Способ получения производных простановой кислоты Советский патент 1979 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Предпагаемый способ попучения производных простановой кислоты общей формулы I состоит в том, что кислоту обшей формулы где А, X, Y, RJ, PJ и Кд имеют указанные аначешш, подвергают взаимодействию с диазо- апканом ипи ее сопь обрабатьгоают апкипгапогенидом. Полученные целевые продукты выделяют известными методами. Используемое в качестве исходного соединение общей формулы И, в которой А означает винилен, а Y -кислород или серу, можно получить реакцией известного альдегида общей формулы Щ где Ас - ацетил или п. -фенилбензоил, с фосфонатом общей формулы (СНзО))СНСОХУР (IV), синтезируемым из диметилметилфосфоната и эфира общей формулы Р УХСООАСД , в присутствии бутиллития, или с фосфораном обшей формулы (СйН-гЬРгСНСОХУР, который получают из трифенилфосфина и соединения общей формулы R yXCOCHx. Образукхцийся кетон V восстанавливают боргидри дом цинка до соответствующего ненасьщенного спирта VI и затем отщеплением защитной ацильной группы при помощи поташа в метаноле получают диол Vn . Диол VII защщцают, получая би -тетрагидропираниловый эфир (V11I ), и пактоновое кольцо восстанавливают диизо бутилалюмогидридр и получают лактол IX или же (альтернативно) диолУИ вое сяганавливают диизобутипашомогигфидом и получают триоп, который можно ацилировагь и подвергнуть избирательному гид ролизу и получить бис-эфир лакгола IX где Р -Р -ацилокси). Лактол IX приводят во взаимодействие с анионом фосфонийилида, образовавшимся из бромистого (4-карбоксибутил)трифенилфосфония и сил ного основания, и получают карбоновую кислоту, которую гидролизуют, получая исходный продукт общей формулы 11 . Используемое в качестве исходного соединение общей формулы 11, в которой А означает этиленовый радикал, а Y атом кислорода или серы, можнр полу чить, гифируя ненасьпценный кетон V в присутствии 59г -ного палладия на угле в качестве катализатора или борида никеля в ненасыщенный кетон и, повторяя указанный способ, используя вместо ненасыщенного кетона V насыщенный кетон. Исходное соединение обшей формулы И в которой R-H I совместно образуют оксогруппу, можно получить из соответствующей карбоновой кислоты окислением реактивом Джонса (хромовая кислота в ацетоне) и затем гидролизом защитной тетрагидропираниповой группы. О + -f (CH50)FOHCOXYTl/ - и f С iSe И) я %( - Ас или Пример. В раствор 15 мг более полярного С-15 эпимера 16-(4-хлорфенокси)9о1, 11 с 15-триокси-17, 18,19,2О-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты в 1 мл метанола при О С приливают избыток раствора диазометана в эфире. Через 10 мин растворитель отгоняют и получают один С-15 эпимер метилового эфира 16-(4-.хлорфенокси} 9о1,11 d., 15-TpvjoKCH-17,18,19 20-тетранор-5-цис-13-транс-проста диеновой киспоты в виде прозрачного масла R-0,3 (эгилацегаг). В его ЯМР-спектре наблюдаются спе- дукнцие характеристические полосы (о): (6,8-7,2 {4-аромагических прогона), 5,3 5,7 (4 олефиновых прогона, 3,6 (СООСН П р и м е р 2. Повторяют описанный в примере 1 процесс, испопьзуя соответствующий более полярный С-15 эпимер, получают следующие метиловые эфиры в виде индивидуальных С-15 эпимеров: метиловый эфир 1в-(4-фторфенокси)- -9ot, 11 оС, 15-гриокси-17,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты R 0,3 (5%-.ный метанол в толуоле). ПМР-спектр: 6,8-7,2 (ароматические протоны), 5,3-5,76 (4 олефиновых протона), 3,6 & (метиловый эфир); метиловый эфир 90С, ilCL, 15-триокси-16-(2-нафтилокси)-17,18,19,2О-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновойкислоты, 670.3542 (вычислено 67О.3541); метиловый эфир 9dL, lloL, 15-триокс -2-1летил-16-(2-нафтш10кси)-17,18Д9, 2 О-тетранор-5-цис-13-транс-простадиеновой кислотъ, М 684.3678 (вычислено 684.3697); метиловый эфир 9о(., 11с1,15 триокси-16-(6-метил-2-нафтнпокси)-17,18,19, 20-тетранор-5-цио-13-трано-проста диеновой кислоты, М 6 84.373 9 (вычиспе- но 684.3698); метиловый эфир 9, lid., 15-триокси -16-(6-метокси-2-нафтилокси)-17,18,19 20-ч«транор-5.ч1ис-13-транс-простадиеновой кислоты, .36i8l (вычислено 700.3647); метиловый эфир 16-(3-хлорфенокси)- , 11 С., 5-триокси-17,18,19,2О-Т8транор-5-цис-13- ранс-простадйеновой кислоты, Rf О|3( эти л ацетат), М 654.2973 (вычислено 654.2996); метиловый эфир 9ct, 11 Л., 15-триокси -2-ме ти л-16- ( 3-хлорфенокси )-17,18,19, 2О-тетранор-5-цис-13-транс-простадиено вой кислоты, R 0,4 (этилацетат), .3133 (вычислено 668.3151). П р и м е р 3. 2О мг более полярного С-15 эпимера 16-(4-хлорфенокси)-9oL, lloL, 15-триокси-17,18,19,20-тетранор-5-цис-13-транс-простановой ки лоты обрабатьгааюг избытком разбавленного водного аммиака и получают аммонийную соль. Избыток аммиака отгоняют под вакуумом, остаток обрабатьгоают стехиометрическим количеством нитрата серебра и получают серебрш ую соль. Сере&ряную сотш отфильтровьгоают, сушат, рас-рворяют в 0,5 мл бутилйодица и перемешивают 1 час при комнатной температуре. Раствор экстрагируют этипацетатом, этилацетатный экстракт упаривают досуха, остаток после упарки хроматографируют на Iг флорисила, используя в качестве элюента 50 &-ный этипацетат в толуоле, получают бутиловый эфир 16-(4-хлорфеHH.i)-9a, lloC, 15-триокси-17,18,19,20-тегранор-5-пис-13-гранс-просгадиеновойкислогы, М 696,3427 (вычислено 696,3464), Rf 0,4 (эгилацегат). Аналогично, испотшзуя этилйоцид вместо бутилйодид получают этиловый эфир 16 -(4-хлорфеиил)-9о1, ИсС, 15-триокси-17,18,19,2О-ге гранор-5-цис-13 -гранс-просгадиеновой кислоты,. М 668,3086 (вычислено 668.3151), П р и м е р 4. Повторяют способ, описанный в примере 1, используя соответствующий более полярный С-15 эпимер и соответствующий диазоалкан,и получают следующие сложные эфиры в качестве единственного С-15 эпимера, М для три-(триметилсилил) производных:метиловый эфир 16т(2-хлорфенокси)-9OL, Hot, 15-триокси-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты, М 654; метиловый эфир 16-бензилокси-9сС, I1oL, 15-триокси-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты, М 634; метиловьгй эфир 16-(4-хлорфенокси)-9 с 11 ct, 15-триокси-5-цис-простановой кислоты, М 656; метиловый эфир 16-(4-бромфенокси)-ЭоС, 11 ОС, 15-триокси-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты, М 699; метиловый эфир 9dL, lloL, 15-триокси-16-(4-метоксифенокси)-5 1Йо-13- -транс-проста диеновой кислоты, М 65О; метиловый эфир 16-(4-бифенилипокси)-9сЦ 11 о , t 15-триокси-5-цис-13-транс-простадиеиовой киспоты, М 696; метиловый эфир 9 о., lloL, 15-триркси-16-мети л-16-фенокси-5-цис-13транс-проста диеновой кислоты, М 634; метиловый эфир ЭсС, lloC, 15-триокси-16,16-диметил-16-фенокси-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты, M 648; метиловый эфир 9С., lloi,J.5-тpиoкcи16N -мети лани ЛИНО-5-ЦИС- 13-транс-простадиеновой кислоты, М 633; 765 метиловый эфир 16-14-хлорфенилтио)-9 11 ОС, 15-гриокси-5-цис-13-трансгпросгадиеновой кислоты М 670; метиловый эфир 16-(3,4-дихлорфенокси -9cL, 11 с., 15-триокси-5-цис-13-гранс-пррстадиеновой кислоты , М 688; метиловый эфир 16-(2,5-дихлорфенокси)-9оС, 11 оС 15-триокси-5-ч1ис-1з гранс-простадиеновой кислоты М 688; метиловый эфир 9оС., Hot, 15-/гриокси -16-( 2,3-ксилилокси-5-цис-13-транс-лрост 1Диеновой кислоты, М 648; метиловый эфир 9с llct, 15-триокси-16-(3,5-кcилилoкcи)-5 циc-13-тpaнc-пpocтaдиeнoвoй кислоты, Mt648; метиловый эфир 16-(2-хлор-4-метилфенокси)-9о(. , 11сзС, 15-триокси-5-цис-13-транс-простадиеновой кислоты, М 668; метил№ый эфир 16-(3 диметиламирафенокси)-9оС, ИсэС, 15-триокси-5-цис-13-1гранс-простадиеновой кислоты, JVf -eTO; метиловый эфир (4« хлор -1ннафтил-оксн)«9оС., lioC, 15-триокси-цис-13 транс простадиеновой кислоты, М 7О4; метиловый эфир 9с., ИоС, 15-триоксв-16-(6-метокси-2 4{афтилокси)5-аис 13 траыс-простадиеновой кислоты, М 700. П р и М е р 5. Повторяют описанный в примере 1 процесс, используя lloC., 15 диокси 16о(2 -нафтилокси)9 -оксо- -17,18,19,20-.тетранор-5- аис-13«.транс-просгайненовую кислоту вместо 16(4i -хаорфевокси)-9сС, ИоС, 15 гг|йюкси-17, 18,19,20-твтранор-5-дио-13-1ранс-лрсютадаеновой кислоты и получают ме№повы& эфир 11 рС, 15-даокси- 16- (2-вафтилокси)-9-оксо-17,18Д9,2O-тeтpaнop-Б-IШC-13-тpaнo-пpocтaдиeн(Жoй кислоты R 0,3 (этилацетат). Формула изобретения Способ получения производных простановой кислоты общей формулы 7 где R, -алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода; R -оксигруппа; R, -водород, или R и R, образуют совместно оксогруппу; А -этиленовый или транс-виниленовый радикал; X - метипеновый радикал, незамещенный или замещенный 1 или 2 апкильными радикапами с 1-3 атомами углерода; У- атом кислорода или серы и пи | -метиламиноршдикал; R,- нафтип, незамещенный или замещенный галоидом, алкильным или алкоксирадикапом, содержащим 1-3 атома углерода, бензип, фенил, незамещеннь1й или замещенный одним или несколькими атомами галоида, оксигруппой , фенильной группой, апкильным, алкенильным, гапоидалкильным или алкоксильным радикалами, содержа-, щими 1-3 атома углерода, циалкиламиногруппой с алкильным радикалом, содержащим 1-3 атома углерода, отличающийся тем, что кислоту общей формулы где А, X, У, Rj, RjH Ri имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с диазоалканом или ее соль обрабатьгеают алкилгалогенидом с поспедукяцим выделением целевого продукта. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. J, LifMd Reseotr-ch ,5,118(1964).