Способ получения производных 16-амино-18,19,20-тринор-простагландина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1984 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Изобретение относится к способу получения новых производных 16-амин -18,19,20 тринор-простагландина, об ладающих ценнь1мн фармакологическими свойствами. Известно удаление защитных групп химии пептидов и биологически актив ных веществ гидрированием, в частно ти, нитрокарбобензоксигруппы восста новлением цинком в уксусной кислоте Г1 1 Цель изобретения - способ получе ния новых производных простагландин обладающих более высокими фармаколо гическими характеристиками,, чем их природные аналоги. Поставленная цель достигается основанием на известной реакции .спо собом получения производных 16-амино -18,19,20-тринор-простагландина обще формулы где С - атомы в положениях 15 и t6 могут находиться в S- или R-конфйгурации; водород или низший алкил} водород, галоген, гидрокСил низший алкил или. алкоксил, или их кислотно-аддитивных солей. Способ заключается в том, что в Производном 9oL, 1 lot, 15-триокси-16-п -иитрокарбобензоксамидо-17-фенш1-5,цис,13-транс-18,19,20-тринор-проста диеновой кислоты общей формулы где С - атомы в положениях 15 и 16 могут быть в S- или R-конфигурацииW имеет указанные значения; Y - низщий алкил. Удаляют п-нитрокарбрбензоксигруппу Д.ПЯ получения соединений формулы (I) ц,е Y - низший алкил, или в любой по следовательности удаляют п-нитрокарбобекзоксигруппу и сложноэфирную tpynny для получения соединения фор1 лы (I), где Y - водород, с последующим выделением целевого продукта и свободном виде или кислотно-адди1ивной соли. Предпочтительно удаление п-нитрокарбобензоксигруппы восстановлением цинком в уксусной кислоте. Сложнозфирную группу предпочтительно удалять путем гидролиза в присутствии гидроокиси щелочного металла, лучше гидроокиси лития, в смеси, низшего алканола, лучше метанола, и воды. Предпочтительным является и ферментативное удаление сложноэфирной группы с помощью эстеразы, лучше липазы. Пример 1. Метиловый эфир 9оС, 11оС, 15 ()-триокси-16(8)-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты. 1,2 г (0,002 моль) метилового эфира 9oi, Hoi, 15(р-триокси-16(8)-п-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А) растворяют в 18 мл уксусной кислоты. К, охлажденному до раствору при перемешивании добавляют 6 мл воды и 650 мг цинковой пьти. Реакционную -смесь перемешивают t ч при О С и в атмосфере азота, затем при охлаждении его рН устанавливают равным 6 с помощью 2н. раствора едкого натра. Раствор лиофилизируют. Твердый остаток хроматографируют на колонка, содержащей 30 г силикагеля (силикагель 40, изготовитель: Реанал, Будапешт) , с помощью метанол-хлороформных градиентов с возрастающим содержанием метанола. Продукт выделяют из колонки с помощью хлороформа, содержащего 14% метанола. Получают 650 мг (77%) чистого по данным тонкослойной хроматографии (элюент: метанолхлороформом 30:70 ,6) метилового эфира 9оС, , 15(1)-триокси-16(5)-амино-17-фенил-5-цис,13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А). ИК-спектр (пленка): V ОН 37003200, V 1720, л) (транс) 970 см-Ч. ЯМР спектр (ДМСО-d): ,8 (Н-16, мультиплет, 1Н), 3,6 (OCHj, синглет, ЗН), 3,8-4,3 (Н-9, 11, 15, мультиплет, ЗН)-, 5,4 (Н-5,6, мультиплет, 2Н), 5,6-5,8 (Н-13,14,мультиплет,2Н); 7,35 (Н-ароматич.синглет, 5Н), м.д. Масс-спектр: мол.вес (т/е) 417. Массовое число характеристических ионов (ш/е): 417, 386, 326, .120, 91. Гидрохлорид соединения представляет собой масло5 найденное в нем содержание хлора составляет 7,68%. Пример 2. Метиловый эфир 9о(, 1 lot, 15(р-триокси-16(8)-амино 17-фенил-3-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (1, , , изомер В). 750 мг (0,0013 моль) метилового эфира 9ot, tloi, 15(р-триокси-16(8)-п-нитрокарбобензоксамидо-17.-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,2р-тринор-простадиеновой кислоты (изомер В) растворяют в 12 мл уксусной кислоты. К охлажденному до О С раствору при перемешивании добавляют 4 мл воды и 410 мг цинковой пыли. Реакционную смесь при О С и в атмосфере азота перемешивают 1 ч. Затем продукт вьщеляют описанным в примере 1 способом. Получают 380 мг (72%) метилового эфира 9ot, lloi, 15(р-триокси-16(3)-аминО -17-фенш1-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер :В). ИК-спектр (пленка): V ОН 3700-320 1720, V (транс) 970 . ЯМР-спектр (ДМСО-dfe): сЛз,0 (H-ie мультиплет, 1Н); 3,6 (ОСН, синглет, ЗН); 3,7-4,3 (Н-9, 11,13, мультиплет ЗН); 5,4(Н-5,6; мультиплет, 2Н); 3,6 3,8 (Н-13,14, мультиплет, 2Н)} 7,3 (Й-ароматич.синглет, 5Н); м.д. Масс-спектр: мол. вес (т/е) 417. Массовое число характеристических. ионов (т/е): 417, 386, 326,120, 91. Исходные вещества для примера t и 2 можно получать следующим образом Метиловый эфир 9с 11сО-диацетокси -15-оксо-16(8)п-нитрокарбобензоксами до-17-фенил-5-цис,13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты. К раствору 8,6 г (0,025 моль) п-нитрокарбобензоксифенилаланина в 130 мл тетрагидрофурана при -15С до бавляют 2,7 мл (0,025 моль) N-метилморфолина и 3,2 мл (0,025 моль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Раствор перемешивают 30 мин йри -15С. Затем к полученному смешанному ангидриду прибавляют по каплям 130 мл 2%-ного эфирного раствора диазометана (0,062 моль). Реакционную смесь затем перемешивают 2 ч при -15°С. В этот раствор в течение 20 мин пропускают сухой хлористый водород. Затем реакционную смесь выливают в 130 мл ледяной воды, органическую фаЗУ промывают 330 мл воды до полного удаления соляной кислоты, сушат над сульфатом натрия и потом выпаривают 10 4 в вакууме. К маслянистому остатку после выпаривания добавляют 30 мл н-пентана. Выделившееся кристаллическое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают 8,4 г (90%) чистого по данным тонкослойной хроматографии (элюент: этилацетат и н-гептан в соотношении 1:1, ,71) 1-хлор-2-оксо-3-(5)-П7Нитрокарбобензоксамидо-4-фенилбутана с т.пл. 106ио с. . +35,0 (, хлороформ). ИК-спектр (КВг):л) NH 3300, (кетон) 1745, л (амид) 1700 см. flMP(cneKTp(CDClj): сЛ 3,1 (СН -ароматич., пультиплет, 2Н); 4,08 (, квадруплет,,2Н)i 4,7 (СН-Н, мультиплет, 1Н); 5,5 ( Ar-NOj, синглет. 2Н) , 5,4 (NH, мультиплбт, 1H)i 7,3 (Н-Аг, мультиплет, 5Н); 6,4, 8,3 (Н-Ar-N0.j , 2 дублета, 4Н), м.д. К раствору 7,5 г (0,02 молЬ) 1-хлор-2-оксо-З (8)-п-нитрокарбобензоксамидо-4-фенилбутана в 100 мл дихлорметана при перемешивании добавляют 5,4 мл (0,022 моль) три-н-бутилфосфина. Реакционную смесь выдерживают 2 ч при 60°С и затем выпаривают в вакууме досуха. К остатку после выпаривания .добавляют 50 мл воды и непрореагиро-. вавший три-н-бутилфосфин экстрагируют мл н-гептана. К водной фазе, содержащей три-н-бутил 2-оксо-3(S)-п-нитрокарбобензоксамидо-4-фенилбутилфосфонийхлорид, добавляют 20 мл эфира, затем к смеси при охлаждении до прибавляют по каплям 10 мл 2н.раствора едкого натра. После перемешивания в течение 6 мин органическую фазу отделяют и водньй раствор экстрагируют 20 МП эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат с помощью осушителя Клиносорб 4 (изготовитель: Реаиал, Будапешт). К содержащему три-н-бутнл-2-оксо-3(5)-п-нитрокарбобензоксамидо-4-фенилбутилиденфосфоран эфирному раствору в атмосфере азота при интенсивном перемешивании, добавляют раствор .3,3 г (0,01 моль) (6-карбометокси-2-гексенил)-2|Ь-формил-циклопентан-Зо .5ot-диолдиацетата в 3 мл эфира. Реакщ онную смесь при перемешивают 7 ч и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток после выпаривания хрома55 тографируют на колонке, содержащем 130 г кремневой кислоты, с помощью градиентов н-гехсан-этилацетат с yiseличивающимся содержанием этилацетата. с помощью содержащего 14% этилацетата н-гексана продукт выделяют из колонки Получают 5 г (75%) метилового эфира 9оС ,11ci-диaцeтoкcи-15-oкco-16(S)-n-нитpoкapбoбeнзoкcaмидo-1 7-фенш1-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты в виде масла. ИК-спектр (пленка) : г NH 3300, V 1730 . ЯМР-спектр (CDClj): 2,0 (CHjCO, синглет, )- 3,60 (OGHj, синглет, ЗН); 4,8-5,2 (Н-9,11,16,CH,-Ar-NO,, мультиплет, 5Н, перекрывакнциеся сигналы); 5,2-5,5 (н-5,6,мультиплет, 2Н) 6,1 (Н-14, дублет, 1Н), 6,7 (Н-13,2 х дублет, 1Н),- 7,1 (Н-Аг, мультиплет, 5Н) 7,3, 8,0 (H-Ar-NOjj, 2 дублет, 4Н) м.д. Масс-спектр: мол. вес (ш/е) 678. Массовое число характеристических ионов (ш/е): 678, 587, 422, 405, 379, 319, 299, 259. Метиловьш эфир 9(, 11о -диацетокси-15(f)-окси-16(S)-п-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5-цис, 1З-транс-18, 19, 20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А и изомер В). К раствору 4,8 г (0,007 моль) метилового эфира 9с, 11o/-диaцeтoкcи-15-oкco-16(S)-п-нйтpoкapбoбeнзoкcaмидo417-фeнил-5-циc, 13-транс-18,19,20 тринор-простадиеновой кислоты в 80 м безводного метанола при перемешивании при 5°С добавляют 265 мг (0,007 моль) боргидрида натрия. Реакционную смесь Перемешивают 1 ч при 5°С в атмосфере азота и затем выливают в 300 мп охлажденного до 0,2 М раствора дигидрофосфата натрия (монозамещенного фосфата натрия). Смесь экстрагируют 2 раза по 100 мл этилацетата. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакуyi-ie. Полученный продукт очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с использованием в качестве адсорбента силикагеля и в качестве элюента смеси этилацетат и н гептан S соотношении 1:1. Получают 1,5 г метилового эфира 9c5t, 11о4-диацетокси-15 ()-окси-16(S)-п-нитрокарбобензоксаьшдо-17-фенил-5-цис, 1З-транс-18,19, 20-тринор-простадиеновой кислоты (аполярный, изомер В, ,36), Т.пл 81-83 с. ЙК-спектр (пленка) :V ОН 3600-3300 ) 1730 (широкая), л)С-С 1615,-VCH«СН (транс) 970 см. 10 4 ЯМР-спектр (CDClj): ,0, 2,1 (CHjCO, синглет, 2-3H)i 3,6 (ОСН, синглет, ЭН), 3,8-4,3(Н-15,16, мультиплет, 2Н); 4,8-5,2(Н-9,11,СН,;-Аг-NOj, мультиплет, 4Н) 5,3 (Н-5,6, мультиплет, 2Н), 5,6 (Н-13, 14, мультиплет, 2Н), 7,2 (Н-Аг, мультиплет, 5Н), 7,3, 8,1 (H-Ar-NOj, 2 х дублет, 4Н), м.д. Масс-спектр: массовое число характеристических ионов (т/е) 589, 452, 436, 39, 381, 299, 255, 136. Полярный изомер А плавится при 71-73 С, его вес составляет 2,4 г, ,25, прочие физические характеристики его совпадают с характеристиками изомера В. Метиловьй эфир 9о, 11oi, 15(р-триокси-16(8)-п-нитрокарбоновой кислоты (изомер А). К раствору 2 г (0,003 моль) метилового эфира 9о 11o -диaцeтoкcи-15(&)-oкcи-16(S)-n-нитpoкapбoбeнзoкcaмидo- 17-фенш1-5-цис, 1З-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты(изомера А) в 150 мл безводного метанола добавляют 4,6г- (0,024 моль) п-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь перемешивают 36 ч в атмосфере азота при комнлтной температуре, затем выливают в 210 1«ш 1 М раствора вторичного фосфата натрия (рН 6) и экстрагируют (3X10 мл) этилацетатом. Экстракты выпаривают. Остаток после вьшаривания хроматографируют на колонке, содержащей 100 г силикагеля (силикагель 40, Реанал, Будапешт) с помощью градиентов н-гексан-этилацетат с увеличивающимся количеством этилацетата. С помощью содержащего 10% н-гексана этилацетата продукт вымывают из колонки. . Получают 1,3 г (75%) метилового эфира 9й 11 (А 15(р-триокси-16(8)-п-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5-Щ1с,13-транс-18,19,20-тринор-простадиеново 1 кислоты (изомер А). Т.пл. 76-78t. ИК-спектр (пленка): V ОН I NH 36003100, VC-0 1710, VC«C 1610 . ЯМР-спектр (СОСЦ); сО 3,6 (ОСН, синглет, ЗН){ 3,9 (,16, мультиплет, 2Н); 4,1 (Н-9,11, мультиплет, 2Н)-, 5,2 (CHj-Ar-NOj, перекрывающиеся сигналы) J (Н-5,6, мультиплет, 2Н), 5,5 (Н-13,14, мультиплет, 2Н), 7,3 (H-Ar-H-Ar-NOj, перекрывающиеся сигналы), 8,1 (H-Ar-0-нитро, дублет 2Н) м.д. 710 Масс-спектр: массовое число характеристических ионов (т/е) 399, 368, 352, 308. 299, 290, 236, 91. Метиловый эфир 9dC ИсА 15(1)-триокси-16(S)-п-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5-цис,13-транс-18,19,20-тринорпростадиеновой кислоты (изомер В). 1,4 г (0,002 моль) метилового эфира 9cf 11о -диацетокси-15()-окси-16(5)-п-нитрокарбобензоксамидо-17- -фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер В) растворяют в 100 мл безводного метаиола и добавляют к раствору 3 г (0,016 моль) п-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной темпера туре 36 ч и затем обрабатывают описан ным образом. Получают 850 мг (70%) чистого метилового эфира 90, Hot, 15 ()-триокси-16(5)-п-нитрокарбобензок самйдо-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19 20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер В). Соединение плавится при 69-7fС. ИК-спектр (пленка); V NH-fOH 360031005, 1730-, 1615 см. ЯМР-спектр (CDClj):cr 3,6(OGH,, синглет, ЗН), 3,8(Н-15,1б,мультиплет 2Н); 4,1(Н-9,11, мультиплет, 2Н), 5,0(CH2 Ar-N02, перекрывающиеся сйгналы){ 5,3 (,6, мультиплет, 2НУ 5,5 (Н-13,14,мультиплет,2Н), 7,4 (Н-Аг, H-Ar-NOj, перекрываюнщеся сигналы); 8,1 (Н-Аг-о-нитро, дублет, 2Н), М.Д. . Масс-спектр: массовое .,характеристических ионов (т/е) 399, 368, 352, 308, 299, 290, 255, 236.. Пример 3. 9о; 11о(, 15(р-триокси-16(S)-амине-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиено вая кислота (изомер А). К метанольному раствору 600 мг (0,0014 моль) метилового эфира 9о 11, 15()-триЬкси-16(8)-амино-17-фе НИЛ-5-ЦИС, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А, пример 1) при О С добавляют раствор 500 мг (0,021 моль) гидроксида лития в 8 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 16 ,ч и затем с помощью 8%-ной водной щавелевой кислоты устанавливают в не рН 5,5. Метанол выпаривают .в вакууме при . Водный раствор лиофилизирую Сухой остаток хроматографируют на ко лонке, содержащей 10 f силикагеля 4 (силикагель 40, Реанал, Будапешт), с помощью градиентов метанол-хлороформ с возрастаихцим содержанием метанола. Продукт вымывают иэ колонки с помощью содержащего 20% метанола хлороформа. Получают 500 мг (96%) хроматографнчески чистой (элюент: метанол и хлороформ в соотношении 30:70, ,25) 9ct, 1 lei, 15(Б)-триокси-16(8)-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А). ИК-спектр (пленка): л ОН 3700-2500, VCOOH 1700, СОО 1560; (транс) 970см-. ЯМР-спектр: (ДМСО-ае): (f 2,8 (Н-16, мультиплет, 1Н), 3,8, 4,0, 4,25 (Н7 9,11,15,мультиплет,ЗН)у 5,35 (Н-5,6, мультиплет,2Н)i 5,5-5,6(Н-13,14, мультиплет, 2й); 7,35 (Н-Аг, синглет,5Н), Пример 4. 9ot, 1W, 15()-триокси-1б(8)-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновая кислота (изомер В). К раствору 315 мг (0,75 ммоль) Метилового эфира 9ot, 11сь, 15(р-триокси-16(8)-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс-18, 19, 20-тринор-простадиенОвой кислоты (изомер В, пример 2) в 12 мл метанола при О С добавляют 270 мг (0,0112 моль) гидроксида лития .в 4 МП воды. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 16 ч и затем обрабатывают описанным в примере 3 образом. Получают 280 мг. (90%) хроматографически чистой 9о, 1 let, 15()-триокси-16(8)-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер В) . ИК-спектр (пленка) : л) ОН 3700-2500; -ОСООН 1700j - СОСГ 1570,- V (транс) 970 см-1. ЯМР-спектр (flMGO-de): 2,9 (Н16, мультиплет, 1Н) 3,5-4,2 (Н-9, 11,154мультиплет, 3H)i 5,4 (Н-5,6, мультиплет, 2Н) 5,5-5,6 (Н-13,14, мультиплет 2Н), 7,3 (ЗН-Аг, синглет, 5Н); М.Д. Пример 5. Метиловый эфир %, 1 loi, 15(р-триокси-16(8)-амино-17-п-оксифеиил-5-цис, 3-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А) .. 612 мг (0,001 моль) метилового эфира 9ot, llof, 15()-тpиoкcи-16(S)-n-нитpoкapбoбeнзoкcaмидo-17-n-oкcифвнил-5-гц c , 13-транс-18,19,20-тринор-просТадиеновой кислоты (изомер А) растворяют в 9 мл уксусной кислоты. К охлажденному до раствору при перемешивании добавляют 3 мл воды и 325 мг цинковой пыли. Реакционную в атмосфере азота смесь перемешивают при О С 1 ч, затем устанавливают ней рН 6 при Охлаждении с помощью 2 н.раствора едкого натра и раствор лиофклизируют. Твердый остаток хрома тографируют на колонке, содержащей 10 г силикагеля (силикагель АО, Peaнал, Будапешт) с помощью градиентов метанол-хлороформ с повьшающимся содержанием метанола. Продукт вымывают из колонки с помой ью содержащего 12% метанола хлороформа. Получают 340 мг (78%) хроматографически чистого мети лового эфира 9о(, 1W, 15()-триокси 16(8)-амино-17-п-оксифеНил-5-цис,13 -транс-18,19,20-тринор-простадиеново кислоты (изомер А). ИК-спектр (пленка) :V ОН 3600-3100 1725 см-. ЯМР-спектр (): сГ2,7 (Н-16, мультиплет, 1Н)} 3,6 (ОСИ,, синглет., ЗН);3,9-4,3(Н-9,11,15,мультиш1ет,ЗН) ,5,4 (Н-5,6,мультиплет J 2Н)-, 5,6 (Н13,14, мультиплет, 2Н); 6,7(Н-Аг, .дублет, 2Н); 7,1 (Н-Аг, дублет, 2Н), м.д. Масс-спектр; мол.вес (т/е) 433. Массовое число характеристических ионов (т/е): 433, 326, 310, 164, 150, 136. Пример 6. Метиловьй эфир 9ci, 11, 15(р-триокси-16(8)-амино-17-п-хлорфенил-5-цис, 13-транс-18, 19,20-тринор-простадиеновой кислоты , (изомер А). 630 мг (0,001 моль) метилового эф ра 9oi, lloi, 15(р-триокси-16(8)-п-нитрокарбобензоксамидо-17-п-хлорфеНИЛ-5-ЦИС, 13-транс-18,19,20 тринор-простадиеновой кислоты (изомер А) растворяют в 9 мл уксусной кислоты. К охлажденному до раствору при перемешивании добавляют 3 нп водь и 325 мг цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают при О С в атмосфере азота 1 ч, затем при охлаждении в ней устанавливают рН 6 с помощью 2н.раствора едкого натра. Раствор лиофилизируют. Твердый остаток хроматографируют на колонке, содержащей 10 г силикагеля (силикагель 40, Реанал, Будапешт) с ЙГомощью градиентов метанол-хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола. Продукт вымыва ют из колонки с помощью содержащего 1 44 10% метанола хлороформа. Получают 340 мг (72%) хроматографически чистого метилового эфира 9ot, 11 Ц 15()-триокси-16(8)-амино-17-п-хлорфенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А). ИК-спектр (пленка): л/ ОН 3600-3100, . ЯМР-спектр (СВзОО):(2,8 (Н-16, мультиплет, 2Н) ; 3,1 (CH.j-Ar,мультиплет, 2Н); 3,6 (OCHj, синглет, ЗН, 3,8-4,2 (Н-9,11,15, мультиплет, ЗН); 5,4 (Н-5,6,мультиплет, 2Н)-, 5,6 (Н13,14i мультиплет, 2Н), 7,2 (Н-Аг, синглет, 4Н). м.д. i Пример 7. 9ci, lloi, 15(р-триокси-16(8)-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновая кислота (изомер А). 300 мг метилового эфира 9ds, 1 lot, 15()-триокси-16(8)-п-нитрокарбобензоксамидо-17-фенш1-5-цис, 13-транс-1.8,. 19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А) суспендируют в 20 мл 0,1 М фосфатного буфера (рН 8), содержащего 60 мг липазы Rhizopus огуга, 350 мг гуммиарабика и 15 мг таурохолата натрия. Суспензию в течение двух дней при 28 С встряхивают на аппарате для встряхивания, затем разбавляют 100 мл воды, подкисляют лимонной кислотой до рН 3 и экстрагируют (трижды по 20 мл) этилацетатом. Объединенные экстракты выпаривают в вакууме. Остаток после выпаривания, содержащий 9(i, 1 loi, 15()-триокси-16(5)-п-нитрокарбобензоксамидЬ-17--фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновую кислоту (изомер А), растворяют в 3 мл 70%-нЬй водной уксусной кислоты. Раствор охлаждают до и при этой температуре в атмосфере азота 1 ч перемешивают с 290 мг цинковой пыли. Затем реакционную смесь смешивают с 20 мл дихлорметана, цинковую пьшь отфильтровьшают и фильтрат вьшаривают в в вакууме. Остаток после выпаривания хроматографируют на колонке, содержащей 5 г си.пикагеля с помощью градиентов метанол-хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола. Продукт вымывают из колонки с помощью содержащего 20% метанола хлороформа. Получают 101 мг (50%) 9(А 11оЧ 15(р-триокси-16(8)-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А). 111 Биологические Ъзойства производных 9о6, 11о 15(6)-триокси-16-амино-17-фе НИЛ-5-ЦИС, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты исследовались с помощью различных, обычных для дока зательства действия 9ot., 11о, 15()-триокси-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты (PGFj), тестов. При этом оказалось, что предлагаемые согласно изобретению соединения с точки зрения фармакологического применения по срав нению с PGF., обладают некоторыми преимуществами. Абортивное действие испытывалось на различных подопытных животных, Согласно одному из известных методов исследуемое соединение вводится подкожно находящимся в третьем тримес тре беременности мьпиам на 16 или 17-й день беременности. Устанавливается количество наступающих в течение 48 ч выкидышей после удаления матки также определяется число живых и мертвых эмбрионов и рубцов на плаценте. Другой метод сдужит для установления действий,оказываемых в ранний отрезок беременности. Согласно этому методу золотистых хомяков на 4 -5 и 6-й дни беременности подкожно обрабатывают соединением и после осуществля-. ющейся на 8-й день аутопсии исследуют число находящихся в матке эмбриональных имплантатов и состояние яичников. С подобной целью крыс на 4, 5, 6 и 7-й дни беременности обрабатывали и умерщвляли на 9 день из состояния матки можно было заключить о прерывании беремен1 ости. При применении этих методов в груп пах, состоящих из 5 животных каждая, установили связь между дозой и действием для PGFj, ее метиловым эфиром и предлагаемым согласно изобретению соединением - метиловым эфиром 9о6, lloL, 15(р-триокси-16(8)-амино-17-феНШ1-5-ЦИС, 13-т,ранс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А). Результаты представлены в табл.1. Таблица 1 ЭД, мкг/кг, Соединение для беременной РСГзоб-д етилоРьгй 3( 44 Продолжение табл.1 ЭДдр. мкг/кг, Соединение для беременной мыши Метиловый эфир 9clC, 1 ci, 15()-триокси-16(5)-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,.20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А) Сравнения Для этих соединений (доза, которая у 50% животных вызывает прерывание беременности) показывают, что новое соединение в тринадцать раз активнее, чем PGF. ,, и в восемь раз активнее, чем PGF oi-MetMAOBbiH эфир. Подобные значения также бьши получены на модели в первом триместре беременности животных (т.абл.2). Таблица 2 PGF Метиловый эфир 9о, 11о, 15(р-триокси-16(8)-амино-17-фенил-З-цис, 13-транс, 18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты (изомер А) Примерно в 50 раз усиленное действие в случае золотистых хомяков особенно показательно, так как этот тест является наиболее доказательным для раннего, основанного на лютеолитическом действии, прерывания беременности. Производные 9о 11(i, 15()-триокси-16-амино-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты, в противоположность природным / простагландинам, не обладают отрицательным воздействием на функцию кишечника подопытных животных. В то время как в дозе 10 мг/кг и -PGF2oi.«eTVAoefcffi эфир в дозе 3 мг/кг в случае более чем 50% береме{1ных мышей вызывает диарею (поиос), предлагаемое согласно изобретению соединение (изомер А) в дозе 3 мг/кг, т.е. 2,5-Кратная абортивная , не вызывает диареи.

Исследования ин виво также показывают подобньге результаты.При исследот вании изотонических сокращений, находящихся в продуваемом кислородом биологическом, питательном растворе препаратов из гладкой мускулатуры, оказалось, что тонкий кишечник (подвздошная кишка) мьшш, крысы и морской свинки, а также матка последней, относительно нечувствительны к новым производным .

В соответствии с этим, необходимая в случае мыши, золотистого хомяка и крысы для проявления сокращения матки концентрация биологически активного вещества на 1-2 порядка больше,, чем в случае РСГ2.

При исключительно высокой для прерывания беременности активности соединения (I), в противоположность PGF2,y, обладают незначительным влиянием, оказываемым на гладкую мускулатуру.

1. Способ получения производных 16-амино-18,19,20-тринор-простаглан i дина общей формулы (1) doofy |НО где С - атомы в положениях 15 и 16 могут находиться в .S- или R-конфигурации, Y - водород или низший алкил-, W - водород, галоген, гидроксил, низший алкил или апкоксил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что в производном 9с, oLf 15-ТРИОКСИ-16-п-нитрокарбобензоксамидо-17-фенил-5-цис, 13-транс-18,19,20-тринор-простадиеновой кислоты общей форму- . лы (П) ОН где С - атомы в положениях 15 и 16 .могут быть в S- или R-конфигурации W имеет указанные.значения, Y - низший алкил, удаляют о-нитрокарбобензоксигруйпу для получения соединений формулы (I), где Y - низший алкил, или в любой последовательности удаляют п-нигроi карбобзнзоксигруппу и сложноэфирную группу для получения соединения форсл мулы (I), где Y - водород,с последующйм вьщелением целевого продукта в свободном виде или кислотно-аддитивной еоли. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что п-нитрокарбобензоксигруппу удаляют путем восстанов;о ления динком в уксусной кислоте. 3.Способ по пп.1 или 2, о т л и ND 4 чающийся тем, что сложноэфирную. группу удаляют путем гидролиза в Присутствии гидроокиси щелочного металла, предпочтительно гидроокиси лития, в смеси низшего алканола, предпочтительно метанола, и воды. 4.Способ по или 2, отличающийся тем, что сложноэфирную группу удаляют ферментативно в присутствии эстеразы, предпочтительно липазы.