1
Изобретение относится к новому способу получения производных хиназолинона-2(1Н) или их солей, которые могут иайти применение в фармацевтической промышленности.
Известен способ получения производных хиназолинопа-2(1Н), заключающийся в сплавлении производных 2-аминобензофенона в мочевиной при 180-200°С. Этот способ имеет ряд недостатков как при его осуществлении (сложно регулировать температуру реакции во время сплавления), а также и во время выделения целевого продукта после проведения сплавления, так как реакционная .масса затвердевает и трудно поддается обработке.
Указанный способ не может быть использован для получения 1-замещенных хиназолинонов-2(111) непосредственным сплавлением 2-аминозамещепиого бепзофепопа.
Предлагается новьи способ получения производных хиназолинона-2( 111), проводимьи в мягких словиях (например, прн комнатной температуре), по которому целевые продукты могут быть легко выделены. Кроме того, способ можно применять как для синтеза хиназолонов-2(1Н) незамещенных в положении 1, так и для 1-замещенных производных.
Описываемый способ касается получения хиназолинонов-2(1Н) общей формулы I где R - водород, С1 4-алкил, С1 4-алкенил, аралкил, (С1 4-алкокси) )-С1-4-алкил или ди(С|,)-алкил)-амино-(С1 4-алкил);30 Ri, R2 и Ra - каждый может быть водородом, галогеном, С1 4-ал1 илом, С1 4-алкоксилом, нитрогруппой. Ci-4-алкилтиогруппой, С1 4-алкилсульфонилом или трифторметилом. Способ заключается в том, что производное тригалоидацетамидобензофенона общей формулы II где Хь Хг и Хз означают одинаковые или различные атомы галогенов, а R, Ri, На и Rs имеют вышеприведенные значения, нодвергают взаимодействию с аммиаком с последующим выделением целевого соединения известным способом в свободном виде или в виде солей. Взаимодействие соединений формулы II с аммиаком проходит в среде растворителя, например метанола, этанола, изонропанола, третичного бутилового спирта и т. п. Аммиак применяют в количестве, не менее чем стехиометрическом, и его добавляют в реакционную смесь в жидком или газообразном состоянии, а также в виде спиртового раствора. Обычно реакция протекает ири комнатной тем пературе, но температура может быть более высокой или низкой (при пеобходимости), что влияет па нужную степепь реакции. В случае, когда R - водород, производное хиназолинона, может также находиться в виде соответствующего производного 2-оксихиназолина вследствие наличия кето-энольной таутомеризации. В соответствии с этим производные хиназолина могут образовывать различные соли при обработке подходящими основаниями. Примеры оснований включают гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, карбонат калия и т. п. Согласно предлагаемому способу получены следующие производные хиназолинона: 4-фенилхиназолинон-2(1Н); 4-фенил-5-хлорхиназолинон-2(1Н); 4-фенил-6-хлорхиназолинон-2 (1Н); 4-фенил-7-хлорхиназолинон-2(1Н); 4-фенил-6-бромхиназолинон-2 (1 Н); 4-фенил-6-метилхиназолинон-2 (1 Н); 4-фенил-6-метоксихипазолинон-2(1Н); 4-фенил-6-питрохиназолинон-2(1Н); 4-фенил-6-метилтиохиназолипон-2 (1 Н); 4-фенил - 6 - метилсульфонилхиназолинон2(1Н); 4 - фенил - 6 - трифторметилхипазолинон2{1Н); 4-фенил-6-хлор-8-нитрохиназолинон-2 (1 Н); 4-фенил-6,8-дихлорхиназолинон-2 (1 Н); 4-фенил-6,7-диметоксихиназолинон-2 (1 Н); 4-(о-хлорфенил)-6-хлорхиназолинон-2(1Н); 4-(о - хлорфенил) - 6 - нитрохиназолинон2{1Н); 4-(ж-хлорфенил) - 6 - метоксихиназолиноп2{1Н); 4- (о-фторфепил) -6-хлорхиназолинон-2 (1 Н); 4-(о-фторфенил) - 6 - нитрохиназолинон2(1Н); 4-(л-метоксифенил) - 6 - хлорхиназолинон2(1Н); 4- (л-толил) -6-хлорхиназолинон-2 (1 Н); 4-(о-толил)-6-хлорхиназолинон-2(1Н); 4 - («. - нитрофенил) - 6 - нитрохиназолипоп2(1Н); 1 -метил-4-фенилхиназолинон-2 (1 Н); 1-метил-4-фенил-5-хлорхиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-фенил-6-хлорхиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-фенил-7-хлорхиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-фенил-6-бромхиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-фенил-6-фторхиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-фенил-6-хлор-8 - метилхиназолиноп-2(1Н); 1-метил-4-фенил - б - метоксихиназолинон2(1Н); 1-метил-4-фенил - 6 - метилтиохиназолинон2(11-1); 1-метил-4-фенил-6 - метилсульфонилхиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-фенил-6 - трифторметилхиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-фенил - 6,8 - дихлорхиназолинон2(1Н); 1-метил-4-(о-фторфенпл)-6 - нитрохиназолипон-2(1Н); 1-метил-4-(о-хлорфенил)-6 - нитрохиназолиноп-2(1Н); 1-метил-4-(.м-хлорфенил)-6 - нитрохиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-(/г-хлорфенил)-6 - нитрохиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-(о-толил) - 6 - нитрохиназолинон2(1Н); 1-этил-4-фенил-6-нитрохиназолипон-2(1Н); 1-лропил-4-фенил - 6 - нитрохиназолинон2(Ш); 1-метил-4-(д-метоксифенил)-6 - хлорхиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-(о-хлорфенил)-6 - хлорхиназолиноп-2(1Н); 1-метил-4-(п-хлорфенил)-6 - хлорхиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-(лг-хлорфенил)-6 - хлорхиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-(./и-хлорфепил)-6 - метоксихиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-(о-фторфенил)-6 - хлорхиназолинон-2(1Н); 1-метил-4-(/1-фторфепил)-6 - хлорхиназолинон-2(1Н); 1-этил-4-(о - толил) - 6 - хлорхиназолинон2(1Н); 1-этил-4-фенил-6-хлорхиназолинон-2(1Н); 1-изопропил-4-фенил - 6 - хлорхиназолинон2(1Н); 1-изопропил-4-фепил - 6 - бромхиназолинон2(1Н);
1-изопропил-4-фенил - 6 - метоксихиназолинон-2(1Н);
1-изопропил-4-фенил-6 - нитрохиназолинон2(1Н);
1-изопропил-4-фенил - 6 - трифторметилхимазолиион-2(1Н);
1-изопропил-4-(о-фторфенил) - 6 - хлорхнназолинон-2(1Н);
1-изопропил-4-(л-хлорфенил) - 6 - хлорхиназолинон-2(1Н);
1-изопропил-4-(о-толил) - 6 - хлорхиназолинон-2(1Н);
1-изопропил-4-(п-толил) - 6 - хлорхииазолинон-2(1Н);
1-изопропил-4-(о-хлорфенил) - 6 - метоксихиназолинои-2(1Н);
1-изобутил-4-фенил - 6 - хлорхиназолинон2(1Н);
1-н-бутил-4 - фенил - 6 - хлорхиназолинон2(1Н);
1-аллил-4-фенил-6-хлорхиназолинои-2(1Н);
1-беизил-4 - фенил - 6 - хлорхиназолинон2(1Н);
1-этоксиэтил-4-(о-фторфенил) - 6 - хлорхиназолинон-2(1Н);
1-(р-диэтиламиноэтил)-4-(о-фторфенил) - 6хлорхиназолинон-2(1Н);
1-(р-диэтиламиноэтил)-4-фенил-6 - хлорхиназолинон-2(1Н).
Исходные тригалоидацетамидобензофеноны формулы II обычно получают взаимодействием производного 2-аминобензофенона формулы
где R, RI, R2 и Ra имеют вышеприведенные значения, с тригалоидуксусной кислотой формулы
Х
х -с-соон
у
где Xi, Х2 и Хз имеют вышеприведенные значения,
или с ее реакционноспособными нроизводиыми, например с галоидангидридами, ангидридами, сложными эфирами и т. п. Обычно предпочтительно использовать галоидангидриды тригалоидуксусной кислоты, например хлорангидрид и бромангидрид.
Пример 1.
Стадия А. Раствор 5,5 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты в 20 мл сухого бензола добавляют по каплям к раствору 13,9 г 2-амино-5-хлорбензофенона в 40 мл сухого
бензола при перемешивании и охлаждении льдом. Смесь фильтруют, нерастворимое вещество промывают водой и сушат. Получают 7 г 2-амино-5-хлорбензофенона. Фильтрат концентрируют под вакуумом досуха. Маслянистый остаток кристаллизуют из 20 мл этанола. Получают 8.7 г (77%) 2-трихлорацетампдо-5-хлорбепзофенопа с т. пл. 90,5- 92,5°С. После псрекрнсталлизацни из смеси
этанола и бензола получают бесцветные кристаллы; т. пл. 93,0-94,0°С.
Стадия Б. К раствору 5,7 г 2-трихлорацетамидо-5-хлорбензофенона в 200 мл мятанола добавляют 50 г 10%-ного раствора
аммиака в метаполе и смесь оставляют при комнатной температуре. Раствор конпентрируют в вакууме досуха п остаток промывают 30 мл эфира, затем водой и высушивают. Получают 2,4 г 4-фенил-6-.лорхиназолинона-2(1Н): т. пл. 300°С.
К суспензии 1,0 г соединения в 30 мл этанола добавляют 10 г 10%-ного раствора гидроокиси натрия в воде. Смесь растворяют при нагревании и охлаждают. Получают натриевую соль в виде желтых игл; т. нл. 300°С. Пример 2.
Стадия А. Раствор 1,8 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты в 5 мл бензола добавляют по каплям к смеси 2,1 г 2-амино5-нитробензофенона, 40 мл бензола, 40 мл хлористого метилена и 2 мл Пиридина, и смесь оставляют при комнатной температуре на 1 час. Реакционную смесь нромывают водой п высушнвают над сульфатом натрия, растворитель удаляют под вакуумом. Остаток кристаллизу от из 5 мл этанола, получают 2,5 г (74,2%) 2-трихлорацетамидо-5-нитробензофенона. После перекристаллизации из смеси этанола и хлороформа получают призмы; т. пл.
119°С.
Стадия Б. К раствору 2,3 г 2-трихлорацетамидо-5-нитробензофенона в 200 мл третичного бутилового спирта добавляют 1,7 г 10%-ного раствора аммиака в метаноле и
смесь отстаивают при комнатной температуре в течение двух дпей. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток промывают 30 мл хлористого метилена. Получают 0,8 г 4-фенил-6-нитрохиназолинона-2(1П) в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 300°С. Пример 3.
Стадия А. К смеси 12,1 г 2-амино-5-нитробензофенона, 120 мл хлористого метилена и 10 мл пиридина добавляют по каплям 10,9 г
хлорангидрида трихлоруксусной кислоты при комнатпой температуре. Затем смесь перемешивают в течение 2 час, при перемешивании добавляют 50 мл воды. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом натрия
и упаривают под вакуумом. Маслянистый остаток красного цвета кристаллизуют обработкой 20 мл этанола при охлаждении. Получают 15,1 г (77,9%) 2-трихлорацетамидо-5-нитробензофепона; т. пл. 116-117,5°С. После перекристаллизации из смеси этанола и хлороформа получают светло-коричневые кристаллы; т. пл. 118,0-119,0°С.
Стадия Б. Раствор 3,9 г 2-трихлорацетамидо-5-нитробензофенона в 100 мл третичного бутилового спирта нагревают с 3,4 г 10%-ного раствора аммиака в этаноле при те.Мпературе примерно 120°С в течение 3 час, в запаянной пробирке. Затем смесь концентрируют в вакууме досуха. Остаток промывают хлористым метиленом и высушивают, что приводит к получению 1,8 г (67,4%) 4-фенил6-нитрохиназолинона-2(1Н).
Пример 4.
Стадия А. К раствору 8,6 г 2-метиламино-5-хлорбензофенона в 100 мл эфира добавляют по каплям 7,6 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты при комнатной температуре. Смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 4 час. После охлаждения реакционную смесь промывают водой. Эфирный слой отделяют, высушивают над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. К маслянистому остатку добавляют 30 мл этанола и 10 мл петролейного эфира. Осадок отделяют фильтрованием и высушивают. Получают 10,8 г (78,5%) 2-(Ы-метилтрихлорацетамидо)-5-хлорбензофенона; т. пл. 116-117°С. После перекристаллизации из этанола получают 10,3 г бесцветных кристаллов с т. пл. 117-118°С.
Стадия Б. Раствор 2,0 г 2-(Ы-метилтрихлорацетамидо)-5-хлорбензофенона в 100 мл этанола насыш,ают аммиаком при охлаждении и смесь отстаивают при комнатной температуре. Смесь концентрируют под вакуумом досуха. Остаток промывают 20 мл эфира и высушивают. Получают 0,7 г 1-метил-4-фенил6-хлорхиназолинона-2(1Н); т. пл. 220,5- 221,0°С.
После перекристаллизации из смеси хлороформа и метанола получают светло-желтые кристаллы; т. пл. 221-222°С.
Пример 5. Аналогично примеру 1, но при замене 2-амино-5-хлорбензофенона, применяемого на стадии А, на 2-амино-6-хлорбензофенон получают 4-фенил-5-хлорхиназолинон2(1Н); т. пл. 284°С.
Пример 6. Аналогично примеру 1, но при замене 2-амино-5-хлорбензофенона, применяемого на стадии А, на 2-амино-5-метоксибензофенон получают 4-фепил-6-метоксихиназолинон-2(1Н); т. пл. 28ГС.
Пример 7. В соответствии с методикой, описанной в примере 1, но при использовании в качестве исходных продуктов 2-амино-5-метилбензофенона, 2-амино-5-метилсульфонилбензофенона или 2-амино-2,5-дихлорбензофенона вместо 2-амино-5-хлорбензофенона, получают соответственно 4-метил-6-метилхиназолинон-2(1П), 4-фенил-6-метилсульфонилхиназолинон-2(1Н) и 4-о-хлорфенил-6-хлорхиназолинон-2(1Н).
Пример 8. Аналогично примеру 4, но при замене 2-метиламино-5-хлорбензофенона, применяемого на стадии А, на 2-метиламино-Зхлор-5-метоксибензофенона, получают 1-метил-(л1-хлорфенил) - 6 - метоксихиназолинон2(1Н); т. пл. 199-200°С.
Аналогично, следуя подобной методике, но при замене 2-метиламино-5-хлорбензофенона, применяемого на стадии А, на 2-этиламино-2метил-5-хлорбензофенон получают 1-этил-4-(отолил)-6-хлорхиназолинон-2(1Н) т пл 174- 175°С.
Аналогично получают соединения.
1-метил-4-фенил - 6 - метоксихиназолинон2(1Н); т. пл. 167-168°С;
1-бензил-4 - фенил - 6 - хлорхиназолинон2(1 Н); т. пл. 183-184°С;
1-метил-4-фенил-6 - трифторметилхиназолинон-2(1Н); т. пл. 199-20ГС;
1-этил-4-фенил-6-хлорхиназолинон - 2(1Н); т. пл. 167-168°С;
1-метил-4-(/г-хлорфенил)-6 - хлорхиназолинон-2(Ш); т. пл. 221-222°С.
Пример 9. Аналогично примеру 4, но при замене 2-метиламино-5-хлорбензофенона на 2изопропиламино-5-хлорбензофенон получают 1-изопропил-4-фенил - 6 - хлорхиназолинон2(1П); т. пл. 119-120°С.
Пример 10.
Стадия А. Раствор 4,0 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты в 10 мл изопропилового эфира добавляют по каплям к раствору 4,9 г 2-аллиламино-5-хлорбензофенона в 50 мл изопропилового эфира при комнатной температуре. Смесь перемешивают с применением обратного холодильника в течение 4 час. После охлаждения реакционную смесь промывают водой. Эфирный слой отделяют, высушивают над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Остаток желтого цвета подвергают кристаллизации из 80 мл метанола. Получают 3,5 г 2-(М-аллилтрихлорацетамидо)-5-хлорбензофенона в виде светло-желтых кристаллов; т. пл. 131,5-132,5°С.
Стадия Б. К раствору 2,1 г 2-(М-аллилтрихлорацетамидо)-5-хлорбензофенона в смеси 20 мл хлороформа и 50 мл этанола добавляют 5,2 г 5%-ного раствора аммиака в этаноле и смесь отстаивают при комнатной температуре в течение четырех дней. Растворитель удаляют под вакуумом. Остаток промывают 20 мл эфира и высушивают. Получают 0,71 г 1-аллил-4-фенил-6-хлорхиназолинона; т. пл. 185,0-186,.
Пример 11.
Стадия А. К смеси 5,0 г 2-этоксиэтиламино-5-хлор-2-фторбензофенона, 40 мл хлористого метилена и 3 мл пиридина добавляют по каплям раствор 7,2 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты в 10 мл хлористого метилена при комнатной температуре. Смесь перемешивают с применением обратного холодильника, в течение 6 час. После охлаждения реакционную смесь промывают водой. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Маслянистый остаток подвергают хроматографии на колонне, заполненной си
