3-Нитро-4-аминофенил-[2-(алкоксикарбонил)-фенил]-метаноны как исходные продукты в синтезе антигельминтного препарата фталбендазола Советский патент 1991 года по МПК C07C229/00 A61K31/24 A61P33/10 

быть использованы в синтезе лекарственного препарата фталбендазолао Поставленная цель достигается но выми 3-нитро-4-аминофенил- 2- алкок сикарбонил)фенил2-метанбнами вышеуказанной формулы I, которые могут быть получены из З-нитро-4-хлор-. бензофенон-2-карбоновой кислоты фор мулы II О NOi путем взаимодействия со спиртом общей формулы Alk - ОН, где Alk имеет указанные значения, в присутствии серной кислоты при температуре кипе ния реакционной смеси и полученные (З-нитро-А-хлорфешш ) 2- (алкоксикар бонил) фенш11 метаноны общей формулы III Л - и -TVce COOAIK NOg где Alk имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с газообразным аммиаком в среде диметилсуль оксида, диметилформамида или этилен гликоля при повышенной температуре, преимущественно при температуре от 50 до 150 С с последукщим выделением целевых продуктов Целевые соединения формулы I выделены в аналитически чистом виде, они представляют собой ярко-желтые ...кристаллические продукты, хорошо растворимые в уксусной кислоте и диметилформамиде, ограниченно растворимы в спиртах, диоксане, бензоле и толуо ле и практически нерастворимы в воде При м е р i« Получение (3-нитр6-4-хлорфенил) 2-(изопропоксикарбонил)-феншП-метанона. Смесь 50 г 3-нитро-4 -хлорбензофенон-2-карбоновой кислоты, 250 мл абсолютного изопропилового спирта и 25 мл концентрированной серной кисло ты (d 1,84) (. кипятят с обратным холодильником до образования раствора ( ч), горячий раствор фильтруют, выпавший после охлаждения осадок отделяют, промывают последоватея но водой, 10% водньм раствором карбо ната натрия и снова водой, сушат на воздухе. Получают 40,0 г светло-серо го продукта, после перекристаллизации из йзопрошшового спирта получают чистый продукт с ТоПЛо113-114, Пример 2о Получение (3-нитро4-аминофенил) (2-изопропоксикарбонил)фенил -метанонао В раствор 24,6 г (3-нитро-:4-хлорфенил) (2-изопропоксикарбонил)фенил -метаноиа в 150 мл диметилсульфоксида при УЗ-вО С барботируют газообразный аммиак в течение 4-6 ч до исчезновения в реакционной смеси исходного вещества (контроль, по ТСХ на пластинке Силуфоль, система бензолспирт (23:3), детекция - УФ-светом)в По завершении реакции массу разбавляют 50 мл изоп ропанола, выливают в 600 мл холодной воды и оставляют на ночь в холодильникео Вьщелившиеся кристаллы отделяют, промывают водой и сушат при 80-90 Св Получают 20,0 г () целевого вещества в виде ярко-желтых кристаллов с ТоПЛв 135,5137 С, П р и м е рЗо Аналогично примеру 1 из з-нитро-4 -хлорбензофенон-2карбоновой кислоты и соответствующего спирта получают соединения формулы III, где Alk - метил, этил, пропил и н, бутил (смотабЛо)о При м а р 4о Аналогично примеру 2 з соответствующих (З-нитро-4аминофенил)метанонов формулы III получают целевые соединения формулы 1 где Alk - метил, этил, пропил и н бутил о. П р и м в р 5о Получение (3-нитро4-аминофенш1) 2-(метоксикарбонил)феншГ|-метанона«В раствор 10,0 г (0,0327 моль) 2(З-нитро-4-хлорбензоил)бензойной кислоты в 100 Mii диметилсульфоксида при барботировали газообразный аммиак до исчезновения в реакционной массе исходного вещества (контроль по ТСХ на пластинке Силуфол в системе изопропиловый спирт - 25% водный раствор аммиака, взятых в соотношении 10:1) пятно исходного вещества исчезает через 8 ч и появляется новое вещество с Pf 0,34 (детекция УФ-светом)о По окончании реакции реакционную массы выливают в 250 мл воды, осадок отделяют, промывают 10% соляной кислотой и водой до нейтральной реакции и сушат при Получают 7,8 г желтого вещества, являющегося 2-(З-нитро-4-аминобензоип)бензойной КИСЛОТОЙо

6 г 2(3-нитро-4-аминобензоил бензойной кислоты кипятят в 50 МП метанола с 2 мл концентрированной серной кислоты в течение 6ч, отгоняют 2/3 метанола и остаток вьщивают в 200 мл 5% водного раствора аммиака, выпавший осадок отделяют, сушат и кристаллизуют из метанола, получают 4,2 г ярко-желтых кристаллов (З-нитро-4аминофенил)2-(метоксикарбонил)-фенип -метанона с Топл. 180-182 с,

Пример использования описьюаемых исходных продуктов для синтеза препарата Фталбендазол. приведен; на схеме

Стадия I

NHa-NHg-HgO

Заявляемые исходные продукты формулы I Сголия /т Ж/Ке,Н2 О ДМФА препарат Фталбендазол (Г тлА«я w КСОгСНз II HjCS-C-NHCOzCHg ЛкнсОоСн, II35)

Преимущества использования в качестве исходного вещества (3-нитро4-аминофенил) 2-(алкоксикарбонш1)фенилЗ-метанонов:

а) легкая доступность исходного сырья -4-хлор-3-нитробензоил-2-бензойной кислоты II

б) возможность синтеза описываемых исходных веществ по схеме, процессы которой не требуют специального оборудования и реактивов;(например, автоклавов или применения высокотоксич ного сырья), а могут быть получены в

обычных реакторах при температурах, 45 не превышающих 100с

COgH N02

в графе анаяиэ указаны элементы, на которые бал сделан микроанализ; найдежше значения не отличались на± от теоретических значений, б - перекристашшзовано дня анализа из метанола, в - из стшрта, г - из изопропанолао

Нитро-4-аминофенил- 2- (алкоксикарбонил)Ленил -метаноны формулы О С-Ч- y-NH2 COOAlk КО где Alk - алкил С, как исходные продукты в синтезе антигельминтного препарата фталбендазола„ Лкнсооснз Ближайшими по структуре к целевым (Л соединениям формулы I являются фенил (З-нитро-4-аминофенил) метаноны. Однако до настоящего времени в литературе не были описаны