Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D409/04 

Изобретение относится к способу получения производных 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена общей формулы I. .

ляется фильтрованием или декантированием.

Соединения формулы Г, а также их соли обладают фармакологическими свойствами наряду с незначительной токсичностью, они проявляют противоязвенную и противосекреторную активность в заметной степени по отHcxueHino к крысам в дозах 1-100 м1/к при введении перорально.

Токсическая доза при испытаниях на мышах (лД-50, соответствующая 50%-ной смертности) обычно выше 300 мг/кг при пероральном введении,

Для терапевтического использования мо;;шо применять производные общей формулы I в случае необходимости в виде пригодной для фармацевтического использования, т,е, нетоксичной, соли, в дозе, соответствующей данному исщэльзованию, В качестве пригО|ДНых для фармацевтичебкого использования солей можно использовать соли присоединения минеральных кислот (например, гидрохлориды, сульфаты, нитраты7 или соли присоединения органических кислот например, ацетаты, пропионаты, сукцинаты, бензоаты, фумараты, малеаты, метансульфонаты, изотионаты, теофидлинацетаты, салицилаты, фенолфталинаты, метиленбис-р-оксинафтоаты) или замещенные производные указанных соединений..

В примерах хроматографирование проводилось на двуокиси кремния, имеющей размер частиц (гранулометрия) 0,ОбЗ-0,2мм, или на двуокиси алюлшния, имеющей размер частиц (гранулометрия 0,125-0,15 мм,

П р и м е р 1. Получение исходных соединений. 2-(.2-Пиридил; -тетрагидротиофен-2-карбодитиометилат.

К 432 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане добавляют в атмосфере аргона при охлаждении до -65 С по каплям в течение 10 мин 320 мл смеси безводных гексаметилфосфортриамида и тетрагидрофурана ( 47г53 по объему). Затем в течение 18 мин Ьобавллют раствор 66 г 2-(2-пириди1 -тетрагидротио ена в 320 мл смеси безводных гексаметилфосфортриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему реакционную .смесь перемешивают при -65°С и через 15 мин добавляют в течение 15 мин 53 г сероуглерода в виде раствора в 300 мл смеси безводных гексаметйлфосфортриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему). После перемешивания в течение 5 мин при к реакционной смеси добавляют 98,6 г йодистого метила в виде раствора в 300 мл смеси безводных гексаметилфосфортриамида и тет агидрофурана( 47:53 по объему) в течение 30 мин при температуре около . Затем реакционную смесь, перемешивают в течение 1 ч примерно при той же температуре, после чего постепенно повышают температуру в течение 55 мин до . Посл добавления 2000 мл дистиллированной воды реакционную смесь дваждь экстр гируют этилацетатом.общим объемом 1800 мл, объединяют органические экстракты и промывают их.З раза дис тиллированной водой -общим количеством 6000 мл .Высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получают 145 г коричневого масла. 135 г этого масла хроматографируют на 1100 г нейтрального сйликагеля на колонне диаметром 6,5 см. Вещество элюируют 3500 мл хлористого метила, cd6Hрая фракции по 500 мл. Фракции б и 7 объединяют и отгоняют растворитель досуха, а 38 г полученного; остатка растворяют в 150 мл изопропила при кипении. Полученный раствор, к которому добавлено О,S р растительной сажи, фильтруют при ; нагревании и после охлаждения оставляют на 1ч при температуре около . Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием и промывают 12 мл окиси изопроп ша, после чего двайоды - петролейным эфиром (общее количество 24 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст. 2,7 йПа) при температуре около 20vC Таким способом получают 30 г продукта, 15 г которого,растворяют в 80 мл кипящей окиси сизопропила,к раствору добавляют 0,3 г раститель ной сажи, фильтруют при нагреваний и после охлаждения оставляют на 1 при температуре околЬ . .Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 10 мл окиси изоПронина и двумя порциями петролейного эфира: (общее количество 20 мл) после чего сушат при пониженном дав:г1ении (1 мм рт. ёт., 0,13 кПа при температуре около 20С. Таким способом получают 12,Л т метил-2-(. 2 пиридил7-тетрагидр6тиофен-2-карбодитиоата, имеющего т.пл. 64- С Аналогично получают 2- (6-метил -2-пирйдил)-тетрагидротиофен-2- -карбодитиометилат ,8 г 2-Хб-ме тил-2-пиридил -тетрагидротиофёна- и 171 мл 1,6 М раствора н-бутиллити в гексане. Получают 73,4 г. неочищенного продукта, которьой хромате-графируют на колонке диа1метром 5,6 см, наполненной 700 г нейтрального сйликагеля. Вещество элюирую 3300 мл смеси циклогексана с этилгацетатом (95:5 по объему), собирая при этом олну фракцию в 1500 мл и 6 фракций по 300 мл. Фракции 3-7 объединяют и концентрируют ДОСУ ха при пониженном давлении 20 мм рт.ст.,2,7 кПа) и 40°С, остаток (39,3 г) растворяют в 200 мл окиси изопропила, раствор охлакадают и оставляют на 1 ч при температуре около . При этом выделяются кристаллы, которые отделяют фильтрованием, промывают двумя порциями окиси изопропила (всего.50 мл) и сушат . при пониженном давлении (1 мл рт.ст.. 0,13 кПа) и 50с. Таким способом псшучают 30-,3 г метил-2-(6-метил-2-пиридил)-тетрагидротиЬфен-2-карбодитиоата, имеющего т.пл. . П р и м е р 2. 2-(2-Пиридил)-тетрагидрртиофен. 330 г З-хлорпропил-f 2-пи4)идилметил)-сульфида в виде раствора в 400 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 20 мин при температуре около 25С к раствору 283 г тре.т-тиобутилата калия. в смеси 428 МП безводного гексаметилфосфортриамида и 2300 мл безводного тетрагидрофурана. ПосЛе перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч ее добавляют к смеси 4200 мл дистиллированной воды и 2500 мл эфира. После декантирования водную фазу вновь экстрагируют 1700 мл эфира, объединяют экстракты в эфире, промыBcUOT их трижды дистиллированной водой общим количеством 12600 мл, сушат над безводным сульфонатом натрия и кoнцeитp tpyют досуха. Таким способом получают 189 г 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена в виде коричневого масла (Rf . 0,56 тонкой слойная хроматография на силикагеле растворитель этилацетат-циклогексан (50:50 по объему). Раствор 152 г диизопропилгшина в 500 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 15 мин и .940 мл раствора н-бутиллития (1,6 м) в гексане при охлаждении до . По истечении 10 мин . перемешивания реакционную смесь ;охла5кдают до и добавляют к ней по каплям в течение 25 мин :смесь 62,5 г 2-пиридилметантиола и 84 г 1-бром-З-хлорпропана в виде :раствора 1000 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь пере|мещивают после этого в течение 1,5 ч при -70с, после чего поднимают температуру в течение 30 мин от -70 до +5С. После добавления к реакцией-. ной смеси 2500 мл дистиллированной воды, ее дважды экстрагируют эфирном (общее количество 2500 мл. Экстракты в эфире объединяют, промывают трижды дистиллированной вод( обьщм количеством 7500 мл, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель, Таким способом получают 75,5 г коричневого масла, 68 г которого хроматографируют на колонке

диаметром 4,6 см, содержащей 350 г нейтрального силикагеля, элюируя вещество последовательно 10000 мл хлористого метилена, 2000 мл смеси :слористого метилена и этилацетата .(95:5 по объему) и 1000 мл смеси , хлористого метилена и этилацетата (90:100 по объему) собирая при этом последовательно следующие фракции: 1000 мл ( 1) , 300 мл ( 2), 670 мл (З) и 11 .фракций по 1000 мл (с 4 до 14К Фракции с 3 по14 объединяют и концентрируют досуха, получая таким способом 38 г 2-( 2-пиридил)-тетрагидротиофека в виде масла.

Аналогично получают 2-(б-метил -2-пиридил -тетрагидротиофен.

К 663 мл раствора н-бутиллития в гексане (1,6 М, охлажденного до , добавляют по каплям в течение 20 мин раствор 113 г диизопропила1 1Йна в 380 мл безводного тетра- гидрофурана. Раствор перемешивают в течение 5 мин и добавляют по каплям в течение 16 MHiH при той же температуре смесь 35,4 г б-метил-2-пиридилметантиола и 58 г 1-бром-3-хлорпропана в растворе в 760 мл безводного тетрагидрофурана. акционную смесь перемешивают Б течение 1,5 ч при , затем в течение 1,5ч поднимают температуру от -70 .; до примерно

После добавления к реакционной смеси 1300 мл дистиллированной воды ее экстрагируют тремя порциями зтилацетата (всего 2600 мл), оргнические экстракты объединяют, промывают тремя порциями дистиллированной воды(всего 1500 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток весом 66,3 г хроматографируют на колонке диаметром 4,5 см, содержащей 330 г силикагеля. Вещество элюируют 4500 м циклогексана, 2000 мл смеси циклогексана и этилацетата (98:2 по объему и 2000 ш смеси циклогексана и этилацетата (90:10 по объему), собирая при этом фракции по 500 мл. Фракции с 5 по 17 объединяют, отгоняют растворитель досуха при пониже ном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кП и , Таким способом получают 33,3 г 2-(б-метил-2-пиридил;-тетрагидротиофена в виде желтого масла (,65; тонкослойная хроматография на силикагеле, растворитель, этилацетат - циклогексан, 50i50 по объему)..

П р и м е р 3, 3-Хлорпропил-( 2пиридилметил)-сульфид.

К раствору 2 г гранулированного гидрата окиси калия (85%) в 10 мл дистиллированной воды добавляют при температуре около в течение 2 мин 3,1 г 2-пиридилметантиола. Раствор перемешивают в течение 10 ми

после чего добавляют в течение последующих 10 мин 3,95 г 1-бром-З-хлорпропан. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при той же температуре, после чего добавляют 50 мл хлористого метилена. Органическую фазу отделяют декантированием, промывают дважды дистиллированной водой (общее количество 100 мл суша безводным сульфатом натрияи отгоняю растворители досуха, получая таким способом 4,3 г красновато-коричневой жидкости, которую хроматографируют на колонке диаметром 1,4 см,содержащей 11 г нейтрального силикагеля. Вещество элюируют последовательно 30 мл циклогексана, 100 мл смеси цик логексана и этилацетата (99:1 по объему и 100 мл смеси циклогексана и этилацетата (98:2 по объему), собира при, этом фракции по IOO мл. Фракции 3-5 объединяют и концентрируют досуха при пониженном . ( 20 мм рт.ст., 2,7 кПа)при 40С. Таким способом получают 2,7 г жидкости желтого цвета, содержащей нерастворимую примесь.После добавления 25 мл эфира нерастворимую примесь отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около , Таким способом получают 2,3 г 3-хлорпропил-(2 пиридилметил)-сульфид в виде сульфида ( прозрачной желтой жидкости, ,51, тонкослойная хроматография на силикагеле, растворитель этилацетат-циклогексан (50:50 по объему).

К раствору 453 г дихлоргидрата 2- (2 пиpидилмeтил) -изотиомочевины в 840 МП дистиллированной воды, охлажденному до , добавляют в течение 5 мин при температуре до - ЮС раствор 151 г гидрата натрий в гранулах в 342 млдистиллированной воды. После нагревания реакционной смеси при температуре около в течение 20 мин с последующим охлаждением до к ней добавляют по каплям в течение 3 мин раствор 92,5 г гидрата окиси натрия в гранулах в 210 мл дистиллированной воды.После перемешивания реакционной смеси в течение 5 мин при Юс к ней добавляют 303 г 1-бром-3-хлорпропана. Перемешивание продолжают в течение 20 мин при температуре около , после чего реакционную смесь экстрагируют четырьмя порциями хлористого метилена (всего 1100 мд Органические экстракты объединяют и промывают тремя порциями дистиллированной воды (всего 600 мл), после чего сушат безводным сульфатом натрия. После фильтрования раствор пропускают через колонку диаметром 6 см, содержащую 360 г нeйтjpaльнoгo силикагеля, которую затем промывают 2700 мл хлористого метилена. Первую фракцию раствора {600 Мл) отбрасывают, после чего собирают вторую фракцию (3200 мл), которую концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) при 20С.Таким способом получают 330 г 3-хлорпропил-(2-пиридилметил)сульфида в виде желтой жидкости. П р и м е р 4.. Дихлоргидрат 2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины. ; К 17,6 г тиомочевины, приготовленной в виде суспензии в 100 мл кипящего этанола, добавляют по каплям; в течение 15 мин. 30 г хлоргидрата 2-метилпиридина в виде раствора в 100 мл этанола, поддерживая при этом температуру . Кипение поддержи веется в течение 90 мин, а затем после охлаждения реакционной смеси вьщеляющиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают этанолом (всего 100 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) при температуре около 20° С в присутствии едкого калия в гранулах. Таким споробом получают 41,7 г дихлоргидрата 2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины, имехицей т.пл. . Ансшогично получают дихлоргидрат 2-(6-метил-2-пиридил)-изотиомочевины. 89 г хлоргидрата 2-хлорметил-б-пиридина растворяют в 300 мл этанол при и добавляют по каплям в течение. 5 мин полученный раствор к . суспензии 47,5 г тиомочевины в 300 мл кипящего этанола.. Кипение поддерживается в течение 90 мин, после чего реакционную смесь охлаждают до 5°Ct в ней образуются кристаллы, которые отделяют фильтрованием, промывают двумя порциями этанола (всего 100 мл и затем 200 мл окиси изопропила. После отгонки растворителей при пони женном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около в присут- : ;ствии гранулированного гидрата окиси-калия получают 111,7 г дихлор-; гидрата 2-(6-метил-2-пйридил)-изотиомочевины, имеющей т.пл. . Пример 5. б-Кетил-2-пиридил метантиол. Раствор 37 г едкого натра в гранулах в 140 г дистиллированной воды добавляют по каплям в течение 15 мин к раствору 114,7 г дихлоргидрат1а 2-(6-метил-2-пиридил)-изотиомочевины в 280 мл дистиллированной воды, охлажденному до 15°С. Реакционную смесь нагревают до кипения и переме шивают в течение 35 мин. После охлаждения до 20°С ее экстрагируют тре мя порциями(всего 300 мл) эфира, объединяют экстракты в эфире, npoNeu вают их тремя порциями дистиллирован ной воды (всего 300 мл), сушат безводным сульфатом натрия и концентри руют при пониженном давлении (20 мг.; рт.ст.) и . Таким способом получают 55,4 г 6-метил-2-пиридилметан- . тиола в виде желтого масла. Получение соединений общей формулы t . Пример 1. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-карбамид. Безводный газообразный аммиак пропускают через раствор 25,5 г 2- (2-пиридил) -тетрагидротиофен-2-кар бодитиометилата в 360 мл смеси безводных этилового эфира и этанола (83:17 по объему) в течение 5 ч 45 мин при 25С. Затем реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 ч, после чего вновь пропускают аммиак в течение 7 ч.Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, про- мывают 25 мл этилового эфира и сушат при пониженном давлении 20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 2 О с. Таким способом получаю- пер- . вую фракцию продукта- весом 12 г. Фильтрат вновь насыщают при перемешивании г.1миаком в течение 1 ч 30 мин при температуре около , после чего реакционную смесь оставляют на 15 ч при температуре около и затем вновь пропускают аммиак при температуре около 24°С в течение 6 ч.Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 25 мл этилового эфира и сушат при пониженном давлении (20ммрт.ст 2,7 кПа) и 20°С. Полученный продукт ( 5 г) , к которому добавляют первую фракцию весом 12 г, растворяют в 400 мл кипящего ацетонитрила, к которому добавляют 0,3 г растительной сажи, раствор фильтруют при нагревании, после чего выдерживают после охлаждения в течение -1 ч при температуре около . Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около . Полу- . ченный продукт в количестве 14,5 г растворяют в 350 г-ш ацетонитрила при кипении, раствор фильтруют при нагревании и выдерживают после охлаждения при температуре около О С в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, прокипают 25 мл ацетонитрила и сушат при пониженном давлении (1мм рт.ст. , 0,13 кПа) и . Таким способом получают 12,8 г (61%) 2- 2 пи-ридил)-тетрагидротиофен- -карб5Мида, имеющего т.пл., 192°С. Найдено,%: С 53,5j Н 5,.3; N 12,5, S 28,4 C,pH jN;iSa . Вычислено,%:С 53,54,Н 5,39;N 12,49, S 28,58. Протонный спект ЯМР (60 МГц;СОС1, С в 4/млн. J в Гц): 1,8-2,3 (мультиплет, 2Н, СН в позиции 4 тетрагидротиофена) 2,4-3,2 (мультиплет 4Н, СН, в позициях 3 и 5 тетрагидротиофена)} 7,3 (тройной Дублет, J 7 и 5 и 2, 1Н,Н в позиции 5 пиридина), 7,6 (двойной Дублет, J 7 и 2, IH, Н в позиции 2 пиридина), У, 85 (дублет-триплетч, .J 7и1, 1Н, Н в позиции 4 пиридина), 8,52 (двойной дублет, J 5 и 1, 1Н, Н в позиций б пиридина), 9,35 (синглет широкий., 1Н) и 10,12 (бинглет широкий, 1Н) CSNHj.,

П р им е р 2. 2-(6-Метил-2-пиридил.)-тетрагидротиофен-2 карботиоамид.

Проводят те же операции в той же последовательности; что и в примере 1, за исключением того, что исходя из 13,5 г 2-(е-метил-2-пиридил)-тетрагидротиофен-2-карбодитио- . метилата получают послефильтрования первую и вторую фракции весом соответственно 5,8 и 1,13 г (по кристаллическому продукту), а также 5,1 f остатка после концентрирования фильтрата; досуха. Обе. фракции (всего-7,6 г).объединяют и растворяют в 140 МП кипящего этанола. Раствор, к которому добавляют растительную сажу, фильтруют при нагревании и выдерживают после охлаждения в течение 1 ч при температуре около . Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтров.анием, промывают двумя порциями этанола (всего 10 мл) и сушат 1ри пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около . Таким способом получают 5,9 г кристаллического продукта. Остаток весом 5,1 г растворяют в 100 мл кипящего этанола и полученный раствор после добавления к нему растительной сажи фильтруют при нагревании, после чего охлаждают и вьадерживают при температуре около OG в течение 1 ч.Образукяциеся при этом кристаллы отдеяют фильтрованием, промывают двумя п 3рциями этанола (всего 10 мл) и суат при пониженном давлении (20 мм т.ст., 2,7 |спа) при температуре около . Таким способом получают 2,8 г кристаллического продукта, к которому прибавляют 5,9 г его же, полученного ранее. Смесь растворяют в 150 мл этанола при кипении и фильтруют раствор, к которому прибавляют растительную сажу, после чего его охлаждают и выдерживают в течение 1ч при температуре около 20°С. Образующиеся при этом кристаллы отделя1Ьт фильтрованием, промывают двумя порциями этанола (всего 20 мл) и сушат при пониженном давлений (1 мм рт.ст,, 0,13 кПа) и . Таким способом получают 7,4 г (62%) 2-(б-1«1етил-2-пиридил)тетрагидротиофен-2 карботиоамида, имеющего т.пл. 171 С.

Найдено,%:С 55,5 Н 5,8; S 26,7 .

Вычислено,%:С 55,43;Н 5,92;N 11,7 S 26,90.

Протонный спектр ЯМР (60 МГц, СОСЕо,(Г в ч/мин, J в Гц), 2-2,5 (мултиплет , 2Н, СН в позиции .4 тетрагидротиофена), 2,55 (синглет ЗН, GHj), 2,5-2,8 (мультиплет, 1Н группы СНд в позиции 5 тетрагидротиофена) 2,9-3,-2 (мультиплет, 2Н, СН в позиции 3-тетрагидротиофена); 3,23 ,6 (мультиплет, 1Н группы СН j. в позиции 5 тетрагидротиофена)) 7 ,-05 (двойной дублет, J 8, 1, 1Н, Н в позиции 5 пиридина), (двойной Дублет, J 8 и 1, 1Н, Н в позиции 3 пиридина); (триплет J 8, 1Н,Н в позиции 4 пиридина); 7,8 (синглет широкий, 1Н) и 9,25(синглет

широкий 1Н); NHfl. .

Я р и м е р 3. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-М-метилкарботиоамид./

К раствору 10 г 2-(2-aиpидил) тeтpaгидpoтиoфeн-2-гкapбoдитиoмeтилата в 25 мл этанола, температура которого поддерживается около 24)°Ct добавляют по каплям 7,5 мл 33%-ного (вес:объем) раствора метиламина в этаноле. Раствор выдерживают в течение 30 мин при температуре около , nocjte чего охлаждают его в течение 30 мин при ,, в результате чего образуются кристё1Д)ты, которые отделяют фильтрованием, дважды промывают.этанолом (всего 20 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7кПа и 20С.

Полученный таким способом продукт в количестве г растворяют в 55 мл кипящего этанола и фильтрую полученный раствор, к. которому добавляют 0,2 г растительной сажи при нагревании, после чегО(выдерживают (вслед за охлаждением) в течение 30 мин при температуре около . Образующиеся при этом кристалл отделяют фильтрованием, дважды промывают 20 мл этанола (общее количество) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,2,7 кПа).Такимспособом .получают 7,4 г (79,7%) 2-(2-пиридил)ттетрагидротиофен-2-N-метил-карббтиоамида, имеющего

.т,пл. . .

J Найдено, %iC 55,6fH 5,9;N ,,9.

И

Вычислено,%:С 55,43;н 5,92;N 11,7 S 26,90.

ПРОТОННЫЙ спектр ЯКР (60 МГц, ч/млн. J в Гц); 1,6-2,4 {мултиплет, 2Н, СН в позиции 4 тетрагидротиофена), 2,4-2,8 (мультиплет.

IH, группы CHg в позиции 5 тетрагид ротиофена) ; 2,8-3,2 (7У1ультиплет2Н, CHjL в позиции 3 тетрагидротиофена)/ 3,22 (дублет, J 6, ЗН, -NHCH,,-), 3,,1 (мультиплет, 1Н, группы CHg в положении 5 тетрагидротиофена)/ 7,18 (тройной дублет, и 5 и Ij Н в позиции 5 пиридина); 7,5 (двойной дублет, J 7 и 1, 1Н, Н в позиции 3 пиридина); 7,-7 (дублет-триплет и 1, 1Н, Н в позиции 4 пиридина), 8,5 (двойной дублет, , 1, 1Н, Н. в позиции 6 пиридина), 10,0 (массив, 1H,-NH-). ,

Прим ер 4. 2-(2-Пиридил)-тетрагидрс)тиофен-2-К-гелтилкарб6тиоамид.

Раствор 6,4 г 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофен-2-карбодитиометилатаи 2,9 г н-гептиламина в 73 мл этанола нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Реакционную смесь концентрируют floсуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при и хроматографируют полученный остаток , (8,2 г), к которому добавляют 6,8 г продукта, полученного при тех же . УСЛОВИЯХ. На колонке дигшетром 3,5 см, содержащей 150 г нейтральногр силикагеля. Вещество элюируют. 7300 мл смеси циклогексана с этцлацетатом (98:2 по объему), собирая при этом следующие фракции: фракШ1й 1-600 мл, фракция со 2 по 8 по 250 мл каждая, фракция с 9 по 47 по 100; мл каждая. Фракции с 14 по 40 объединяют и. концентрируют, досуха при пониженном давлении (2 мм рт.ст., . 0,27 кПа) и . Таким способом получают 8,3 г (56%) 2-(2-пиpидия)-тeтpaгидpoтиoфeн-2-N-гeriтИлкapбoти6aмидa в виде прозрачной желтой жидкости (Rf 0,40, тонкослойная хроматография на силикагеле, раствЪритель циклогексан этилацетата (80:20: по объему).

Найдено,%:С 63,5} Н 8,3)N 8,3} S 19,8.:

. Вычислено,%:С 63,31,H8,13;N 8,681 S 19,88..

Протонный спектр ЯМР (80 МГц, сое 2, сГ в ч/мпн. J в Гц): 0,9 (триплет, J 6, ЗН, -СНз), 1,1-1,5 (массив) и 1,5-2,8 (несколько мультиплетов) :5 С-( СН2)5--е - СЧ. в позиции 5 тетрагидротиофена, 2,8-3,2 (мультиплет, 2Н, СНа в позции 3 тетрагидротиофена); 3,3-3,9 (массив, ЗН, 1Н группы СН2. в позиции 5 тетрагидротиофена 4.7N - CH2.)J 7,15 (тройной дублет, J 7 и 5 и 1, 1Н, Н в позиции 5 пиридина) 7,45 (двойной дублет, J 7 и 1, и 1Н, Н в позиции 3 пиридина), 7,65 (дублеттриплет, , 1Н, Нв позиции,

4 пиридина, 8,47 (двойной дублет.

J 5 и 1, 1Н, Н в позиции 6 пиридина); 9,9 (синглет широкий, 1Н, -NH-).

Пример 5. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-М-додецилкарботибамид.

Раствор 10 г 2-(2-пиридш1)-тетрагидротиофен-2-карбодитиометйлатав 15 г н-додециламина нагревают в течение 15 и Хроматографируют реакционную смесь на колонке диаметром 3,7 см, содержащей 200 г силикагеля. Вещество элюируют 1800 мл смеси циклогексан-этилацетат (90:10 по объему) собирая при этом одну фракцию в 300 мл и 3 фракции . по 500 мл. Фракции с 2 по 4 объединяют и концентрируют досуха (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при , полученный остаток в количестве 14,2 г растворяют в 75 мл этанола. Раствор, к которому до- . бавляют 0,3 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, а затем после охлаждения выдерживают в течение 30 мин при температуре около . Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают этанолом (общее количество 40 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 20С. Полученный продукт в количестве 11,5 г растворяют в 75 мл этанола при кипении, полученный раствор, к которому добавляют 0,3 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и выдерживают при температуре около в течение 30 мин. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают этанолом (общее количество 50 мл) и сушат при пониженном давлении (1 мм рт. ст. 0,13 кПа) и 35С. Получают г (66,7% продукта с т.пл. .

Пример 6. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-м-бензилкарботиоамид..

Раствор 10 г 2-Т2-пиридил)-тетрад гидротиофен-2-карбодитиометилата в 100 мл бензиламина нагревают в течение 45 мин при . После отгонки растворителя досуха из реакционной смеси получают 17,2 г Остатка, который хроматографируют на колонке диаметром 3,7 см, содержащей 150 г силикагеля. Вещество элюиругот 1500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (90:10 по объему), собирая при этом фракции по 250 мл.Фракции с 3 по- 6 объединяют и концентрируют досуха (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) при 40.0. Остаток в количестве 10,5 г растворяют в 50 мл этанола при кипении, полученный раствор, к которому добавляют 0,2 г растительной сажи, фильтруют при нагревании после чего.ох|лаждают и выдерживают в течение 15 ч

1.Способ получения производных 2-