Способ получения производных 1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазола в виде рацематов или оптически-активных изомеров Советский патент 1989 года по МПК C07D513/04 

Изобретение относится к получению новых производных 1Н,ЗН-пирроло- -П 2-с -тиазола общей формулы

CO JH-Ar

N

где Аг - пиридил, монозамещенный галогеном, метилом, этилом, метоксигруппой или дизамещенный метилом, или нафтил, незамещенный или замещенный метилом,

в виде рацематов или оптически активных изомеров, оказывающих определенное тормозящее действие по отношению к PAF-acether.

Цель изобретения.- получение новых соединений, оказывающих определенное тормозящее действие по отношению к PAF-acether при более низких дозах и имеющих слабую токсичность.

Пример 1. К раствору 3,9 г 2-амино-6-хлорпиридина и 6,1 г три- этиламина в 200 см диоксана, нагретого до 60 С, добавляют за 5 мин при температуре 60-68 С 9 г 7-хлор- формил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло- .

СП

о

со

ом

fl ,2-сЗ-тиазол-хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании до в течение 5 ч 45 мин, затем перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт, CT.i 2,7 кПа) при температуре около . Остаток р астворяют в

лочи натрия и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, добавляют .0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким путем получают 11,4 г сырого

500 см хлористого метилена. Получен-10 продукта, который растворяют в 70 см

кипящего 1-бутанола. Полученный раствор добавляют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в

ный раствор промывают 2 раза 300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного раствора 2н. щелочи натрия и 2 раза 300 см дистиллированной воды, потом сушат на сульфате безводного магния, присоединяют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким путем получают 9,5 г сырого продукта, который растворяют в 140 см кипящего 1-бутанола. Полученный раствор добавляют к 0,5 г обесцвечиваюп1его древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 16 v. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 30 см 1-бутанола и 3 раза 150 см простого диэтилово- го эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около в присутствии калия в таблетках. Таким путем получают 5,6 г М-(6-хлор-2-пиридил)- -3-(3-пиридил)-1Н ,ЗН-пирроло 1,2-cJ - -7-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 18б с.

Пример 2. К раствору 4,5 г 2-амино-6-фтор-пиридина и 8,1 г три- этиламина в 250 см диоксана, нагретого до температуры около , добавляют в течение 5 мин при температуре 60 - 12 г 7-хлорформил- -3- (3-пиридил)-1Н ,ЗН-пиррЬло 1,2-cJ- -тиазол- хлоргидрата. Полученную сус.-, пензию нагревают до температуры около 100 С в течение 6 ч 45 мин, затем перемеишвают при 20 С в течение 16 ч. Растворитель вьтаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Полученный остаток растворяют в 500 см- хлористого метилена и полученный раствор промывают 2 раза 300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного раствора 2н. ще20

25

30

горячем состоянии. Фильтрат охлажда- 15 ют до температуры около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 45- см 1-бутанола, 2 раза 50 см этанола и 3 раза 90 см простого ди- этилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при температуре около в присутствии калия в таблетках. Таким путем получают 5,3 г Ы-(6-фтор- -2-пиридил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пир- роло Г1 ,2-с}-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов бежевого цвета с точкой плавления 198 С.

Пример 3. К раствору 2,2 г 2-амино-6-пиколина и 4,05 г триэтил- амина в 130 см диоксана, нагретого до температуры около 60 с, добавляют за 5 мин при температуре 60-66 С, 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН- 35 -пирроло 1,2-с}-тиазолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре 100 С в течение 7 ч 30 мин, затем переме- шивают при температуре около 20 С в 40 течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм PT.CT.J 2,7 кПа) при. температуре около . Остаток растворяют в 300 см хлористого метилена и полученный 45 раствор промывают 2 раза 300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного раствора 2н. щелочи натрия и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном суль- 50 фате магния, добавляют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Таким 55 образом получают 5,6 г сырого продукта, который растворяют в 60 см кипящего ацетонитрила. Полученный раствор присоединяют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтрулочи натрия и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, добавляют .0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким путем получают 11,4 г сырого

продукта, который растворяют в 70 см

горячем состоянии. Фильтрат охлажда- ют до температуры около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 45- см 1-бутанола, 2 раза 50 см этанола и 3 раза 90 см простого ди- этилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при температуре около в присутствии калия в таблетках. Таким путем получают 5,3 г Ы-(6-фтор- -2-пиридил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пир- роло Г1 ,2-с}-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов бежевого цвета с точкой плавления 198 С.

Пример 3. К раствору 2,2 г 2-амино-6-пиколина и 4,05 г триэтил- амина в 130 см диоксана, нагретого до температуры около 60 с, добавляют за 5 мин при температуре 60-66 С, 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН- -пирроло 1,2-с}-тиазолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре 100 С в течение 7 ч 30 мин, затем переме- шивают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм PT.CT.J 2,7 кПа) при. температуре около . Остаток растворяют в 300 см хлористого метилена и полученный раствор промывают 2 раза 300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного раствора 2н. щелочи натрия и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном суль- фате магния, добавляют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Таким образом получают 5,6 г сырого продукта, который растворяют в 60 см кипящего ацетонитрила. Полученный раствор присоединяют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтру51

ют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 20 см ацетонитрила, охлажденного до температуры около с, потом 2 раза 50 см простого диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.у 2,7 кПа) при тем- пературе около в присутствии калия в таблетках. Таким путем получают 2,5 г К-(6-метил-2-пиридил)-3- -(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирролоГ1,2-cJ-7- -тиазолкарбоксамида в форме кристал- лов светло-бежевого цвета с точкой плавления .

При мер-4. К раствору 2,5 г 2-амино-6-метокси-пиридина и 4,1 г триэтиламина в 80 см диоксана, наг- ретого до температуры около 40 С, добавляют, за 15 мин при температуре около 40 С 6 г 7-хлорформил-3-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло D,2-с -тиазол- -хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре около в течение 6 ч, затем перемешивают при температуре около 20 С в течение 12 ч. Растворитель выпаривают при пониженном дав- лении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Остаток растворяют в 300 см хлористого метилена и полученный раствор промывают 2 раза 200 см дистиллированной воды, 2 раза 200 см водного раствора 2н. щелочи . натрия , и 5 раз 500 см дистиллированной воды, потом сушат не безводном сульфате магния, присоединяют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким образом получают 5.6 продукта, который подвергают хрома- тографии на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0.04 - 0,063 мм). Элюируют смесью этилацетата и метанола (95-5 по объемам) при давлении 0,4 бар (41 кПа), отбирая фракции 75 см . Первые девят фракций удаляют. Следзпощие шесть фраций соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст

2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким образом получают 3,6 г сырого продукта с точкой плавления . Этот продукт растворяют в 50 см кипящего этанола. Полученный раствор

Q 5

0 5 О л . Q

5

19

присоединяют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют в горячем состоянии. Полученный фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 10 этанола, охлажденного до температуры около 4 с, и 2 раза 20 см простого диэтилового эфира, затем сущат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2.7 кПа) при температуре около 20 с в присутствии калия в таблетках. Таким образом получают 3 г N- -(6-метокси-2-пиридил)-3-(3-пиридил)- -1Н, ЗН-пирроло l, 2-е -7-тиазолкарбокс- амида в форме белых кристаллов с точкой плавления .

Пример 5. К раствору 2,9 г 1-нафтил-амина и 4,1 г триэтиламина в 100 см диоксана, нагретого до температуры около 6П°С, добавляют за 5 мин при температуре 60 - 65 С 6 г 7-хлорформил-З-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пир- ,2-с -тиазол-хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре около 100 С в течение 5ч, затем перемешивают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около . Полученный остаток растворяют в v 300 см хлористого метилена и полученный раствор промывают 2 раза 200 см- дистиллированной воды, 2 раза 200 см водного раствора 2н. щело- чи натрия и 2 раза 200 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, присоединяют 0,5 ,г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при Температуре около . Таким образом получают 7,5 г сырого продукта. Этот продукт растворяют в 50 см кипящего этанола. Полученный раствор присоединяют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 16ч. Появившиеся крйс-. таллы отделяют Фильтрованием, промывают 2 раза 20 см этанола, 3 раза 90 см простого диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии таёлеток калия. Таким путем получают 3,9 г продукта

с точкой плавления 3,7 г этого продукта растворяют в 55 см кипящего изопропанола. Полученный раствор фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение .16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 10 см изопропанола, затем 3 раза 45 см простого ди- этилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20°С в присутствии таблеток калия. Таким путем получают 3,3 г Ы-(1-нафтил)-3-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло (1 ,2-с}-7-тиазол- карбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления .

Пример 6. К раствору 2,6 г 2-амино-4-хлор-пиридина и 4,05 г три этиламина в 150 см диоксана, нагретого до температуры около , добавляют за 15 мин при температуре около 6 г 7-хлорформил-3-(3-пи- ридил ) -1Н, ЗН-пиррол о 1,2-е -тиазол- хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемеиивании до температуры около в течение 7 ч 30 мин, затем перемешивают при тем- пературе около 20°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при температуре около . Остаток растворяют в 350 см хлористого ме- тилена. Получен1&ш раствор промывают 2 раза 200 сМ дистиллированной воды, 2 раза 200 см водного раствора 1н. щелочи натрия и 3 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) при температуре около . Таким путем получают 5 г сырого продукта, который растворяют в 200 см кипящего ацетонитрила. Полученный раствор соединяют с 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат -охлаж дают до температуры около в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза- 10 см ацетонитрила, охлажденного до температуры около , и 2 раза 20 см- простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа), при тeмпepaтуре около в присутствии таблеток калия.Таким путем получают

2.6г Ы-(4-хлор-2-пиридил)-3-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло 1 ,2-с -7-тиазол карбоксамида.в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления

,

Пример 7. К раствору 2,45 г 2-амино-6-этил-пиридина и 4,05 г тризтиламина в 150 см диоксана, нагрето-го до температуры около 68 С, добавляют за 5 мин при температуре между 68 и 75 С, 6 г 7-хлорформил-З- -(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирролоГ1 , -тиазол-хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании до температуры около 100 С в течение 6 ч 15 мин, затем перемешивают при температуре 20 С в течение 16 ч.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.

2.7кПа) при температуре около 60 С. Остаток растворяют в 300 см хлористого метилена. Полученный раствор промывают 2 раза.300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного раствора 2н. щелочи натрия и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, присоединяют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют

и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около . Таким путем получают 6,5 г сырого продукта, который растворяют в 75 см кипящего ацетонитрила. Полученный раствор соединяют с 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около в течение 16ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 10 см ацетонитрила, охлажденного до температуры около 4 с, 3 раза 90 см простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 ММ p T.cT.i 2,7 кПа) при температуре около 20 с в присутствии таблеток калия. Таким путем получают 2,3 г Ы-(6-этил-2-пиридил)-3,-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло Cl,2-сЗ-7-тиазол карбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 150 с.

Пример 8. К раствору 3.,9 г З-метил-1-нафтиламин-хлоргидрата и 6,1 г тpизтилa шнa в 200 см диоксана, нагретого до температуры около , добавляют за 5 мин при температуре 70 - 76 С 6 г 7-хлорфЬрмил-З- -(3-пиридил)-.1Н ,ЗН-пирроло tl , -тиазол-хлоргидрата, Полученизто суспензию нагревают при перемешивании до температуры около 100 С в течение 7 ч, затем перемешивают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) пр температуре около 60 С. Остаток растворяют в 500 с хлористого метилена и полученный раствор промывают 2 раза 400 см дистиллированной воды, 2 раза 400 см водного раствора 2н. щелочи натрия и 2 раза 400 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 г обесцвечивающего угля, фильтруют-и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 60, С. Таким путем получают 7,6 г продукта, который хроматографируют lia колонке .диаметром 6 см, содержащей 480 г

двуокиси (0,02-0,045 мм). Элюируют смесями этилацетата и циклогексана при давлении 0.4 бар (41 кПа), отбирая фракции 200 см . Первые 14 фракций, поступивших от элюирования смесью этилацетата и циклогексана (80-20 по объемам), удаляют, щие 11 фракций, поступивших от элюирования смесью этилацетата и циклогексана, (80-20 по объемам) и семь следующих фракций, поступивших от элюирования этилацетатом, соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст,; 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Таким образом получают 6,8 г сырого продукрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 1 ч. Появпвип-геся крис- 40 таллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 10 см ацетонитрила, ох- ,енного до температуры около 4 С, потом сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2.7 кПа) при темпе50

та с точкой плавления 170 С. Этот продукт растворяют в 50 см кипящего 45 .ратуре около 20 С в присутствии таб- ацетонитрила. Полученный раствор соединяют с 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии Полученныр фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 30 см ацетонитрила и 3 раза 9,0 см простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст,, 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии таблеток калия. Таким путем получают 3,5 г Ы-(3-метил-1-нафтил)-3-(3-пи55

леток калия. Таким путем получают t,5 г К-(4-метил-2-пиридил)-3-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло Г1 J 2-CJ-7-тиазол- карбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 163°С,

Пример 10, К раствору 4,3 г 2-a- яIHO-4-мeтилпиpидинa и 8,1 г триэтиламина в 300 см диоксана, нагретого до температуры около 60 С, добавляют за 5 мин при температуре 65 - 72 С 12 г хлорангидрида хлор- гидрата (+) 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пир- ролор ,2-с7-/-тиазолкарбоновой кислоридил)-1Н,ЗН-пирроло f1,2-с}-7 тиазол- карбоксамида в форме кристаллов бледно-желтого цвета с точкой плавления 172 С.

Пример 9. К раствору 2,15 г 2-амино-4-метил-пиридина и 4,05 г триэтиламина в 100 см диоксана, нагретог О до температуры около , добавляют за 20 мин при температуре 65 - 72 С 6 г 7-хлорформил-З-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло 1 ,2-сJ-тиазол- хлоргидрата. Полученную суспензию

15

нагревают при перемешивании при температуре около в течение 5 ч

45 мин, затем перемешивают при температуре около в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт,ст,; 2,7 кПа)

при температуре около , Остаток растворяют в 250 см хлористого метилена. Полученный раствор промывают 100 см дистиллированной воды, затем 100 см водного раствора 4н. щелочи

натрия и 3 раза 450 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, добавляют 0,Ь г обесцвечивающего древесного угля5 фильтруют и концентрируют досуха при

пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2.7 кПа) при температуре около 50°С. Таким обра зом получают 4,8 г сырого продукта, который растворяют в 50 см кипящего а1|етонитрила. Полученный

раствор присоединяют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 1 ч. Появпвип-геся крис- таллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 10 см ацетонитрила, ох- ,енного до температуры около 4 С, потом сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2.7 кПа) при темпе.ратуре около 20 С в присутствии таб-

.ратуре около 20 С в присутствии таб-

леток калия. Таким путем получают t,5 г К-(4-метил-2-пиридил)-3-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло Г1 J 2-CJ-7-тиазол- карбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 163°С,

Пример 10, К раствору 4,3 г 2-a- яIHO-4-мeтилпиpидинa и 8,1 г триэтиламина в 300 см диоксана, нагретого до температуры около 60 С, добавляют за 5 мин при температуре 65 - 72 С 12 г хлорангидрида хлор- гидрата (+) 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пир- ролор ,2-с7-/-тиазолкарбоновой кисло3

ты. Полученную суспензию нагревают при перемешивании до температуры OKOло в течение 7 ч, затем перемешивают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около . Остаток растворяют в 500 см хлористого метилена. Получен- ный раствор промывают 2 раза 300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на 1безводном сульфате магния, добавляют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,) при температуре около 60 с. Таким путем получают 13,3 г сьфого продукта, который растворяют в 140 см кипящего ацетонит- рила. Полученный раствор соединяют с 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии Фильтрат охлаждают до температуры около 20 С в течение 2ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 75 см ацетонитри- ла и 3 раза 90 см простого диэтило- вого эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около в присутствии таблеток калия. Таким путем получают 3,1 г (+) Н-(4-метил-2-пири дил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло- l,2-сЗ-7-тиазол-карбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления Mk°G.

.0

z

° 09 диме- тилформамид).. 1. Пример 11. К раствору 2,4 г

2-амино-4,6-диметил-пиридина и 4,1 г триэтиламина в 100 см диоксана, наг ретого до температуры около 60 С, .добавляют за 25 мин при температуре 60 .- 70°С 6 г 7-хлорформил-3-(3-пири дил)-1Н,ЗН-пирроло П,2-с -тиазол-хло гидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании до температур около В течение 5 ч 30 мин. Затем перемешивают при температуре около 20 с в течение 16 ч. Раствори- тель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Остаток растворяют в 400 см хлористого метилен-а

- ю 15 20 25 30 г40

45 -5о 55 .

Полученный раствор промывают 100 см- дистиллированной воды, 2 раза 200 см водного раствора 1н. щелочи натрия и 3 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, присоединяют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм pT.CT.J 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким путем получают 6,3 г сырого продукта, который растворяют в 140 см кипящего ацетонитрила. Полученный раствор присоединяют к 0.5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около 20 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 20 см ацетонитрила, охлажденного до температуры около 4 с, потом сушат при пониженном давлении (20 kM рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около в присутствии таблеток калия. Таким образом получают 3,9 г Ы-(4,6-диметил-2-пиридил)-3- -(3-пиридил)-1Н ,ЗН-пирроло , -тиазолкарбоксамида в форме белых кристаллов с точкой плавления 171°С.

Полученные соединения оказываются активными при тормозяпщх концентрациях (Cljo), составляющих между 1 и 1000 нМ в тесте на антагонизм фиксации ( Н) 0-1-октадецил-0-2-аце- тил-пЗ-З-глицерофосфорилхолина (PAF- тритированный acether) на рецепторных центрах тромбоцитов.

Методика испытаний. Препарат из разбавленных тромбоцитов кролика.

Кроликам мужского пола весом приблизительно 2,5 кг делают прокол ушной артерии. Кровь помещают в смесь лимонной кислоты (1,9 ммоль), трех- натриевого цитрара (9 ммоль), первичного кислого фосфата натрия (1,75 ммоль) и декстрозы (5,6 ммоль). Кровь центрифугируют при 150 г в течение 20 мин при 15.С, получая плазму, насыщенную тромбоцитами (PRP). Эту плазму центрифугируют при 1000 г в течение 15 мин при 15 С. Полученный таким путем тромбоцитный осадок промьшают первый раз раствором Тирода (модифицированным), содержащим 0,35% сывороточного альбумина быка (BSA) ., 2 ммоль MgCl2,0,2 ммоль ЕСТА, затем раствором Тирода без ЕСТА. Тромбоциты образуют суспензию

в опытном буферном растворе (буферный раствор А), имеющем следующий состав; ммоль: NaCl 140; КС1 2.7, NaH2PO 0,4; MgCl 2; NaHCOj 12; буферный раствор трис; НС1 10, декстроза 6,2 и BS.A 0,25%. Конечная концентрация суспензии регулируется до 4 х л 10 тромбоцитов/см при помощи этого буферного раствора.

Осуществление теста. В пробирку объемом 5 см вводят последовательно опытный буферный раствор А, испытуемое вещество, PAF-тритированный acether (0,5 ммоль - удельная активность: 80 дюйм /ммоль) и тромбоциты, изготовленные как описано выше (0,5 10 тромбоцитоб), чтобы получить конечный объем 0,5 см , и оставляют смесь для инкубирования в течение

О

1 ч при 20 С. Затем добавляют 2 см буферного-раствора А, охлажденного до , быстро фильтруют содержимое пробирки на фильтре ВАТМАН ПФ/Ц и очень быстро прополаскивают пробирку 3 раза 2 см буферного раствора А, охлажденного до 4 С. Фильтр сущат и помещают в колбу, содержащую 4,5 см жидкого сцинтиллятора READY SOLY, и измеряют радиоактивность при помощи универсального счетчика RACK BETA 1218. NKB. Таким путем определяют общую соединенную радиоактивность.

Удельную фиксацию тритированного PAF-acether определяют, вычитая из общей соединенной радиоактивности радиоактивность, остающуюся на фильтре после добавления 10 ммоль N-(3- -метоксйфенш1)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН- -пирролоП,2-с}-7 -ти золкарбоксами- да. Для каждого продукта, который испытывают, воспроизводят опыт 3 раза при возрастающих концентрациях, достигающих от до 10 моль. Графически определяют Clso для каждого продукта анализом log Probit кривой торможенияi

Предлагаемые соединения смещают PAF-acether по его месту связи. Сле

довательно, они вступают в соперничество с ним и являются антагонистами один к другому. Известные пирро- лотиазолы оказывают тормозящее действие по отнощению к PAF-acether, но предлагаемые продукты фиксируются на рецепторах тромбоцитов при более низких дозах и, следовательно, более пригодны для торможения эффектов PAF-acether.

Полученные соединения имеют слабую токсичность. Wfff при оральном введении равны 300-900 мг/кг у мьшш.

Формула изобретения

Способ получения производных 1Н, ЗН-пирроло-D,2-с -тиазола формулы .

CONH-Ar

Ь

где Аг - пиридил, монрзамещенный галогеном, метилом, этилом, метоксигруппой или дизамещенный метилом, или нафтил, незамещенный или замещенный метилом,

в виде рацематов или оптически активных изомеров, отличающий- с я тем, что амин формулы

Аг - NH,,

где Аг имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с рацеми- ческим или оптически активным хлоран- гидридом кислоты формулы

СОС1

2й J

О

с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически активного изомера.

Изобретение касается получения гетероциклических веществ , в частности, производных 1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазола общей формулы @ где AR - нафтил или метилнафтил, или AR- пиридил, монозамещенный галогеном, CN₃, СН₃О, метокси группой или дизамещенный СН₃, оказывающих тормозящее действие по отношению к PAF - ACETHER, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых, более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией амина AR-NH₂ с рацемическим или оптически-активным хлорангидридом 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазол-хлоргидратом с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически-активного изомера. Новые вещества малотоксичны, LD₅₀ = 300-900 мг/кг.