Способ получения соединений ряда простагландинов Советский патент 1976 года по МПК C07C61/06 

в положениях 9-, 11- и 15- путем проведе ния реакции между указанными соединениями и соответствующими агентами ацилирования, с последующим выделением целевых соедине ний известными приемами. Пример 1. В раствор 87 О мг (2 ммоля) бромида (4 карбокси-н-бутил)трифенилфосфония в 5 мл безводного диметилсуль фоксида в атмосфере сухого азота вносят 2 мл (4.4 ммоля) 2,2 М раствора метилсульфинилметилнатрия в диметилсульфокси-де. В полученный красный раствор илида при капывают в тече1-ше 2 мин раствор 290 кг (0,66 ммоля), 7 -гемиацеталя 2- 5сС-окси-3« -(тетрагидропиран-2-илоксн) -2-Ji - 3at-(тетрагидропиран-2-илокси) - 7 - окса транс-1-октен-1-нл -циклопент-1 ил I ацетальдегида в 3 мл безводного диметилсульфоксида. После дополнительного 2 часового перемешивашя при комнатной температуре реакапонную смесь вьзливанзт в ледящю воду. Основной воднь:й раствор дважд-..i иромывают этилацетатом (по 20 мл) и подкисляют 10%-ной водной соляной кислотэй (до рН около 3). Подкисленный раствор экстрагируют этилйцетатом (3x20 мл) и объединенные органические экстракты промывают Ю мл воды, сушат над сульфатом магшш, упаривают, иполучают твердый остаток весом 784 мг. Его растирают с этилацетатом и фильтруют. Фильтрат очищают колоночной хроматографией с сил:йкагелем (марка А по 2 у е d Бекера, оО-200мещ.) используя этилацотат в Гьзчестве элюеита. После удаления примесей с высоким значением ):,- , собирают 225 мг (вв%) 9d,- -окси-11 ci , 1 (.--5ис(тетрагидропиран-2 илокси)-1 ;- -экса-цис 3.-тракС -13-прэстадиеновой кислоты, ЯМ.Р-спектр (СДСВ ) обнаруясчвает муль у .).27 5,6S-J(4Н) - для олефинов, протонов, мультиплот у 4.52 - 4,846(211) - о , x,oi для протонов ацеталя, синглет у о, 34 О (.oh д.ля протонов npocToi o метило.вого эфира и 4, 35(5(9И) и кг гльтштлеть: у 3,25 -4,35б(9И) и 1,2О 2.72((28К). xapaKTepH ie для остлль.пых протонов. Г. р и м е р 2 (исходное соединение). В охлакденмь.х до -1О в атмосфере азота раствор 190 мг (0,356 ), 9сС-окси -lid, 15(Л.-бис- (тетрагидропнран-2-илокси -.1 9-окса-цнс-5-транс-13-лростадиеновой кислоты в 5 .мл ацетона прикапывают 0,143 мл (0,356 ммоля) реактива Джонса После выдержки в течение 2О мкн при -10° приливают 0,14О мл 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, пос ле чего сыеш.квают с 40 мл этилацетата. промывают водой (3x5 мл), сушат над сульатом магния, упаривают и получают 174 мг 9-кето-11о(., ,-бис-(тетрагидрониран-2-илокси) -19-окса-цис- 5 транс-13-простадиеповой кислоты. П р к м е р 3, Раствор 174 мг (0,334 ммоля) 9-оксо-11OV., 15с(.-бис-(тетрагидропиран- 2-илокси) -19-окса-цис-5 транс-13-простадиеновой кислоты в 3 мл-, смеси из ледяной уксусной кислоты и воды ( 65:35) перемешивают в атмосфере азота в течение 5 час при 40°, затем упаривают (в ротационном выпарном аппарате. Полученное неочищенное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Маллинкродт СС-4, 1ОО -- 2ОО Menj). используя этилацетат в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей собирают 33 мг полутвердой 9-кето 111., 15о(.-диокси-19 окса-п;ис-5 транс-1 3-простадиеновой кислоты. Этот продукт представляет собой 19-оксапростагландин Е2 с т. пл. 58-59° (этилацетат, циклогексан). Вычислено, %: С 64, ЗО; Н 8,53. Найдено, %: С 64,30: Н 8,28. 71,20 (С 1,0; метанол). .ИК спектр Л (СНСЙ) продукта обнаруживает сильное поглощение при 1715 см , характерное для кapбoнилыiыx групп и среднее при 965 см для транс-двойной связи. УФ- спектр в метаноле с добавкой раствора едкого кали обнаруживает макс при 278 ммк и ,,д. 28000. Для гтолучения соответствующего 19-оксапростэгландина А 19--оксапростагландин Е, можко обработать гут равьиной кислотой, и полученное вещество очистить колонночиой хроматографией. П р и м е р 4. Раствор 52 мг (0,10 ммоля 9еС-11оС. 15oC-биc-(тeтpaгидpoпкp ан- 2-плокси)-19-окса-цис 5-транс-13 простадие ювой кислоты в 3 мл смеси ледяной уксусной КИСЛОТ и воды (65:35) перемешивают Б атмосфере азота при 40- в течение 5 час и упаривают в ротационном выпарj .iг-гном аппарате. Полученное неочищенное масло очищают ка силикаге.че (марка Маллинкродте СС-4, 100-2ОО меш.), используя этанол, а затем метанол в качестве элюентов. После элюирования менее полярных примесей собирают 15 мг маслянистой 9oii, llcv, 15 ci-(триокси-цис-5-транс-простадиеновой кислоты. Это 19-оксапростагландин F2cX. Пример 5. Получение исходного материала. В раствор 1330 мг (3 ммоля) бромида (4 карбокси-н-бутил)-трифенилфосфония в атмосфере сухого азота в 6 мл безводного диметилсульфоксида вносят 3,4 мл (6,8 ммоля) 2 М раствора метилсульфинилметилнатрия в диметилсульфоксиде. В красный раствор илида прикапывают раствор 454 мг (1 ммоль) oi-гeмиaцeтaля-2- 5d-oкcи-Зol-( тетр агидропир ан- 2-илокси) - 2 fi -Г3о(.-(тетрагидропиран 2-илокси)-7-окса-транс-1-нонен-1-ил -циклопент-1 d -ил ацетальдегида в 3 мл безводного диметилсульфоксида в течение 20 мин. После перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной водный раствор дважды продмы вают этилацетатом (по 30 мл) и подкисляют 10%-ной водной соляной кислотой до рН около 3. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (4x25 мл) и объединен ные органические экстракты промывают 25 мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают, получают 900 мг сухого остатка , Его растворяют с этилацетатом и фильтруют. Фильтрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле (марка Бекер A-naSvied 60-200 меш.), используя в качестве элюента этилацетат. После удаления примесей с высоким значением К собирают 29О мг (54%) 9оС-окси-11 о., 15 -бис- (тетрагидропиран- 2-илокси) -19-окса-цис-5-транс-13-омега-гомопростадиеновой кислоты. ЯМР- спектр (СДС, ) обнаруживает мультиплет (переменный) у 6,2-6,6 (t(2H) характерный для -ОН протонов, мультиплет у 5,3 - 5,7(У (4Н) - для олефиновых протонов, мультиплет у 4,6 - 4,9(S(2H) для протонов ацеталя, квартет у 3,5 (5 (2Н) - для протонов этилового эфира и мультиплеты у 3,3-4,4 S- (9Н) и 1,0-2,6$ (31Н) для остальных протонов. Пример 6. Получение исходного материала, В охлажденный в атмосфера азота до -1О°С раствор 290 мг (0,040 ммоля), 9о -окси-11 оС, 15об-бис-(тетрагидропиран- 2-илокси) -19-окса-цис- 5-транс-13-омега-гомопростадиеновой кислоты в 5,4 мл ацетона, прикапывают 0,226 мл (0,60О ммоля) 2,67 М реактива Джонса. После 5 мин выдержки при -10°С приливают 0,230 мл 2-пропанола, и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин и смешивают с 30 мл этилацетата, промывают водой (3x5 мл), сушат над сульфатом магния, упа ривают. Храмотографируют (Бекер, силикагель 600-20О меш., элюент ), получают 18О Мг 9-кето-11сС, 151 -бис-(тетрагидропиран- 2-илокси) -19-окс а-цис-5-транс-1 3-омега-гомопростадиеновой кислоты. Пример 7. Раствор 129 мг (0,240 ммоля) 9-оксо-11о, 15с(-бис-(тетрагидропиран- 2-илокси) -19-окс а-цис- 5-транс-1 3-омега-гомопростадиеновой кислоты в 3 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды 5 36 (65:35) перемешивают Б атмосфере азота при 0°С в течение 2,5 час, затем упаривают в ротационном выпарном аппарате. Полученное в остатке масло подвергают очистке колоночной хроматографией на силихагеле (Маллеинкродт СС-4, 100-200 меш.), используя этилацетат в качестве элюента. После элюированкя менее поляр11ых примесей собирают 40 мг 9-кето-Ио, 15с -диокси-19-окса-цис-5-транс-13-омега-гомопрост-:1Ц11еновой кислоты (11) ст. пл, 56-57° Это 19-окса-омега-гомопростагландин Е. Его Уф-спектр в метаноле с добавкой раствора едкого кали обнаруживают ji 278 ммк и при 2/а ммк и t 2й700. При желании с 19-окса-омега-гомопростагландином А 2 проводят операцию, описанную в примере 9. При желании с 13-оксо-омега-гомопростагландином Л повторяют операцию, описанную в примере 3. В случае необходимости с 1&)-окса омега-гомопростагландином F;, проводя опыт, как описано в примере 4, и используют в качестве исходного материала из примера 6. Пример 8. Получение исходного материала. В раствор 2600 мг (6 ммолей) бромида (4-карбокси-н-бутил) трифенилфосфония в 6 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота, вносят 6 мл (12 ммолей) 2 Л1 раствора метил-сульфинилметилнатрия в диметилсульфоксиде. В полученный красный раствор илида прикапывают раствор 660 мг (1,5 ммоля) гамма-гемиацеталя-2-2 5 оС-окси-Зо4-( тетрагидропиран-2-илокси) - 215 - 3 с(-(тетрагидропиран- 2-илокси )-6-окса-транс-1-октен-1-ил циклопент-1с -ил5 ацетальдегида в 5 мл безводного диметилсульфоксида в течение 2О мин. После дополнительного 2-час перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледян ю воду. Основной водный раствор дважды промывают этилацетатом (100 мл) и подкисляют до рН около 3 10%-ной водной соляной кислотой. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (3x100 мл) и обьеднненные органические экстракты про 1ывают за один прием 25 мл воды, сушат над сульфатом магния, упаривают, получают твердый остаток. Его растирают с этилацетатом и фильтруют. Фильтрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле (марка Бекер АпоCyied GOO-200 меш,), используя в качестве элюента этилацетат. После удаления примесей с высоким значение. 15 , собирают 550 мг () 9о -окси-11с , 16d-бис-(тетрагидропиран-2илокси)-IS-оке а- цис-5-транс-13-простадиеновой кислоты.

ЯЛ1Р - спектр (СБСЕ з) обнаруживают мультиплет (переменный) У 6,2 - 6,86 {2Н), характерный для -ОН протонов, мультиплет у 5,3 - 5,(4Н) - для олефиновых протонов. Мультиплет у 4,6 - 4,9 iS (2Н) для протонов ацеталя, квартер уЗ,(2Н) для протонов этилового эфира и мультиплеты у 3,3-4,4 « (ЗН) и 1,0 - 2,6C ( остальных протонов.

Пример 9. Получение исходного материала. В охлажденный до в атмосфере азота раствор 400 мг (0,765 ммоля), 9о6-окси-11о1, 15сС-бис-(тетрагидропиран-2--илокси)-18-окса-цис-5-транс-13-простадиеновой кислоты в 8 мл ацетона прикапывают 0,338 мл (0,900 ммоля) 2,67 М реактива Джонса. После 5-мин выдержки при -10°С приливают 0,350 мл 2-пропанола, реш ционную смесь продолжают перемешивать еще 5 мин, .приливают 60 мл этилацетата, промывают водой (3x5 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают, получают 280 мг 9-кето-11 oL , 15с(.-бис- (тетр аги дропиран- 2-илокси) -18-окс а-цис-5-транс-1 3-простадиеновой кислоты.

Пример 10. Раствор 280 мг (О,24О ммоля) 9-оксо-11с, 15 -бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-18-окса-цис-5-транс-13-простадиеновой кислоты в 4 мл смеси (б5 : 35) ледяной уксусной кислоты и воды перемешивают 2,6 часа при 40 в атмосфере азота, затем упаривают в ротационном выпарном аппарате. Полученное В остатке масло очишают хроматографией на силикагеле (марка Маллинкродт СС-49, 1ОО-200 меш.), используя этилацетат в качестве злюента. После элюирования менее полярных примесей собирают 66 мг 9-кето-11о , 15с -диокси-18-окса-цис-5-транс-13-простадиеновой кислоты. Это 18-оксапростагланаин Ej.

УФ-спектр в метаноле с добавкой раствора едкого кали обнаруживает акс. Р 278 ммк и макс. 238ОО-256ОЬ.

При необходимости с соответствуюш.им 18-оксапростагландином А- поступают как описано в примере 3.

Пример 11. Раствор 75 мг ( 0,1О ммоля) 9а(.-окси-11 сС, 15оС-бис-(тетрагидропиран- 2-илокси) а-цис- 5-тр анс-13простадиеновой кислоты в 3 мл смеси (65 :35) ледяной уксусной кислоты и воды перемешивают 5 час при в атмосфере азота и упаривают в ротационном выпарном аппарате. Полученное в остатке масло хроматографируют на силикагеле (марка Маллинкродт СС-4, 1ОО-2ОО меш.), используя этиловый спирт затем метанол в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей собирают 20 мг маслянистой 9d.,

11 °, 15оС-триокси-18-окса-цис-5-транс-13-простадиеновой кислоты. Это 18-оксапростагландин P2oL.

Пример 12. Получение исходного материала. 9оС-окси-11с, 15оС-бис-(тетрагидропиран- 2-илокси) - 2 0-окс а-цис- 5 транс-13-омега-гомопростадиеновая кислота (9).

В раствор 7,65 г (17,25 моля) бромида (4-карбогидрокси-н-бутил)-трифенилфосфония в 20 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота приливают 15,3м (32,2 ммоля) 2,1 М раствора метилсульфинилимитилнатрия в диметилсульфоксиде. В полученный красный раствор приливают в течение 20 мин по каплям раствор 2,6 г (5,76 ммоля) у -гемиацеталя 3- f5ci-окси- 3 ci- (тетрагидропиран- 2-илокси)} 3ci-(тетрагидропиран-2-илокси)-8-окса-тр анс-1 -ноне н- 1-ил -циклопе нт- 1о(- -ил5-ацетальдегида (8) и 15 мл сухого диметилсульфоксида. Перемешивают еще 2 час при комнатной температуре, затем реакционную смесь выливают в 60 мл ледяной воды, 25О мл этилацетата и 35 мл 1 н. соляной кислоты. Подкисленный раствор экстрагируют этилацетатом (2 х 120 мл), объединенные органические экстракты промывают водой (бО мл), сушат над сульфатом магния, упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (марка Бекер ATiaEvied 60-200 меш.), используя этилацетат в качестве элюента. После удаления примесей с высоким значением R собирают 3,1 г 9о -окси-11 оС, 15с(-бис-(тетрагидропиран-2-илокси )-2О-окса-цис-5-транс-18-омега-гомопростадиеновойкислоты.

Пример 13. Получение исходного материала. 9сг.-окси-11 oi, 15-сС-бис-(тетрагидропиран- 2-илокси) - 2 О-окс а-цис- 5-транс-18-омега-гомопростадиеновая кислота (9а)

В раствор 212.0 мг (5 ммолей) бромида (4-карбогидрокси-н-бутил)-трифенилфосфония в 8 мл безводного диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота, вносят 5,02 мл (9,9 ммоля) 1,85 М раствора метилсульфинилметил натрия в диметилсульфоксиде, В полученный красный раствор прикапывают в течение 20 мин раствор 564 мг (1,22 ммоля) J -гемиацеталя 2- 5с -окси-ЗсС-(тетрагидропиран-2-илокси)-2|Ь-3 jb-(тетрагидропиран-2-илокси)-8-окса-транс-1-ил -циклопент-1о1-ил ацетальдегида (8а) в 5 мл безводного диметилсульфоксида. Перемешивают еще 2 час при комнатной температуре, и реакционную смесь выливают в ледяную воду. Основной водный раствор экстрагируют этилацетатом (2x100 мл) объединенные органические экстракты промывают 40 мл воды и сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (марка Бекер Anaevied 60-200 меш.), используя хлороформ и этилацетат в качест ве элюентов. После удаления примесей с вы соким значением R г собирают 642 мг QcL окси- , (т етр аги дропир а н- 2-илокси)-20-окса-бис-5-транс-13-омега-гомопростадиевой кислоты. Пример 14. Получение исходного материала. Э-Оксо-Ио., 15|Ь-бис-(тетрагидропиран- 2-илокси) - 2 0-окс а-цис- 5-тр анс-13-омега-гомопростадиеновая кислота (10 В охлажденный до -10°С в атмосфере азота раствор 642 мг (1,19 ммоля) Qoi-окси-Ио, 15 5-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-20-окса-цис-5-транс-13-омега-гомопростадиеновой кислоты (9а) в 20 мл ацетона прикапывают0,59 мл (1,58 ммоля) реактива Джонса. После выдержки 20 мин при -10°С приливают 0,6 мл 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, приливают 80 мл этилацетата, промывают водой (3x15 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают, получают 578 мг 9-кето-11о, 15 |5-бис-(тетрагидропиран- 2-илокси) - 20-окси-цис- 5-транс-13 -омега-гомопростадиеновой кислоты (10). Пример 15. Получение исходного материала, 9-Кето-11 -, 15оС-бис-(тетрагидропир ан- 2-илокси) - 2 0-окс а-цис- 5-транс 13-омега-гомопростадиеновая кислота (10 В охлажденный до -1О°С в атмосфере азота раствор 200 мг (8,72 ммоля) 9oi -окси-11 об, 15 oL-бис- (тетрагидропиран- 2-илокси)-20-окс а-цис-5-транс-13-омега-гомопростадиеновой кислоты (9) в 50 мл ацетона прикапывают 1,85 мл (0,655 ммоля) реактива Джонса. После 2О-мин выдержки при -10°С приливают 1,85 мл 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, приливают 25 мл этилацетата, промывают водой (3x25 мл), сушат над сульфатом магния, упаривают, получают 2,1 г 9-кето 11 с, 15с(,-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-20-окса-цис-5-транс-13-омега-тетранорпростадиеновой кислоты (10). Пример 16.9-ОКСО-11 ei., 15сзС-диокси-20-окса-цис-5-транс-13-омега-гомопростадиеновая кислота (W). Раствор 2100 мг (3,29 ммоля) 9-оксоlloL, 15оС-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-20-окса-цис-5-транс-13-омега -гомопроста диеновой кислоты (10) в 21 мл смеси ледя ной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают 16,5 час при комнатной температуре в атмосфере азота, затем упаривают в ротационном выпарном аппарате. Полученное в остатке масло очищают хроматографией на силикагеле (марка Маллинкродт СС-7), используя хлороформ и этилацетат в качестве элюентов. После элюирования менее полярных примесей собирают 369 мг маслянистой 9-кето-11о6, 15о -дикоси-20-окс а-цис-5-транс-13-омега-гомопростадиеновой кислоты (И). Пример 17. 9-OKCo-llcxL, 15 -дикоси-20-окс а- -цис-5-транс-13-омега-гомопростадиеновая кислота (На). Раствор 578 мг (1,08 ммоля) 9-оксо-iioL, 15| -бис-(тетрагидропиран - 2 илок-cи)-2О-окса-цис-5-транс-13-омега-гомопростадиеновой кислоты 1а) в 3 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают в атмосфере азота при 25° в течение 24 час, затем упаривают в ротационном выпарном аппарате. Полученное в остатке масло очищают хроматографией на силикагеле (марка Малликродт СС-7), используя хлороформ и этилацетат в качестве элюентов. После элюирования менее полярных примесей собирают 131 мг кашицы 9-кето-110, 15 /i-диoкcи-20-oкca-циc-5-тpaнc-13-oмeгa-гoмoпpocтaдиeнoвoй1ШСЛОТЫ (НА). Пример 18. 9oi, llcL, locLТриокси-20-окса-дис-5-транс-13-омега-гомопростадиеновая кислота (12). Раствор 800 мг (1,49 ммоля) 9л.-окси-lloi , 15ос.-бис-(тетрагидропиран-2-илокси )-2О-окс а-цис-5-транс-13-омега-гомопростадиеновой кислоты (9) в 3 мл смеси ледяной уксусной кислоты и воды (65:35) перемешивают 16 час при 25° в атмосфере азота, после чего упаривают на ротационном выпарном аппарате. Полученное в остатке масло очищают хроматографией на силикагеле (марка Маллинкродт СС-7), используя этилацетат и этилацетат/метанол в качестве элюентов. После элюирования менее полярных примесей собирают 335 мг масла 9oi, ll.oL, 15оС-триокси-20-окса-цис-5-транс-18-омега-гомопростадиеновой кислоты (12). Пример 19. В раствор 76 мг 19окса-Р&Г-2оС в 1 мл пиридина вносят 120 мг (1 ммоль) хлорангидрида триметилуксусной кислоты. Раствор перемешивают 5 час при 45° в атмосфере азота, затем охлаждают до комнатной температуры. В раствор вносят 36 мг (2 ммоля) воды. Раствор перемешивают 2 часа при комнатной температуре, затем разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают 0,1 н. соляной кислотой (трижды), водой и рассолом (в один приехМ), сушат над сульфатом магния, упаривают. Очисткой неочищенного остатка хроматографией на силикагеле получают целевой 9oL, lid, 15о(.-трис-триметилацетокси-19-окса-Р6Р-2езС .