Способ получения ортоконденсированных производных пиррола Советский патент 1988 года по МПК C07D513/04 

СМ

Изобретение относится к получению новых ортоконденсированных производных пиррола общей формулы

(СН2) (АГГ

()р-нег

где Het - 3-пирридил А - такой гете роцикл, который с пиррольным кольцом с которым он сконденсирован, образует цикл 1Н,ЗН-пирроло-(1,2-с)тиазол, 2,3-дигидро-1Н-пирролизин, замещенный оксигруппой, 1,2-дигидро-4Н-пир- роло-(1,2-е)-1,3-тиазин, 2,3-дигид- ро-пирроло-(2,1-в)тиазол R, - водород, галоген, метил; п О или 1, р О или при Het - 5-тиазолил А представляет собой 1Н,ЗН-пирроло- -(1,2-с)тиазол, R водород, п О,

р О, обладающих противотромботичес- кой активностью.

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения Новых ортоконденсированных производных пиррола, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. Суспензию 3,6 г гидроокиси калия в порошке и 2,6 г метил-6-(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол- (1,2-с)тиазолкарбонитрила в 75 см третичного бутилового спирта нагревают при 81°С в течение 10 ч. Суспензию вьшивают в рованной воды, а

,-3

500 -см дистилли

дистиллированной вопри приведенном дав- мм рт.ст., 2,7 кПа) и

полученный раствор

перемешивают при 4°С в течение 3 ч. Появившиеся кристаллы отделяют филы рацией, промьгоают пять раз общим объемом 125 см ды и высушивают лении (20 мм рт,-1., в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 2,3 г продукта, плавящегося при 212°С. Этот продукт растворяют в 150 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждают до 4 с в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают два раза общим объемом 50 см этанола и 3 раза общим объемом 75 см диэтилового эфира и высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20°С в присутствии гидро

10

окиси калия в таблетках. Таким образом получают 1,6 г 6-метил-5-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло-(1,2-с)-7-ти- азолкарбоксамида в виде белых кристаллов, плавящихся при 222°С.

Метил-6-(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пир- рол-(1,2-е)тиазолкарбонитрил-7 получают следующим образом.

Суспензию 19 г N-никотиноилтиазо- лидинкарбоновой кислоты и 58,4 г бром-2-бутен-2-нитрила в 120 см уксусного ангидрида нагревают до 100°С в течение 1 ч. Полученный

раствор концентрируют собом при

сухим споприведенном давлении . (20 мм рт.ст. ,2,7 кПа) и 80°С.Остаток взбалтывают в 150 смЗ дистиллированной воды. В суспензию добавляют

5

0

5

0

5

5

0

0 150 см

в одного раствора едкого натра 10N и перемешивают при в течение 30 мин. Затем добавляют 300 см метнленхлорида. Органическую фазу 1отделяют декантацией, а водную фазу экстрагируют два раза общим объемом бОО см метиленхлорида. Органические .экстракты объединяют, промывают три раза общим объемом 300 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст.,2,7 кПа) и 60 с. Таким образом получают

2,6 г исходного-продукта. I

Этот продукт хроматографируют на колонне диаметром 4 см, содержащей 320 г двуокиси кремния (0,04 - 0,063 мм). Вымывают смесью этилаце- тата и циклогексана (70-30 по объему) при давлении 0,5 бар (51 кПа), собирая фракции по 50 см. Первые девять фракций удаляют, следующие во- семь фракций объединяют и концентрируют сухим .способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 60 С. Таким образом получают 1,1 г продукта. Этот продукт объединяют с 4 г продукта, полученного тем же способом по предыдущим операциям, и растворяют в 75 см- кипящего ацето- нитрила.- Осуществляют горячую фильтрацию полученного раствора. Фильтрат

охлаждают до 20 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают четыре раза общим объемом 20 см ацетонитрила и три раза общим объемом 75 см диэтилового эфира и высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 2,6 г с метил-6-(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол- (1,2-с)тиазолкарбонитрила-7 в виде кремовых кристаллов, плавящихся при 90°С.

К-Никотиноилтиазолидинкарбоновую-410 кислоту получают следующим образом.

В раствор 400 г тиазолидинкарбо- новой-4 кислоты и 613 г триэтилами- на в 4500 см хлороформа добавляют в течение 1 ч при 30-52 с 534 г хлор-15 гидрата никотиноилхлорида. Полученный раствор нагревают до температуры, близкой к , в течение 4ч. После перемешивания при 20 С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три ра

раза общим объемом 75 см- этанола, охлажденного до , и три раза общим объемом 75 см диэтилового эфира, затем высушивают при проведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 3,4 г 2-.С5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пир- рол-(1,2-с)-7-тиазолил1ацетамида в виде бледно-желтых кристаллов, плавя щихся при 176 С.

(Пиридил-3)-5-1П,ЗН-пиррол(1,2- -с)тиазолил-7 -2-ацетонитрил получают следующим образом.

В раствор 8,7 г третичного бути- лата гидроокиси калия в 140 см диме токси-1,2-этана, охлажденного до

-30 С, добавляют за 20 мин при-30 С

20

за общим объемом 1500 см хлороформа, затем три раза общим объемом 1500 см диэтилового эфира и высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20°С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 403 г Н-никотиноилтиазолидинкарбоновой-4

раствор 7,5 г изоцианида тозилмети- ла в 50 см диметокси-1,2-этана, Полученный раствор охлаждают до затем в него добавляют за 30 мин при -60 С раствор 8 г 5-(3-пиридил)-1Н, 25 ЗН-пиррол(1,2-с)тиазолкарбоксальде- гида-7 в 70 см диметокси-1,2-этана. Полученньп раствор доводят за 1 ч до о С, затем вьздерживают при этой температуре в течение 1 ч 20 м

кислоты в виде белых кристаллов, пла-30 Затем за 15 мин при 3-7 С, добавляют 105 СМ вор нагревают

вящихся при 190 с.

Пример 2. Суспензию 6,5 г С(пиридил-3-)-5-1Н,ЗН-пиррол-(1,2-е)- тиазолил-7 -2-ацетонитрила и 8,9 г гидроокиси калия в порошке в 110 см третичного бутилового спирта нагревают до 80°С в течение 15 мин. Суспензию вьшьшают в 1500 см дистиллированной воды и смесь экстрагируют 4 раза общим объемом 1200 см мети- ленхлорида. Органические экстракты объединяют, промьгоают три раза общим объемом 750 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате

ос рителя вьетаривают при приведенном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) и 40°С. Остаток помещают в смесь 350 см дистиллированной воды и 250 см этил- ацетата. Органическую фазу отделяют

40 декантацией, а водную фазу экстрагируют 3 раза общим объемом 750 см этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают три раза общим объемом 450 см дистиллированной вомагния, добавляют 0,5 г растительной 45 , высушивают на безводном сульфате

магния, добавляют 0,5 растительной - сажи, фильтр-уют и концентр}фуют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 50°С. Та- gQ КИМ образом получают 7,6 г исходного продукта.

сажи, фильтруют и концентрируют су- - хим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 60 С. Таким образом получают 4,9 г продукта, плавящегося при 174 С. Этот продукт объединяют с 0,6 г идентичного продукта, полученного в предьщутцей операции, и все растворяют в 150 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтра цию. Фильтрат охлаждают до 4 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три

55

Этот продукт хроматографируют на колонне диаметром 2,7 см, содержащей 75 г двуокиси кремния (0,063-0,2 ь{м), вымывая смесями циклогексана и этил- ацетата и собирая фракции по 200 см , Первые две фракции, вымьгоающиеся . смесью циклогексана и этилацетата

с

10

15

раза общим объемом 75 см- этанола, охлажденного до , и три раза обf щим объемом 75 см диэтилового эфи.. ра, затем высушивают при проведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 3,4 г 2-.С5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пир- рол-(1,2-с)-7-тиазолил1ацетамида в виде бледно-желтых кристаллов, плавящихся при 176 С.

(Пиридил-3)-5-1П,ЗН-пиррол(1,2- -с)тиазолил-7 -2-ацетонитрил получают следующим образом.

В раствор 8,7 г третичного бути- лата гидроокиси калия в 140 см диме- токси-1,2-этана, охлажденного до

-30 С, добавляют за 20 мин при-30 С

раствор 7,5 г изоцианида тозилмети- ла в 50 см диметокси-1,2-этана, Полученный раствор охлаждают до , затем в него добавляют за 30 мин при -60 С раствор 8 г 5-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол(1,2-с)тиазолкарбоксальде- гида-7 в 70 см диметокси-1,2-этана. Полученньп раствор доводят за 1 ч до о С, затем вьздерживают при этой температуре в течение 1 ч 20 ми.

Затем за 15 мин при 3-7 С, добавляют 105 СМ вор нагревают

метанола. Полученный растдо 72 С в течение 1 ч 15 мин, затем перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Три четверти раствсрителя вьетаривают при приведенном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) и 40°С. Остаток помещают в смесь 350 см дистиллированной воды и 250 см этил- ацетата. Органическую фазу отделяют

декантацией, а водную фазу экстрагируют 3 раза общим объемом 750 см этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают три раза общим объемом 450 см дистиллированной во55

Этот продукт хроматографируют на колонне диаметром 2,7 см, содержащей 75 г двуокиси кремния (0,063-0,2 ь{м), вымывая смесями циклогексана и этил- ацетата и собирая фракции по 200 см , Первые две фракции, вымьгоающиеся . смесью циклогексана и этилацетата

(50-50 по объему), удаляются. Три следующие фракции, вымьтающиеся смесью циклогексана и этилацетата (50- 50 по объему), и следующая фракция, g вымьгоающаяся чистым этилацетатом, объединяют и концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и . Таким образом получают 6 г t(пиpидил-3)-5- 10 -1Н,ЗН-пиррол-(1,2-с)тиазолш1-7 -2- -ацетонитрила в виде светло-желтЁт кристаллов, правящихся при 92°С.

(Пиридш1-3)-5-1Н,ЗН-пиррол-(1,2- -с)тиазолкарбоксальдегид-7 получают 15 по известному способу.

Пример 3. Суспензию 6,5 г гидроокиси калия в порошке и 4,6 г смеси (в пропорции 20-80) циано-6 и циано-7-(тиазолип-5)-5-1Н,ЗН-пиррол- 20 -(1,2-с)тиазола в 100 см третичного бутилового спирта доводят до реф- люкса в ванне, предварительно нагретой до . Полученную суспензию вьшивают в 800 см дистиллированной 25 воды, а полученные кристаллы отделяют фильтрацией, промывают шесть раз общим объемом 300 см дистиллированной воды и три раза общим объемом 75 см ацетона, затем высушивают при 30 приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кИа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 1.8 г продукта, плавящегося при 230 С.35

Предьщущий фильтрат экстрагируют три раза общим объёмом 1000 см ме- тиленхлорида и три раза общим объемом 1000 см этилацетата. Органические экстракты объединяют, высушивают на 40 безводном сульфате магния, фильтруют и концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст.,

2.7кПа) и 60°С. Таким образом получают 1 г продукта, плавящегося при 45 215 С. Этот продукт объединяют с

1.8тис 1,2 г идентичного продукта, полученного по предьщущей операции.

Три комплекта растворяют в 200 см кипящего бутанола-1. В полученный 50 раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую филътра- цию. Фильтра г охлаждают до в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промьшают два 55 раза общим объемом 20 см бутанола-1, два раза общим объемом 50 см зтано ла и три раза общим объемом )5 см диэтилового эфира, затем высушивают при

приведенном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и 20°С в присутствии гид- роокиси калия в таблетках. Таким образом получают 2,1 г 5-(5-тиазолил-) -1Н,ЗН-пирроло-(1,2-с)-7-тиазолкар- боксамида в виде оранжевых кристаллов, плавящихся при 236°С.

Смесь (20-80) циано-6- и циано-7- -(тиазолил-5)-5-1Н,ЗН-пиррол-(1,2-с) тиазола получают следующим образом.

В раствор 13,1 г тиазолидинкар- боновой-4 кислоты и 9,8 г тризтиламина в 360 см хлороформа добавляют за 15 мин при 23-36 С раствор 14,1 г хлорформил-5-тиазола в 120 см хло- роформа. Полученный раствор нагревают до 64 С в течение 2 ч 15 мин. После перемешивания при в течение 16 ч растворитель выпаривают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 60 С, а остаток помещают в 350 см ацетона. Полученную суспензию фильтруют, а фильтрат концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 60 С, Таким образом получают 26,4 г продукта, которьй растворяют в смеси 77 см хлор-2-акрилонитрила и 96 см уксусного ангидрида. Получен- ньй раствор нагревают до в течение 2 ч 45 мин, затем перемешивают при 20 С в течение 16 ч.Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промьшают два раза общим объемом 150 см уксусного ангидрида и три раза общим объемом 225 см ацетона, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 7,2 г продукта.

Этот продукт взбалтывают в 150 см дистиллированной воды. В суспензию добавляют 150 см водного раствора едкого натра 10N. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают четыре раза общим объемом 200 см дистиллированной воды и высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 4,6 г смеси циано-6- и циано-7-(тиазолил-5)-5-1Н,ЗН-пиррол- (1,2-с)тиазола в виде коричневых кристаллов, плавяпщхся при 155 С в соотношении 20-80 (по спектру RMN).

Пример 4. Раствор 5,5 г ме- тил-7-(пиридил-3)-6-дигидро-1,2-4Н 14А0.349

-пиррол- (1, 2-е) тиазин-,1,3-карбонит- рила-8 в 70 см водного раствора хлористоводородной кислоты 12N нагревают при перемешивании до 80-86 С в течение 1 ч 30 мин, затем до 96 С в течение 7 ч 30 мин. Полученный раствор перемешивают при 20°С в течение 16 ч, затем в него добавляют 20 см водного раствора хлористоводородной кислоты 12N и нагревают до 98 С в течение 6 ч 30 мин. В полученный раствор добавляют 100 см дистиллированной воды и доводят до рН 9 путем добавки карбоната гидроокиси калия. Полученную суспензию экстрагируют три раза общим объемом 450 см смеси метиленхлорида и метанола (9-1 по объему). Органические экстракты объединяют, промьшают два

10

15

30

20

раза общим объемом 100 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате магния, добавляют t),5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и , Таким образом получают 4,8 г исходного продукта, который хроматографируют на колонне диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04 - 0,063 мм). Вымывают смесью этилаце- тата и метанола (95-5 по объему) при давлении 0,5 бар (51 кПа), собирая фракции по 200 см. Девять первых 4чракций удаляют, пять следукщих фрак- 35 ций объединяют и концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) и 50°С. Таким образом получают 1,8 г продукта, который объединяют с 0,3 г продукта, полученного в ходе предыдущей операции, и растворяют в 60 см кипящего этанола.

В полученный раствор добавляют 0,5 растительной сажи и осуществля- ,ют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждают до 4°С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтра40

лы 22

-1 -к об

ги во ан 80 лу 90 те ле 80 10 лу

пу ро ра но об

25 Ор пр ши до со ки го с же пя ра са ци че от ра

45 но за пр ве ро ра ди -с

цией, промьюают два раза общим объемом 4 см этанола, охлажденного до , и три раза общим объемом 12 см

диэтилового эфира, затем высушивают при приведенном давлении (20ммрт.ст 2,7 кПа) и 20°С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 1,3 г 7-метип-6-(пири- дил-3)-1,2-дигидро-4Н-пиррол-(1,2-с)- тиазин-1,3-карбоксамида-8 в виде белых кристаллов, 220 С.

плавящихся при

feтнп-7-(пIipидил-3)-6-дигидpo- -1,2-4Н-пиррол-(1,2-с)тиазин-1,3- -карбонитрил-8 получают следующим образом.

В раствор 9 г N-никотиноилтетра- гидро-3,4,5,6-2Н-тиазин-1,3-кар бонс- вой-4 кислоты в 100 см уксусного ангидр1ща добавляют за 8 мин при 80 С 36 г хлор-2-кротоннитрила. Полученный раствор нагревают до 85 - 90 С в течение 3ч, затем растворитель выпаривают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 80 С. Остаточное масло растворяют в 100 см дистиллированной воды, а полученный раствор доводят до рН 10

0

0

5

0

0

путем добавки твердого карбоната гидроокиси калия, затем 10 см водного раствора едкого натра 4N. Этот щелочной раствор экстрагируют пять раз общим объемом 500 см этилацетата.

5 Органические экстракты объединяют, промьюают пять раз общим объемом 400 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 50 С. Таким образом получают 6,9 г исходного продукта, плавящегося при 130 С. Полученный продз т, объединенный с 4,3 г продукта, полученного таким же способом, растворяют в 60 см кипящего изопропанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждают до 4°С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза общим объемом 15 см изопропа5 нола, охлажденного до 4°С, и три раза общим объемом 30 см окиси изо- пропила, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.сТ., 2,7 кПа) и 20°С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 4,8 г метил-7-(пири- дил-3)-6-дигидро-1,2-4Н-пиррол-(1,2- -с)тиазин-1,3-карбонитрила-8 в виде

плавящихся

5

кристаллов цвета , при 166 С.

Пример 5. Раствор 4,7 г гидрокси-2-(пиридил-3)-5-дигидpo- -2,3-1H-пиpoлизинкapбoнитpилa-7 в 110 см водного раствора хлористово

дородной кислоты 12N нагревают до 80 С в течение 2ч, затем концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 60 С, Шким образом получают 8 г продукта, который растворяют в 20 см дистиллированной воды. Полученньй раствор доводят до рН 8 путем добавки 100 см насыщенного водного ряст- вора гидрогенокарбоната натрия 1,19N затем концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) и 60 С. Полученное твердое вещество помещают первый раз в 500 см смеси метиленхлорида и метанола (80-20 по объему). Таким образом получают раствор и нерастворенное вещество.

Раствор осторожно декантируют и выливают на колонну диаметром 13 см, содержащую 400 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм). Нерастворенное вещество снова помещают в 500 см смеси метиленхлорида и метанола (80-20 по объему) и обрабатывают указанным способом. Таким образом повторяют операцию девять раз подряд. Органические растворы, которые собирают в нижней части колонны, объединяют и концентрируют сухим способом при 1фи веденном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 60°С. Таким образом получают 4,7 г продукта, который объединяют с 0,5 г продукта, полученного таким же способом, и растворяют в ,140 см кипящего этанола. В получен- ньй раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждают до 4°С в течение 16 ч. Появившиеся крис таллы отделяют фильтрахщей, промьюа- ют два раза общим объемом 50 см этанола и три раза общим объемом 75 см диэтилового эфира, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) и 20°С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получа1дт 3,3 г гидрокси 2- -(пиридил-3)-5-дигвдро-2, 3-1Н-пиррот лизинкарбоксамнца-7 в виде кремовых кристаллов, плавящихся при 206 С.

Гидрокси-2-(пирвдил-3)-5-дип-щро- -2,3-1Н-пирролизинкарбонитрил-7 получают следующим образом.

Суспензию ЗА г N-никoтинoилгl щ- рокси-4-пролина в смеси 115 см хлор -2-акрилонитрила и 150 см уксусного ангидрида нагревают до 90°С я те

5

0

5

0

5

0

5

0

5

чение 3 ч 40 мин. Полученный раствор концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 70°С. Полученньй остаток суспендируют в 500 см водного раствора едкого натра 5N, полученную суспензию экстрагируют четыре раза общим объемом 1250 см этилацетата. Органические экстракты объединяют, промьтают четыре раза общим объемом 1000 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, вводят 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха под сниженным давлением (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 60°С.

Таким образом получают 13 г исходного продукта, который растворяют в 130 см кипящего изопропанола. Осуществляют горячую фильтрацию полученного раствора, а фильтрат охлаждают до 20 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промьюают два раза общим объемом 50 см изопропанола и три раза общим объемом 50 см диэтилового эфира, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 5,6 г гидрокси-2-(пи- ридил-3)-5-дигидро-2,3-1Н-пирроли- зинкарбонитрила-7 в виде бежевых кристаллов, плавящихся при 190°С.

N-Иикoтинoилгидpoкcи-4-пpoлин получают следующим образом.

В раствор 212,8 г бис-0,М-никоти- ноилгидрокси-4 этилпролината в 2130 см этанола добавляют за 25 мин при 14-26 С 346 см водного раствора едкого натра 5N. Полученный раствор перемешивают при в течение 16 ч, затем доводят до рН 3 путем добавления 160 см водного раствора хлористоводородной кислоты 12N. Поя- . вившиеся кристаллы удаляют фильтрацией, а фильтрат концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 70°С. Полученный остаток взбалтывают в 1250 см кипящего этанола. После охлаждения до 20°С, кристаллы удаляют фильтрацией, а фильтрат концентрируют на половину своего объема при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и , Полученный раствор охлаждают до в течение 16 ч. Появившиеся кристал11

лы отделяют фильтрацией, промьгоают три раза общим объемом 300 см этанола и три раза общим объемом 450 см диэтилового эфира, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 112,6 г N-никотиноилгидрокси-4-про- лина в виде бледно-розовых кристаллов, плавящихся при 172 С.

Бис-0,Ы-никотиноилгидрокси-4-про- лин получают следующим образом.

В суспензию 209,6 г хлоргидрата гидрокси-4-этилпролнната в 2800 см метиленхлорида добавляют за 10 мин 655 г триэтиламина, вьщерживая температуру 24°С. В течение этого периода наблюдается переход через однородную прозрачную фазу по истече- лии 5 мин с дальнейшим немедленным выпадением в осадок. В полученную суспензию добавляют за 15 мин при 23-43 С, 480,6 г хлоргвдрата никоти- ноилхлорида. Полученную суспензию нагревают до 43°С в течение 3 ч, затем перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Затем в суспензию добавляют 1000 см метиленхлорида и 2000 см воды. Органическую фазу отделяют декантацией, промьшают три раза об

промьшают

щим объемом 3000 см дистиллированной воды, высушивают на беяводном сульфате магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 60°С. Таким образом получают 458,7 г исходного продукта, плавящегося при 80 С.

Этот продукт помещают в 2000 см кипящей дистиллированной воды. Появившееся нерастворившееся масло отделяют горячей декантацией, и осуществляют горячую фильтрацию водной фазы. Фильтрат охлаждают до в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промьшают три раза общим объемом 750 см дистиллированной воды и существляют воздушну осушку. Таким образом получают 212,8 г биc-0,N-никoтинoилгидpoкcи- -4-этилпролината в виде бледно-желты кристаллов, плавящихся при 110°С,

Пример 6. Суспензию 6 г смси (в пропорции 10-90) хлоргидрата циано-6- и циано-7-(пиридил-3)-5-ди гидро-2,3-пиррол-(2,1-в)тиазола и

4ЛОЗ49

7,5

.140

та

10

12

:

35

40

г гидроокиси калия в порошке в см третичного бутилового спир- 82°

45

50

нагревают до «Z C в течение 1 ч мин. Реакционную смесь концентриrj

руют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и 50°С, а полученный остаток взбалтывают в 100 см дистиллированной во10 ды. Появ1шшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промьгоают пять раз общим объемом 200 см дистиллированной воды и три раза общим объемом 30 см этанола, затем высушивают при приве15 денном давлении (20 мм рт.ст.,

2,7 кПа) и . Таким образом получают 3 г сырого продукта, плавящегося при . К этому продукту добавляют 1,4 г продукта, полученного

20 в ходе другой операции, и все вместе растворяют в 37 см диметилформами- да, нагретого до 125 с. В полз ченный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую

25 фильтрацию. Фильтрат охлаждают до 4°С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промьшают три раза общим объемом 3 см диметилформамида, охлажденного до С, пять раз общим объемом 15 см этанола, охлажденного до 4 С, и пять

30 4

охлажденного до

раз общим объемом 25 см диэтилового эфира, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт.ст, 2,7 кПа) и 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 3 г (пиридил-3)-5- -дигидро-2,3-пиррол-(2,1-в)тиазол- карбоксамида-7 в виде кремовых кристаллов, плавящихся при 253°С.

Смесь (в пропорции 10-90) хлор- гидрата циано-6- и циано-7-(пиридил- -3)-5-дигидро-2,3-пиррол-(2,1-в)ти- азола получают следующим образом.

Суспензия 9,5 г N-никотиноилтиа- золидинкарбоновой-2 кислоты и 35 г

100

88- этого

периода наблюдается переход через однородную прозрачную фазу по истечении 30 мин с дальнейшим выпадением осадка после 25 мин. После охлаждения до 20°С в течение 16 ч появив- 55 шиеся кристаллы отделяют (фильтрацией, промьшшот два раза общим объемом 10 см уксусного ангидрида и два раза общим объемом 20 см диэтилового эфира, затем высушивают при привекислоты и 35 хлор-2-акрилонитрила в 100 см уксусного ангидрида нагревают до 108 С в течение 2 ч. В течение

денном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и 20°С в присутствии гидроокиси ка.пия в таблетках. Таким образом 8,6 г смеси хлор гид- рата циано-6- и циано-7-(пир1-щил 3)- -5-ДИГИДРО-2,3-пиррол-(2,)тиазо- ла в виде коричневых кристаллов, плавящихся при , в соотношении 10-90 (по спектру RMN).

N-Никотиноилтиазолидинкарбоновую- -2 кислоту получают следующим образом,

В суспензию 77 г тиазолидинкарбо- новой-2 кислоты в 700 см хлороформа добавляют за 5 мин при 22-30 С 133,6 г триэтиламинао В полученный раствор добавляют за 1 ч при 23 - 40 С 117,5 г хлоргидрата никотиноил

хлорида. Полученный раствор нагревают до 64 С в течение 2 ч. После охлаждения до 20 С в течение 16 ч затем до 4 С в течение 1 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза обарм обгьемом 300 см хлороформа, охлажденного до 4 С, и удаляют. Фильтрат концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и , Остаток взбалтывают в 1000 см ацетона, а появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза общим объемом 750 см ацетона и удаляют. Фильтрат концентрируют сухим способом при приведенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и . Получают 150 г продукта. Этот продукт растворяют в 500 см дистиллированной воды и раствор доводится до рН 9 путем добавки водного раствора едкого натра 10N, раствор выливают н колонну диаметром 6 см содержащую 1 кг смолы ДОтеХ 5WX2 формы Н (50-100 меш). Вымьшают дистилли1ро- ванной водой, собирая фракции по 1000 см , Две первые фракции удаляют. Четыре следующие фракции объединяют и концеHTpi-фуют до объема 150 с при приведенном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) и 60°С. Полученньй раствор оставляют при в течение 16 ч, Продукт выпадает в осадок. Появга- шиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промьшают два раза общим объемом 10 см дистиллированной воды, два раза общим объемом 10 см этанола, затем высушивают при приведенном давлении (20 мм рт; ст., 2,7 кПа) и 20°С в присутствии гидроокиси калия

в таблетках Таким образом получают 9,5 г N-никотиноилтиазолидинкарбоно- вой-2 кислоты в виде белых кристал- лов, плавящихся при 180°С.

Пример 7. Действуя аналогично примеру 1, но используя соответствующие исходные соединения, можно получить 6-бром-5- 3-пиридил)-1Н,- ЗН-пирроло-(1,2-с)-7-тиазолкарбокс- амид в виде светло-желтых кристаллов, плавящихся при .

Полученные соединения обладают противотромботической активностью, которую определяют с помощью следу- 1ЮЩИХ тестов.

Изучение тормозящей способности к образованию тромбоксана А ех vivo на крысах.

Самцам крыс (C.O.B.S, CD) массой 200 г, вводят либо гуммиарабик (контроль), либо исследуемое соединение, взятое -в виде суспензии в гуммиарабике, из расчета 5 мл/кг.

Спустя 2 ч после введения берут кровь на уровне абдоминальной аорты после анестезирования крыс содасо- держащим пентобарбиталом (введение осуществляют внутрибрющинно из рас- счета 50 мг/кг) Таким образом взятая для анализа кровь самопроизвольно коагулирует. Поддерживают температуру З7 с в течение 30 мин,, после чего осуществляют центрифугирование в течение 15 мин при 15 С. Таким образом полу«{ают сыворотку, содержащую тромбоксан EI (метаболит тромбоксана А), Тромбоксан В исследуют с помощью радиоиммунологии.

Результаты, которые вьфажены в процентах изменения количества тромбоксана Б а по отношению к контролю, показывают изменение содержания тромбоксана Аq, первоначально обра- зовавщегося во время коагуляции.

Токсичность,

Определяют дозу соединения (DLj), которая после введения мьщ1ам перо- рально вызывает смерть 50% животных.

Результаты биологических испытаний приведены в таблице.

Формула изобретения

Способ поп1тення ортоконденсиро- ванных производных пиррола общей формулы

(CH2)n-CONH2

(

N-()p-Hel5

где при Het - 3 пиридил Л - такой гетероцикл, который с пиррольным кольцом, с которым он сковденсиро- в-.н, образует цикл 1Н,ЗН-пирроло(1,210 -с)тиазол, 2, З-дигидро-Ш-пирроли- зин, замещенный оксигруппой, 1,2-ди- гидро-4Н-пирроло-(1,2-с)-1,3-тиазин, 2,3-дигидропирроло(2,1-в)-тиазол, R - водород, галоген, метил, п О 15

или

1, р О или при Het - 5-тиазолил А - 1Н,ЗН-пирроло-(1,2-с)тиазол, R - водород, п 0,р 0, отлн-i чающийся тем, что соединение

общей формулы

(а

(CH ln-CN RI

N-(CH-CH)p-Hel

где Het, R, А, пир имеют указанные значения, подвергают гидролизу при ВО-ЭО С в водной соляной кислоте или в трет-бутиловом спирте в присутствии гидроокиси калия.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ортоконденсированных производных пиррола (ОПП) общей формулы: A-N-C CC(CH)-C(0)NH,(CH -M - CH)p-Het, где а) Het - 3-пиридил, А -гетероцикл, который с конденсированным с ним пир- рольным кольцом образует 1Н,ЗН-пир- ,2-с тиазол, 2,3-дигидро-4Н- -пирроло- 1,2-е -1,3-тиазин, 2,3-ди- гидро-пирроло 2,1-н тиазол, R - Н, галоген, СН, п О или 1, р О, б) Het - 5-тиазолил А - 1Н, ЗН-пир- роло-(1,2-с)тиазол, R i - Н, п О, р О, обладаюп1их противотромбичес- кой активностью. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ОПП ведут гидролизом соответствугаце- го нитрила при 80-90 С в водном растворе НС1 или в трет-бутаноле в присутствии КОН. ОПП тормозят образование тромбоксана А на 36-92% при дозе 10-50 мг/кт и токсичности LD ;р 300 900 кг/кг. 1 табл. I СО t о ОО 4ia. СО