Способ получения гетероциклических амидов Советский патент 1986 года по МПК C07D471/04 C07D495/04 C07D487/04 C07D417/04 

125

Ичобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно гетероциклических амидов общей формулы

CCfN

А (СНг)п

-Ri

Я2

1СН

где А - метиленовая группа; п О или 1 ; Р 0;

R, RJ RJ - водород или А - атом серы; п 1; р 0;

, R,j- водород, или п 0;

р О или I ;

R , R J - водород,, или R I Н;

R - гидроксил или С.-С -алкил, замешенный на морфолинил, имидазолил 4-метилпиперазинил, диэтиламино- и.пи оксиэтиламиногруппу, или R и R вместе с атомом азота - морфолинил, или пиперазинил, замещенный в положении 4 на метил, бензил, оксиэтил или 1-пирролидинилкарбонил- метил;

R, - водород, метил или фенил, или их солей, которые проявляют биолгическую активность и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых химических соед1гаений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Пример I. Суспензию 8,8 г 5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло- 1, -тиазол-7-карбоновой кислоты в смеси 6,25 см хлористого тионила, 0,05 см диметилформамнца и 100 см 1,2-дихлорэтана нагревают с дифлег- матором при перемешивании 2 ч 30 мин Реакционную смесь охлаждают при 20 С и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60°С. Полученный осадок переводят в суспензию в 150 см циклогексана, а растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при бО С Операцию повторяют 2 раза. Получают 10 г хлоргидрата 7-хлорформил-5-(31805

-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло tl,2-с -тиазо- ла в форме кремовых кристаллов, гша- ВЯ1Щ1ХСЯ при .

Этот продукт экстрагируют 200 см 5 хлористого метилена. В полученный таким образом раствор 20 мин добавляют при раствор, содержащий 6,2 г Н-(3-аминопропил)-морфолина и 8,7 г триэтилаьшна в 70 см хлористого метилена. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Добавляют к раствору 250 см хлористого метилена и 250 см дистиллированной воды. Органическую фазу отделяют, промьгоают 2 раза 500 см(в сумме) дистиллированной воды, в которую добавляют 0,5 г растительной сажи, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют

0

20

досуха при пониженном давлении

(20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 1,6 г чистого масла, которое смешивают с 2,7 г продукта, ранее приго- 25 товленного таким же образом, и растворяют в 150 см кипящего 2-пропано- ла. В полученньв раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют его горячим. Фильтрат охлаждают при 4 с в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 30 см (в сумме) 2-пропа- нола, 3 раза 75 см (в сумме) оксида изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 с в присутствии гранулированного едкого

30

35

кали. Получают 11,6 г продукта, плавящегося при 156°С. Затем его растворяют в 50 см кипящего этанола. Добавляют 0,5 г растительной сажи

и фильтруют раствор горячим. Фильтрат охлаждают при 4 С в течение 1 ч Появившиеся кристаллы отделяют фильрованием, промывают 2 раза 10 см (в сумме) этанола, затем - 3 раза

75 см (в сумме) оксида изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 10,5 г продукта, плавяще5 гося при 158 С. Затем его растворяют в 200 см кипящего ацетонитрила. Полученный раствор фильтруют горячим, затем фильтрат охлаждают при 4°С в течение 15 мин. Появившиеся

55 кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 45 см (в сумме) ацетонитрила и 3 раза 75 см(в сумме) оксида изопропила и сушат при

25

31251

пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 9 г N-(3-мopфoлинoпpo- пил)-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло- j - 1,2-с -тиазол-7-карбоксамида в форме кремовых кристаллов, плавящихся при }58°С.

5-(3-Пиридил)-1Н,ЗН-пирроло- ,2-сЗ-тиазол-7-карбоновая кислота ю может быть приготовлена следующим образом.

Смесь 18,7 г 5-(З-пиридил )-1Н,ЗН- пирроло-Г1,2-с1-тиазол-7-карбонитри- ла, 16,3 г гранулированного едкого кали и 160 см этиленгликоля нагревают при перемешивании при в течение 2 ч. После 16 ч перемешивания при 20 С растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 мм рт.ст.) при 100 С. Остаток растворяют в 100 см дистиллированной воды и полученный раствор доводят до рН 5 прибавлением водного раствора 2N соляной кислоты. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 150 см (в сумме) ацетона и высушивают при пониженном давлении ,(20 мм рт.ст.) при 20 С п присутствии гранулированного едкого кали. пучают 17,7 г чистого продукта, плавящегося при . Этот продукт сме- товают с 1,3 г продукта, ранее приготовленного таким же образом, и растворяют в смеси 650 см 1-бута- 35 иола и 150 см диметилформамида, предварительно нагретого при I 15°С. Добавляют в полученный раствор 0,5 г растительной сажи и фильтруют его горячим. Фильтрат охлаждается при в течение 16 ч. Появившиеся кристалы отделяют фильтрованием, промьгаают 2 раза 50 см (в сумме) диметилформамида, 3 раза 150 см (в сумме) этанола, 3 раза 150 см (в сумме) оксида изопропила, затем - 3 раза в 150 см (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 16,1 г продукта, плавящегося при . Этот продукт переводят в суспензию в 250 см истиллированной воды, а затем ее перемешивают при 20 С в течение 2 ч. Кристаллы отделяют фильтрованием, 55 промьтают 150 см (в сумме) дистилированной воды, 3 раза 90 суме) зтанола, 3 раза 90 см оксида

5

1

j

8054

изопропила, затем - 3 риза 90 см (в

сумме) дизтилового эфира и сугааГ при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 100 С в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 15,5 г 5-(З-пиридил)-1Н, ЗН-пирроло- 1,2-е -тиазол-7-карбоно- вой кислоты в форме кремовых кристаллов, плавяпщхся при 266 С.

5-(3-Пиридил)-1Н,ЗН-пирроло- -tl ,2-е -тиазол-7-карбонитрнл может быть приготовлен следующим образом.

Суспензию 403 г N-никотишштиазо- лидинкарбоновой кислоты в смеси с 1250 см 2-хлоракрилонитрила и 1750 см уксусного ангидрида нагревают при 90 С 2 ч 40 мин. В течение этого периода наблюдают переход: через 30 мин образуется прозрачная гомогенная фаза, а 10 мин спустя образуется осадок. После охлаждения при 4°С в течение 16 ч появившиеся крис- таллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 200 см (в сумме) уксусного ангидрида, 3 раза 300 см (в сумме) ацетона и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Полученный продукт переводят в суспензию в 2400 см водного раствора 2N едкого натра. После пере- мешипания при 20 С в течение 1 ч 30 мин появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 раз в 1250 см (в сумме) дистиллированной воды, 3 раза в 1200 см (в сумме) этанола, 3 раза в 900 см (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С Б присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 159,7 г 5-(З-пиридил)- -1Н,ЗН-пирроло- 1,2-с -тиазол-7-кар- бонитрил в форме кристаллов кремового цвета, плавящихся прИ .

К-Никотинилтиазолидин-4-карбоно- вую кисготу можно получить следующим образом.

В раствор 400 г 4-тиазолидинкар- боновой кислоты и 613 г триэтилами- на в 4300 см хлороформа добавляют 1 ч при Зб-52 С 534 г хлоргидрата хлорида никотинила. Полученньш раствор нагревают при 64°С в течение 4 ч. После перемешивания при 20 С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 1500 см (в сумме) хлорофор- .

ма, затем - 3 раза 1500 см (в сумме) диэтилового эфира и сугаат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20°С в присутствии гранулированного едкого капи.

Получают 403 г Н-никотинил-4-тиа- золидинкарбоновой кислоты в форме белых кристаллов, плавящихся при

igo c.

Пример 2. К суспеняии 12,5 г хлоргидрата 7-хлорформил-5- -(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло- 1,2-с| тиазола в 250 см - хлорида метилена добавляют 20 мин при 22-30 0 раствор 13,2 г N-метилпиперазина в 120 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают при в течение 16 ч и добавляют в него 250 см хлорида метилена и 150 см дисти-плиро- ванной воды. Органическую фазу отделяют декантацией, промывают 2 раза 300 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, затем добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)при . Полученную массу экстрагируют 150 см оксида изопропила при перемешивании в течение I ч при . При этой же температуре 24 ч спустя появившиеся криталлы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 75 см- (в сумме) оксида изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при в присутствии гранулированного едкого капи. Получают 10,8 г чистого продукта, плавящегося при . Этот продукт растворяют в 250 см кипящего четыреххлористого углерода. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют раствор горячим; фильтрат охлаждают при 4°С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают

3раза 30 см (в сумме) четыреххло- ристым углеродом, затем 4 раза

100 см (в сумме) оксида изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулирОБ-анного едкого кали. Получают 5,8 г продукта, плавящегося при 104 С. 5,4 г этого продукта растворяют в 12 кипящего ацетонитри- ла. Полученный раствор охлаждают при

в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 6 см (в сумме) ацетоo

5

0

5

0

5

0

5

0

5

нитрила, 3 раза 30 см (в сумме) оксида изопропила и супшт при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при в присутствии гранулированног о едкого капи.

Получают 4 г 7-f(4-мeтил-l-пипe- paзинил)-кapбoннл -5- 3-пиридип)-1Н, ЗН-пирроло- 1,2-с -тиазола в форме кремовых кристаллов, плавящихся при

.

Хлоргидрат 7-хлороформил-5-(3-пи- ридил)-1Н-311-пирроло- 1, 2 -с -тиазола получают как в примере I.

Пример 3. В суспензию 12 г хлоргидрата 7-хлороформила-5-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пирроло- 11,2-с -тиазола в 200 см хлористого метилена добавляют 20 мин при 20°С раствор 13,9 г 2-диэтиламиноэт1тамина в 50 см хлористого метилена. Полученный раствор перемешивают 16 ч при 20°С. Продукт образует осадок. Тогда добавляют 250 см хлористого метилена и 100 см водного раствора 2N едкого натра; органическую фазу отделяют декантацией и промывают 100 см водного раствора 2N едкого натра, затем - 3 раза 600 СМ (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60°С. Получают 12 г чистого продукта. Затем этот продукт растворяют в 60 см кипящего ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют раствор горячим. Фильтрат охлаждают при 4°С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 20 см (в сумме) ацетонитрила, охлажденного при 4 С, затем - 3 раза 150 см -(в сумме) оксида изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20°С в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 6,4 г Ы-(2-диэтиламино- этил)-5-(3-пиридил)-1 И,ЗН-пирроло- - П,2-с -тиазол-7-карбоксамида в форме светло-бежевых кристаллов, плавящихся при .

Хлоргидрат 7-хлорформил-5-(3-пиридил)- 1 И,ЗН-пирроло- 1,2-с1-тиазола приготавливают как в примере 1.

Пример 4. К суспензии 15,7 г хлоргидрата 7-хлороформил- -5-(3-пиридш1)-1Н,ЗН-пирроло- 1,2-еJ

тиазола и 10,9 г хлоргидрата гидро- ксиламина в 390 см метиленхлорида добавляют 20 мин при 16-27 С 26,5 г триэтиламина. Полученный раствор пе- ремешивают 16 ч при . Появившиеся, кристаллы отделяют фильтрованием промывают 3 раза 150 см (в сумме), метиленхлорида и сушат при пониженно дайлении (20 мм рт.ст,) при в присутствии безводного едкого кали. Появившиеся кристаллы переводят В суспензию при перемешивании в 250 см дистиллированной воды при 20 С в течение 70 мин. Кристаллы от- деляют фильтрованием, промывают 3 раза 150 см (в сумме) дистиллированной воды, 3 раза 150 см ацетона, 3 раза 150 см- (в сумме) диэтилово- го эфира и cyinaT при пониженном дав- леиии (20 мм рт.ст.) при в присутствии безводного едкого кали в гранулах. Получают 11,6 г чистого продукта, плавящегося при 195 с. Этот продукт смешивают с 2 г продук- та, полученного в предыдущем синтезе и растворяют в 500 см кипящего 1-бутанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют; фильтрат охлаждают при 4с в течение ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 50 см (в сумме) бута- нола-1, 3 раза 150 см (в сумме)

этанола, затем - 3 раза 150 см (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 8,4 г 5-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пирроло-L1,2-с -тиазол-7-карбо- гидроксамовой кислоты в форме кристаллов цвета охры, плавящихся при 2 10 °С.

Хлоргидрат 7-хлорофор мил-5-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло- 1,2-с1-тиазола приготавливается как в примере 1.

Пример 5. К суспензии 12 г хлоргидрата 7-хлороформил-5-(3-пири- дил)-1Н,ЗН-пирроло- 1,2-с1-тиазола в 200 см метиленхлорида добавляют 15 мин при 24-33°С раствор 10,45 г морфолина в 50 см хлорида метилена. Полученный раствор перемешивают при в тр-чение 16 ч, затем разбавля- ют 250 см хлорида метилена, промьгеа ют 2 раза 400 см (в сумме) дистиллированной воды, 1 раз 200 водного

, ю 5 20 5 о

5

5

раствора 2N едкого натра, затем - 2 раза 400 см (в сумме) дистил.аиро- ванпой воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 12,7 г чистого продукта, которьш растворяют в 125 см кипящего ацетонит- рила. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают при в течение 2 ч. Подвившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промьшают 2 раза 10 см (в cybfMe) ацетоиитрила, охлажденного до 4 с, и 3 раза 75 см (в сумме) оксида изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 7,5 г 7-морфолинокарбо- нил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло- - I , 2-с1-тиазола в форме бежевых кристаллов, плавящихся при .

Хлоргидрат 7-хлорформил-5-(3-пиридил)- 1 Н, ЗН-пирроло- ll , 2-с -тиазола приготавливается как в примере I.

Примерб. К раствору 26,1 г безводного пиперазина в 500 см метиленхлорида добавляют 25 мин при 24- 32°С раствор 30 г хлоргидрата 7-хло- роформил-5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло- И ,2-с -тиазола и 20,2 г триэтиламина в 500 см метиленхлорида. Полученную суспензию перемешивают при 20 с в. течение 16 ч, затем разбавляют 600 см метиленхлорида и промьша- ют 2 раза 600 см (в сумме) водного раствора 2N едкого натра. Органическую фазу декантируют, промьшают 3 раза 1550 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, при добавлении 1 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60°С. Получают 25,4 г продукта, который растворяют в 160 см кипящего 1-бутанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают при 4 с в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Получают -1 г продукта, который хро- матографируют на колонке диаметром

3,8 см, содержащей 210 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм). Промьгеают смесью метиленхлорида и метанола, собирая фракции из 300 см . Первые 7 фракций удаляют при тромьшании смесью метиленхлорида и метанола (95- 3 об.), 3 следующих - при промывании смесью метиленхлорида и метанола (93-5 об.), 7 следующих - при промывании смесью метиленхлорида и метанола (90-10 об.) и 8 следующих при промьгоании смесью метиленхлорида и метанола (85-15 об.) собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 12,2 г продукта, который переводят в суспензию в 50 см дистиллированной воды, а полученную суспензию перемпшивают при добавлении 100 см 5N едкого натра и экстрагируют 3 раза 750 см (в сумме) метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, промывают 2 раза 200 см (в сумтче) дистиллированной воды, су- гаат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 11 г продукта, который извлекают 30 см кипящего метанола. Полученную суспенз1по фильтруют горячей в присутствии 0,5 г растительной сажи, а фильтрат охлаждают при А С в течение 3 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промъгоают 2 раза 10 см (в сумме) метанола, охлажденного до А С, и 3 раза 75 см диэтило вого эфира (в сумме), затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст при в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 5,9 г продукта, плавящегося при . Маточные растворы концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Получают 2,8 г продукта, которьй извлекается 25 см этанола. Полу 1енную суспензию нагревают до кипения в течение 5 мин, затем охлаждают до 20 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, затем промывают 2 раза (в сумме) 10 см- )танола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 0,3 г продукта, плавящегося при 262 С. Фильтрат выливают в 28 см спиртового раствора

0

5

0

5

0

5

0

5

5

0,64N хлористого водорода, Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 20 см (в сумме) этанола и 3 раза 75 см (в сумме) оксида изопропила, затем сугаат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 2,5 г продукта, плавящего при 260 С. Этот продукт, смешанный сО,Зги5,9г продукта, полученного ранее, переводят в суспензию в 600 см спиртового раствора 5,35N хлористого водорода. После 35 мин перемешивания при наблюдают растворение, через 10 мин после которого происходит кристаллизация. Полученную суспензию перемешивают при в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 75 см (в сумме) этанола и 3 раза 75 см (в сумме) диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 с в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 6,7 г 7-(I-пиперазинил- карбонил)-5-(3-пиридил)-1Н.ЗН-пирро- ло-11,2-с -тиазола в виде трихлоргид- рата монопадрата в форме бледно-желтых кристаллов, плавящихся при 242 С.

5-(3-Пиридил)-1Н,ЗН-пирроло-tl,2- -С -тиазол-7-карбоновая кислота приготавливается как в примере 1.

Пример 7. К суспензии 7,8 г хлоргидрата 7-xлopфopмил-5-(3-hиpи- дил)-1Н,ЗН-пирроло-t1,2-е1-тиазола в 130 см хлорида метилена добавляют 20 мин при 21-31 С раствор 3,7 г 1-(2-аминоэтил)-4-метилпиперазина и 5,3 г триэтиламина в 45 см метиленхлорида. Полученньш раствор перемешивают при 20°С в течение 16 ч, затем разбавляют 200 см хлорида метилена, промывают 4 раза 800 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 с. Получают 6,3 г продукта, кото- рьш растворяют в 150 см дистиллированной воды. Полученный раствор и предыдущие промывные воды объединяют и подщелачивают добавлением 250 см йодного раствора 5N едкого натра. Полученную суспензию экстрагируют 3 раза 750 см (в сумме) метиленхлорида. Органические экстракты объединяют.

промьгеают 3 раза 750 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) при . Получают 7,6 г чистого продукта, который растворяют в 150 см этанола и добавляют в него 15 мин при 65 см спиртового раствора 1,26N хлористого водорода. В полученную суспензию добавляют 25 см этанола, затем перемешивают при 20 С 2 ч. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 75 см (в сумме) этанола и 4 раза 100 см (в сумме) диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулирован- ного едкого кали.

Получают 7,А г (4-мeтил-l-пи пepaзинил)-этил -5-(3-пиpидш)-lH, 31 -пирроло- ,2-с1-7-тиазолкарбоксам да в виде трихлоргидрата в форме бледно-желтых кристаллов, плавящихся при .

Хлоргидрат 7-хпороформил-5-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло- 1,2-с -тиазол приготавливается как в примере 1.

Пример 8, К раствору 5,3 г 2-оксиэтилпиперазина и 8,1 г тризтил амина в 250 см метиленхлорида добавляют 35 мин при 23-30 С 12 г хлоргид рата 7-хлороформил-5-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пирроло- П,2-с -тиазола. Полученный раствор перемешивают при в течение 16 ч, затем разбавляют 200 с метиленхлорида и промывают 4 раза 800 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Получают 14 г чистого продукта, который растворяют в 130 см кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горя- чим. Фильтрат охлаждают при в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промьшают 2 раза 50 см (в сумме) этанола и 4 раза 100 см (в сумме) оксида изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 8,3 г Г(-(2-оксизтил)- I -пиперазинил|-7-карбонил-5-(3-пири- дил)-1Н,ЗН-пирроло-(I,2-cj-тиазола в форме кремовьгх кристаллов, плавящихс при 140 С.

Хлоргидрат 7-хлороформнл-5-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло- 1,2-f)-тиазола приготавливается как в примере 1.

Пример 9„К суспензии хлор- гидрата 7-х.порформил-5-(3-пиридил)- -1Н, ЗН-пирроло- 1 , 2- С -тиазола в 300 см метиленхлорида добавляют 30 мин при 24-31 с раствор 30,6 г 1-бензилпиперазина в 150 см метиленхлорида. Полученньй раствор перемешивают при 20 с в течение 16 ч, затем разбавляют 300 см метиленхлорида, промывают 3 раза 750 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60°С. Получают 22,7 г продукта в чистом виде. Этот продукт растворяют в 100 см- кипящего ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают при А С в течение I ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промьгоают 2 раза 50 см (в сумме) ацетонитрила, охлажденного при 4°С, 3 разд 75 см (в сумме) диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при в присутствии гранулированного едкого кали.

Получают 13 г 7-(4-бензил-l-пи- пepaзинил)-кapбoнил -5-(3-пиридил)- -IH,ЗН-пирроло- 1,2-С -тиазола в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 140 С.

Хлоргидрат 7-хлороформил-5-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло- I,2-сТ-тиазола приготавливается как в примере 1.

Пример 10. К суспензии 15 г хлоргидрата 7-хлороформил-5-(3-пири- дил)-1Н,ЗН-пирроло- 1,2- Г -тиазола в 250 см метиленхлорида добавляют 30 мин при 24-32°С раствор 10,2 г 1 - (1-пирролидинил)-карбонилметил - пиперазина и 10,1 г триэтиламина в 100 см метиленхлор1ща. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затем разбавляют 300 см хлорида метилена, промьгоают 3 раза 900 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом

магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60°С. Получают 20,8. г чистого продукта, который извлекают 80 см ацетонитрила. Продукт кристаллизуют. Полученную суспензию нагревают до кипения, затем к полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют раствор горячим. Фильтрат охлаждают при 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают

2раза 20 см (в сумме) ацетонитрила, охлажденного до 4 С, 4 раза 200 см

(в сумме) диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 13,2 г 7-(l-пиppoлиди- нил-4-кapбoнилмeтил-l-пипepaзинил)- -кapбoнил -5-(3-пиридил)-1Н,ЗН-,пир- роло-LI,2-с1-тиазола в форме бежевых кристаллов, плавящихся при .

Хлоргидрат 7-хлороформил-6-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло- 1,2-С -тиазола приготавливается как в примере t.

Пример 11. К раствору 12,9 г гистамина в 360 см метиленхлорида добавляют 15 мин при 18-27°С 17,5.-г хлоргидрата 7-хлороформил-5-(3-пири- дио)-1Н,ЗН-пирроло- 1,2-С -тиазола. Полученную суспензию перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затем к ней добавляют смесь 360 см метиленхлорида и 300 см воды. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают

3раза 30 см (в сумме) метиленхлорида, 3 раза 300 см (в сумме) дистиллированной воды, 3 раза 300 см (в сумме) водного раствора 2N едкого натра и 3 раза 300 см дистиллированной воды и растворяют в 100 см водного раствора 2N соляной кислоты. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют. Фильтрат доводят до рН 10 добавлением водного раствора 10N едкого натра; появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 150 см (в сумме) дистиллированной воды и 3 раза 75 см (в сумме) ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) npH. в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 11,8 г чистого продукта, который растворяют

в 250 см изопропанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают при 4 С в течение 16 ч Появившийся вязкий осадок отделяется фильтрованием и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60°С. Получают 8,4 г продукта, плавящегося при . Этот продукт растворяют в 350 см кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают 16 ч при . Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 30 см (в сумме) этанола и 3 раза 75 см (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) при 20°С в присутствии едкого кали.

Получают 5,6 г (4-имидaзoлил -этил -5-(3-пиpидиo)-lH,ЗH-пиppoлo- - 1 ,2- с -тиазол-7-карбоксамида в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 226 с.

Хлоргидрат 7-хлороформШ1-5-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло- I,2-с1-тиазол приготавливается как в примере I.

Таким же образом, но исходя из соответствующих кислот, получают следующие соединения.

Пример 12. 5-(3-ПирНцил)- -1Н,ЗН-пиррол- 1,2- с -7-тиазолкарбок амид с т.пл. 215 С.

П р и м. е р 13. 5-(3-Пиридш1)- -2,3-дигидро-1Н-7-пирролизинкарбокс- амид с т. rai. 210 °С.

Пример 14. б-(З-Пириднл)- -3,4-дигидро-1Н-пиррол-С1, ,4- тиазил-8-карбоксамид с т.пл. .

Пример 15. (3-Пири- дил)-винил -1Н,ЗН-пиррол- l , тиазолкарбоксамид с т.гш, .

Пример 16. М-С(2-Оксиэтнл)- -2-аминоэтил -5-(3-пиридш1)-1Н,ЗН-пиррол- 1 ,2-С -7-тиазолкарбоксамид с т.пл. 163 С.

Пример 17. 3-Фенил-5-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пиррол- 1,2- С -7-тиазол- карбоксамид, хлоргидрат которого имеет т.пл. 250°С.

Пример 18. 3-Метил-5-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пиррол- 1,2-с -7-тиазол- карбоксамид с т.пл. 170 С.

Пример 19. З-(З-Пиридил)- -5,6,7,8-тетрагидро-I-индолизинкарб- оксамид с т.пл. 184 с.

Фармакологические испытания (описание тестов).

с). Изучение in vitro ингибирования тромбоцитной агрегации, вызванной коллагеном.

Агрегирование тромбоцитов богатой тромбоцитами плазмы кролика, вызванное суспензией коллагена при при перемешивании, измеряется по увеличению светопропускания через смесь.

Свежую и содержащую цитрат кровь кролика центрифугируют при 100 G 20 мин при . Таким образом, получают обогащенную тромбоцитами плазму (ОТП), которая содержит минимально 500 000 тромбоцитов в I мм .

6. Токсичность.

Определяют дозу продукта (ЛД j), которая после введения мышам перо- рапьно вызывает гибель 50% их.

Результаты биологических испытаний сведены в таблицу.

Способ получения гетероциклических амидов общей формулы 4; -О где А - метиленовая группа; п О или ; Р - 0; 1 R или А - п « Р RI или п р RI или R,- R, R,- R3 - атом серы; I; 0; R. R, водород. водород. 0; О или 1; RJ - водород, водород; гидроксил или ,-алкнл, замещенный на морфолинил, имидазолил. 4-метилпиперазинш1, диэтиламино- или оксиэтиламиногруппу, или R и RJ вместе с атомом азота - морфолинил или пиперазинил, замещенный в положении 4 на метил, бензил, оксиэтил или 1-пирролидинилкарбонил- метил; Rj - водород, мetил или фенил, или их солей, отличающий- с я тем, что кислоту общей формулы С(Х)Н N А п Л N 3 (снгЪ где А, п, р, RJ имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с хлористым тионилом и образуюпшйся хлоран- гидрид кислоты общей формулы с где А, п, р, RJ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы HN: .Я1 R2 CM где R, и Rj имеют указанные значения, в среде хлористого метилена и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.