Способ получения производных 1Н, 3Н-пирроло(1,2- @ )-тиазола в виде рацематов или энантиомеров Советский патент 1989 года по МПК C07D513/04 

2X s3Q-C(0)-NH

Х-АГ

Изобретение относится к области получения новых производных 1Н,ЗН- пирроло(1,2-е)тиазола общей формулы

CONH- X-Ar

N- р Ri

где R - водород, галоген, диалкиламино, или алкоксигруппа; X - кислород или сера, имино, карбонил, карбонилвинилен или метилен;

Аг - нафтил, пиридил, тиенил или фенил, незамещенный или замещенный галоидом, апкилом, алкокси- или ди- алкиламиногруппой, в которых алкильные части содержат ,

в виде рацематов или энантиомеров, оказывающих определенное тормозящее действие относительно PAF-acether.

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа поел to

00

00 to

со

04

лучения новых производных 1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиазолов, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Пример 1. К раствору 2,8 г 3-феноксианилина и 3,05 г триэтил- амина в 100 см диоксана, нагретого до температуры около 60 С, добавляют на 5 мин при 60-68°С 4,5 г 7-хлорфор мил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1,2-е)тиазолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре около 100 С в течение 6 ч 15 мин, затем перемеши- вают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Остаток растворяют в 250 см хлорис- того метилена.и полученный раствор промьюают два раза всего 200 см дистиллированной воды, два раза 200 см водного раствора 4 н, натрия и два раза 200 см дистиллированной воды,:

потом сушат на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким путем получают 6,7 г сырого продукта. Этот продукт растворяют в 25 см кипящего изопропано- ла, В полученный раствор вводят 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4°С в течение 3 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают четыре раза 20 см изопропанола, затем три раза 75 см простого ди- этилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии калия в таблетках. Таким образом получают 2,1 г N-(3-феноксифе- нил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1 , 2-е)- 7-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с т.пл. 144°С.

Пример2. К раствору 16,1 г 3-аминобензофенона и 16,5 г триэтил- амина в 420 см диоксана, нагретого до температуры около 60 С, добавляют за 5 мин при 60-72 С 24,5 г хлорангид

рида хлоргидрата (+)-3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пирроло(,2-с)-7-тиазолкарбоновой кислоты. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температу,

о 5 0

5

о ., Q

5

0

5

ре около 100°С в течение 6 ч 30 мин, затем перемешивают при температуре около 20°С в течение 16ч, Растворитель выпаривают при пониженном дашле- нии (20 мм рт.ст.: 2.7 кПаЧ пои температуре около 60°С. Остаток растворяют в 750 см этилацетата. Полученный раствор промывают три раза 800 см дистиллированной воды, два раза 600 см водного насьщенного раствора бикарбоната натрия и два раза 600 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, присоединяют О,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 60°С. Таким путем получают 36 г сырого продукта, который растворяют в 200 см кипящей смеси этанола и воды (85:15 по объему). В полученный раствор вводят О,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около 20 С в течение 3 ч. Появившиеся кристаллы отфильтровьшают, промывают три раза 75 см (смеси этанола и воды 85:15 по объему) и четыре раза 200 см , простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20°С в присутствии калия в таблетках. Таким образом получают 20,7 г (+)-N- (3-бензолфенил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН- пирроло (1,2-е)-7-тиазолкарбоксамида в виде гидрата в форме кристаллов кремового цвета с т.пл. 109 С.

,5 ±1° (,02; диметил- формамид).

ПримерЗ. К суспензии 9 г 3-(1-нафтоил)-анилина и 7,35 г три- этиламина в 150 см диоксана, нагретой до температуры около 40°С, добавляют в течение 10 мин при 40-50 С 10,95 г 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пирроло(1,2-е)тиазолхлоргидрата. Реакционную смесь нагревают до температуры около 85°С в течение 8 ч, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Остаток разбавляют при перемешивании

ма

смесью 500 см воды и 200 см этил- ацетата. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют два раза 400 см этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают три раза

50°С

300 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,9 г обесцвечивающего угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около Получают 16,5 г сырого продукта, который растворяют в 150 см этилаце- тата. К полученному раствору добавляют 20 г двуокиси кремния (0,063- 0,2 мм), фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 40 С. Полученный продукт растворяют в 16 см этилацета- та. Образованные кристаллы отделяют фильтрацией, затем разбавляют 250 см этилацетата в присутствии 0,25 г обесцвечивающего угля. Полученную суспензию фильтруют и полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отфильтровьшают, про мьшают три раза 15 см этилацетата и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около . Получают 3,1 г (1-наф- тоил )-фенил -3-(3-пиридил)-1Н ЗН- пирроло(1,2-с)-7-тиазолкарбоксамида в форме бежевых кристаллов с т.пл. 166°С.

Пример4. К раствору 6,6 г 3-(4-хлорфенокси)-анилина и 6,1 г триэтиламина в 200 см диоксана, нагретого до температуры около 60 С, добавляют за 25 мин при температуре около 9 г 7-хлорформил-3-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиазол- хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре около 100 С в течение 5 ч, затем перемешивают при температуре около 20°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 65°С. Остаток растворяют в 400 см хлористого метилена и полученный раствор промывают два раза 200 см дистиллированной воды, см

водного раствора пять раз 500 см дисдва раза 200 1 н.натрия и тиллированной воды, затем сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г обесцвечивающего угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около Таким образом получают 13 г продукта

50 С

,

т , -

10

15

20

25

30

35

45

50

который хроматографируют на колонке диаметром 3 см, содержащей 120 г дву-- окиси кремния (0,063-0,2 мм). Элюиру- ют смесями хлористого метилена и метанола, отбирая фракции 300 см . Первые пять фракций, образующиеся от элюирования чистым хлористым метиленом, удаляют. Следующие девять фракций, образующиеся от элюирования смесью хлористого метилена и метанола (99:1 по объему), соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким образом получают 9,4 г сырого продукта, который растворяют в 100 см кипящего изопропанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г обесцвечивающего угля и фильтруют в горячем состоянии. Полученный фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промьшают два раза 20 см изопропанола, охлажденного до температуры около 4 С, и два раза. 40 см простого дизтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20°С в присутствии калия в таблетках. Таким образом получают 6,5 г (4-хлорфенокси)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с т.пл. 140 С.

Пример5. К раствору 6 г 3-(2-метилфенокси -анштина и 6,1 г триэтиламина в 150 см диоксана, нагретого до температуры около 60°С, 40 добавляют за 35 мин при 61-65°С 9 г 7-хлорформил-3-(3-пиридш1)-1Н,ЗН-пир- роло(1,2-е)тиазолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании, при температуре около 100 С в течение 6 ч, затем перемешивают при температуре около 20°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около . Остаток растворяют в 400 см хлористого метилена. Полученный раствор

4

промывают два раза 200 см дистиллированной воды, два раза 200 см вод

55

ного раствора

500 см дистиллированной воды,

1 н.натрия и пять раз

потом

сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г обесцвечивающего угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении

(20 мм рт.ст.j 2;7 кПа) при температуре около 50°С.Получают 7 г сырого продукта, который растворяют в 100 с кипящего ацетонитрила. В полученный раствор вводят 0,5 г обесцвечивающего угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до 4°С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы

фильтруют, промывают два раза 20 см ацетонитрила, охлажденного до температуры около 4°С, и два раза 20 см простого диэтилового эфира, потом сушат при пониженном давлении (20 мм рТ.ст.; 2,7 кПа) при температуре

около 20 С в присутствии калия в таблетках. Таким образом получают 3,6 г (2-метилфенокси)-фенил -З-(3- пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(,2-с)-7-тиа- золкарбоксамида в форме белых крис- таллов с т.пл. 180°С. Примерб.К раствору 6 г З-(З-метилфенокси)-анилина и 6, J г триэтиламина в 200 см диоксана, нагретого до температуры около 60 С, добавляют за 15 мин при 60-64 С 9 г

7-хлорформил 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН- пирроло(1,2-с)тиазолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре около 100°С в течение 4 ч 30 мин, затем перемешивают при температуре около 20 в течение 16ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при темпера туре около 60°С. Полученный остаток растворяют в 350 см хлористого метилена и полученный раствор промьшаю два раза 200 см дистиллированной воды, два раза 200 см водного раствора 1 н.натрия и пять раз 500 см дистиллированной воды, потом сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г обесцвечивающего угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа при температуре около 50°С. Получают 13 г сырого продукта. Этот продукт растворяют в 50 см кипящего ацетонитрила. В полученный раствор вводят 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4 с в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают два раза 10 см ацетонитрила, охлажденного до 4°С, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20°С

8

в присутствии калия в таблетках. Таким путем получают 6,6 г продукта с т.пл, 148 С, который растворяют в 100 см кипящего изопропанола. Полученный раствор охлаждают до 4 С в течение 2ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза 20 см

изопропанола, охлажденного до температуры около 4 С, затем два раза 40 см простого дизтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20°С в присутствии калия в таблетках. Таким образом получают 5,5 г (3-метилфенокси)-фе- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1,2-с)-7-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с т.пл.

ug c.

Аналогично указанным примерам получают следующие соединения:

(4-метилфенокси)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т. пл. 1 1 о С:

(2-метоксифенокси)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т.пл, 163 С;

N- ГЗ-(3-метоксифенокси)-фенил -3- (3-пиридил),ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме кристаллов кремового цвета с т.пл. 130°С;

(4-метоксифенокси)-фенил 1-3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме кристаллов кремового цвета с т.пл. 120 С;

N-(2-метокси-5-фенокси)-фенилЗ- 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)- 7-тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т.пл. 158°С;

(2-пиридилокси)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- | тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т. пл. 132 С;

(3-пиpидилoкcи)-фeнилJ-3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 154°С;

Ы-(3-бензоилфенил)-3-(пиридил)- 1Н,ЗН-пирроло(1,2-е)-7-тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 154°С;

(4-хлорбензоил) -фенил) -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме бледно- желтых кристаллов с т.пл. 176°С;

N-p-(3-метилбензоил)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме бежевых кристаллов с т.пл. 164°С;

(4-метоксибензоил)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме 1сремовых кристаллов с т.пл, 140°С;

Н-(3-никотиноил)-фенил-3-(3-пири- дил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7-тиазол- карбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 160 С;

N- 3-(2-пиридилкарбонил)-феншГ - 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл.

(2-теноил)-фенил -3-(3-пири- дил),ЗН-пирроло(1,2-с)-7-тиазол- карбоксамид в форме кремовых кристал- лов с т.пл. 172°С;

Ы-(3-анилинофенил)-3-(3-пиридил)- 1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7-тиазолкарбокс- амид в форме белых кристаллов с т.пл. 158 С;

N-(3-бензилфенил)-3-(3-пиридил)- 1Н,ЗН-пирроло(1,2-е)-7-тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т.пл. 139,5°С;

N-(3-фенилтиофенил)-3-(3-пиридил) 1Н,ЗН-пирроло(I,2-с)-7-тиазолкарбокс- амид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 152 С;

N-3-(4-диметиламинобензоил)-3- (3-пиридш1),ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 208 С;

.Ы-(3-изоникотиноилфенил)-3-(3- пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме белых крис- таллов с т.пл. 85°С;

(+)-К-(2-хлор-5-бензоилфенил)-3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- ти.азолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 1 54 С, fo6j

-t-48, 5±0,8° (,86; диметилформамид)

N-р-(2-метоксибензоил)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т.пл.

N-(3-циннамоилфенил)-3-(3-пиридил) 1Н, ЗН-пирроло (1 , 2-е)-7-тиазолкарбоксамид в форме бежевых кристаллов с т.пл. 190°С;

N-(5-бензоил-2-диметиламинофенил)- 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)- 7-тиазолкарбоксамид в форме желтых кристаллов с т.пл. 186 С.

Полученные соединения имеют интересные фармакологические свойства и при этом имеют низкую токсичность. Они оказьгааются активными при инги- бирующих концентрациях (С) между 1 и 1000 ммоль в тесте на антагонизм фиксации /о-октадецил-10-ацетил- 2п8-глицерофосфорилхолина-3 (Трити- рованный PAF-acether) на местах рецепторов тромбоцитов по следукицему методу.

Приготовление промытых тромбоцитов кролика.

Кроликам мужского пола весом приблизительно 2,5 кг делают прокол ушной артерии. Кровь отбирают в смесь лимонной кислоты (1,9 ммоль), трех- натриевого цитрата (9 ммоль), мононатриевого фосфата (1,75 ммоль) и декстрозы (5,6 ммоль). Кровь центрифугируют до 120 г в течение 20 мин при 15 С. Таким путем получают плазму, богатую тромбоцитами (РРР). Эту плазму центрифугируют до 1000 г в течение 15 мин при 15°С. Полученный таким путем тромбоцитный осадок промывают первый раз раствором Тирода, модифицированным содержащим 0,35% сьшороточного альбумина быка (BSA), 2 ммоль на литр MgCl, 0,2 ммоль на литр EGTA, затем раствором Тирода без EGTA (этиленгликоль бис-(|3-амино этилэфир) -N,N,N N -тетрауксусная киста ). В конечном итоге тромбоциты сно ва образуют суспензию в опытном буферном растворе (буферный раствор А) имеющем следующий состав, ммоль: NaCl 140; KC l 2,7; , 0,4; MgClj 2; NaHCGj 12; трис-буферный раствор, НС 1 10; декстроза 6,2; BSA (0,25%). Конечнлто концентрацию суспензии регулируют до тромбоцитов/см при помощи этого буферного раствора.

Описание теста.

В пробирку объемом 5 см вводят последовательно буферный раствор А, исследуемый продукт, тритированный PAF-acethes (0,5 ммоль, удельная активность 80 Ci) и тромбоциты, полученные как описано (0,510 тромбоцитов), чтобы получить конечный объ- ,3

смесь для 1

ем 0,5 см , и оставляют

инкубирования в

Затем добавляют

вора А,

фильтруют содержимое пробирки на

течение

2

2 см буферного охлажденного до 4 С, быстро

ч при 20 С раст1

фильтре WHATMAN/C и очень быстро про- мьшают пробирку три раза 2 см буфер ного раствора А, охлажденного до Фильтр сушат, помещают в колбу, содержащую 4,5 см жидкого сцинтиллято- ра, и измеряют радиоактивность при помощи универсального счетчика. Таким путем определяют общую связанную радиоактивность. Удельную фиксацию тритированного PAF-acether определяют, вычитая из общей связанной радиоактивности радиоактивность, остающуюся на фильтре после добавления 10 ммоль Н-(3-метоксифенш1)-3-(3-пири дил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7-тиазол- карбоксамида. Для каждого исследуемого продукта воспроизводят опыт три раза при концентрациях, возрастающих

-to

,-4

ОТ IU до 1U моль. Определяют графически СЦо для каждого продукта анализом log Probit кривой торможения.

Предлагаемые соединения в сравнении с известными пирролотиазолами, которые оказывают определенное тормозящее действие относительно PAF-acether, фиксируются на рецепторах тромбоцитов при значительно меньших дозах, и, следовательно, более пригод- ны для торможения действий PAF-acether, Кроме того, они имеют небольшую токсичность. Их ЛД 50 составляет 300-900 мг/кг у мьпии при оральном назначении.

Формула изобретения

Способ получения производных 1Н, ЗН-пирроло(1,2-с)тиазола общей формулы

Iz

CONH-i VX-Ar

RI

где R, - водород, галоген, диалкиламино- или алкоксигруппа, X - кислород или сера, имино, карбонил, карбонилвинилен или метилен,

Аг - нафтил, пиридил, тиенил или фенил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкокси- или ди- алкиламиногруппой, в которых алкильные части содержат С(-С).,

в виде рацематов или энантиомеров, отличающийся тем, что амин общей формулы

HoN

Х-АГ

где К, ли Аг имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с хлораигидРИДом рацемической или оптически активной кислоты общей формулы

СОС1

N S ,

40

с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или энантио- мера.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных 1H, 3H-пирроло(1,2-C)тиазола в виде рацематов или энантиомеров общей ф-лы @ где R₁-H, галоген, диалкиламино- или алкоксигруппа

X- O, S, CH₂, NH, C(O), карбонилвинилен

AR - нафтил, пиридил, тиенил, фенил, галоидфенил, C₁-C₄ -алкоксифенил, ди-C₁-C₄-алкиламинофенил, которые оказывают тормозящее действие относительно PAF-ACETHER. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего амина с хлорангидридом рацемической или оптически активной кислоты с последующим выделением целевого продукта. Новые вещества малотоксичны (LD₅₀=300-900 мг/кг), активны при ингибирующих концентрациях 1-1000 нмоль, причем фиксируются на рецепторах тромбоцитов при значительно меньших дозах, чем известный аналог.