методике при-

мера 2 из 1,0 г (3,0 ммоль) N-бензилоксикарбонилглицилфенилаланина. Кристаллизуют из этилацетата. Выход 1,26 г (80%); R 0,72 (хлороформ: метанол 9:1); т.пл; 96-97°С;

М хлороформ).

Преимущества предлагаемого соединения формулы I перед соединениями аналогично назначены следующие: ,цля получения дипентафторфенилсульфита используется тионилхлорид дешевый, доступный реагент, широко используемый в лабораторной практике и в химической промышленности. В обычных условиях тионилхлорид

представляет собой жидкость с т.кип. , а фосген, используемый для получения дипентафторфенилкарбоната,газ с т.кип. 8с, поэтому методика 5 1305 получения дипентафторфенилсульфита по сравнению с дипентафторфенилкарбонатом проще в отношении технологичности (применение умеренно низкой. температуры, обычное оформление и5 т.д.) и более безопасна. Полученный дипентафторфенилсульфит превосходит известный дипент торфенилкарбонат как реагент для синтеза пентафторфениловых эфиров М-защищенных амино-Ю кислот и пептидов в отношении выхода целевых продуктов. Так, например, при получении пентафторфениловых эфиров К-трет-бутилоксикарбонилпролина (Врс Pro OPjfl), N-трет-бутило- 5 ксикарбонилаланина (Вое Ala.OPf ) и N-тpeт-бyтшJoкcикapбoнилфeнилaлaнина (Вое Phe OPj.) с использова60, 6 нием дипентафторфенилсульфита выход составляет 95, 93 и 92% соответг.твенно тогда как из известных литературных данных следует, что при использовании для той же цели дипентафторфенилкарбоната выход Вое Pro , Вое Ala и Вое Phe ОР составляет 84, 85 и 87,3% соответственно, Таким образом, предлагаемый новый реагент для синтеза пентафторфениловых эфиров N-защищенных амино-,, кислот и пептидов общей формулы II - промежуточных соединений для получения биологически активных веществ позволяет упростить, удешевить, повысить безопасность процесса и увеличить выход продукта.

Похожие патенты SU1130560A1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДА δ- СНА 1995
  • Безруков М.В.
  • Панченко А.Е.
RU2111215C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДА δ СНА 1995
  • Безруков М.В.
  • Панченко А.Е.
  • Прудченко И.А.
  • Михалева И.И.
  • Иванов В.Т.
RU2111972C1
Циклические аналоги каллидина и других пахикининов,обладающие пролонгированным гипотензивным действием в сочетании с низкой или полностью отсутствующей миотропной активностью 1978
  • Чипенс Гунар Игнатьевич
  • Мутулис Феликс Казимирович
  • Ландо Ольга Евгеньевна
  • Мышлякова Наталия Васильевна
SU1219587A1
Способ отщепления сульфенильных групп от -сульфениламинокислот и сульфенилпептидов 1978
  • Вегнер Роланд Эдуардович
  • Полевая Людмила Константиновна
  • Чипенс Гунар Игнатьевич
SU767090A1
ГЕПТАПЕПТИД, ОБЛАДАЮЩИЙ СВОЙСТВАМИ ПСИХОСТИМУЛЯТОРА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ С ИММУНОТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬ 1983
  • Пономарева-Степная М.А.
  • Незавибатько В.Н.
  • Потаман В.Н.
  • Вальдман А.В.
  • Козловская М.М.
  • Вальдман Е.А.
  • Бондаренко Н.А.
RU1124544C
Циклический аналог энкефалина, обладающий пролонгированной анальгетической активностью 1981
  • Чипенс Г.И.
  • Боброва И.В.
  • Абиссова Н.А.
  • Клуша В.Е.
SU1048702A1
Активированные эфиры N @ ,N @ -ди-трет-бутилоксикарбонилгистидина в качестве полупродукта для синтеза ди- и трипептидов 1980
  • Позднев Владимир Федорович
SU979341A1
@ , @ -Дисукцинимидилсульфит в качестве реагента для синтеза @ -оксисукцинимидных эфиров @ -защищенных аминокислот и пептидов 1982
  • Ильина Алла Викторовна
  • Давидович Юрий Александрович
  • Рогожин Сергей Васильевич
SU1068428A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МУРАМИЛПЕПТИДОВ 1995
  • Безрукова Е.Ю.
RU2083588C1
Циклический октапептид,обладающий гипотензивной активностью и устройство к действию карбоксипептидаз 1983
  • Чипенс Г.И.
  • Гринштейне И.В.
  • Вегнер Р.Э.
  • Мисиня И.П.
  • Клуша В.Е.
SU1114020A1

Реферат патента 1984 года Дипентафторфенилсульфит в качестве реагента для синтеза пентафторфениловых эфиров @ -защищенных аминокислот и пептидов

Дипентафторфенилсульфит формулы F 1 в качестве реагента для синтеза пентафторфениловых эфиров Ы-защищенных аминокислот и пептидов.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1984 года SU1130560A1

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Гросс Э., Майенхофер И
Пептиды, Т.1, М, Мир, 1983, .с.126
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
, Nyeki
О., Szirtes Т., Schon J
Die Verwendunq von Pentafluorphenylestern bei Peptidsynthesen.
Ann, 1973, № 9,,1421-1429
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
Синтез пентафторфениловых эфиров аминокислот и пептидов с использованием пентафторфенилтрихлорацетата.ЖОХ, т
Приспособление для автоматической односторонней разгрузки железнодорожных платформ 1921
  • Новкунский И.И.
SU48A1
Разборный с внутренней печью кипятильник 1922
  • Петухов Г.Г.
SU9A1
Устройство для подъема жидкости (нефти) из буровых скважин 1923
  • Старостин Л.Н.
SU2146A1
Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды 1921
  • Богач Б.И.
SU4A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1

SU 1 130 560 A1

Авторы

Ильина Алла Викторовна

Давидович Юрий Александрович

Рогожин Сергей Васильевич

Даты

1984-12-23Публикация

1983-06-24Подача