Способ получения производных цефалоспорина или их щелочных солей Советский патент 1982 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/36 C07D501/57 

3980626 или в Положениях 2-6, когда R - водород; водород или метоксигруппа; - -N-} XJ - ЛЛ $ CU: doN- iom-CH-coM I 1Вз)п где и п имеют указанные значения, и Y - водород или защитная группа, подвергают взаимодействию с тиолом формулы HS - R/ где Rj имеет указанные значения, или с его солью и, если Y - защитная группа, удаляют ее и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее щелочной соли. При этом взаимодействие проводят при 20-70°С в течение 5-60 ч в водной среде, имеющей рН 6,0-6,5. Целевые соединения могут смешиват ся в рецептуре с различными фармацев тическими препаратами, приспособленными для различных вариантов введения. Препараты получают, используя общепринятые фармацевтические носите ли, разбавители и/или эксципиенты. В частности, для инъекции смешива ют эмульсии, растворы или суспензии в воде или масле. Содержание активного соединения изменяется в зависимости от способа введения, но обычно пре.вышает 0,1 вес.%, например, 5 99 вес., предпочтительно 10-60 вес. Вводимое количество обычно составляет от 100 до 3000 мг в день для взрослых. Предпочтительной суточной Дозой для взрослых является 500 2000 мг, хотя это количество может изменяться в зависимости от веса тела, возраста, симптома, способа введения или частоты введения. Тонкослойную хроматографию проводят с использованием в качестве носи ИЛИ их 3-ацет Т - I - 1 II Д,л xN щелочных солей, производное ксиметилцефалоспорина формулы tHg-o-CodHs Сооу теля силикагеля 60 (предварительно покрытые пластинки производства фирмы Е. Merck). В качестве проявителя используют смеси: этилацетатэтанол - уксусная кислота (25:5:1, по объему); этилацетат - этанол уксусная кислота - вода (10:4:2:1, по объему). Пример 1 . А. Раствор 6, г триэтиламина в сухом дихлорметане (20 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору М-метил-3, диацетоксибензамида (15,0 г) и триметилсилилхлорида (6,9 г) в сухом дихлорметане (70 мл). После кипячения смеси с обратным холодильником в течение 30 мин в смесь добавляют раствор (82 мл) фосгена (42 мл) в сухом дихлорметане при температуре от -5 до 5°С с последующим постепенным доведением температуры смеси до комнатной. Избыток фосгена и используемого растворителя удаляют выпариванием при пониженном давлении, получая неочищенный М-(3,4 Диацетоксибензоил)-М-метилкарбамоилхлорид. Продукт растворяют в холодном высушенном дихлорметане (50 мл) и после удаления нерастворимых веществ фильтрацией, раствор готов для последующей реакции. Б. М,0-бис(Тримет илсилил)ацетамид (,3 мл) добавляют к суспензии D(-)фенилглицина (ItjO г) в высушенном дихлорметане (150 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием смеси до ее однородности. К этой смеси по кдплям добавляют при перемешивании раствор М-(3, -диацетоксибензоил)-N-метилкарбамоилхлорида в высушенном дихлорметане, предварительно полученный на стадии А. После перемешивания в течение 1,5 ч при смесь упаривают досуха пр комнатной температуре при пониженном давлении и после добавления к остатку высушенного метанола смесь снова упаривают досуха при тех же условиях Этилацетат (500 мл) и холодный 1 н.раствор соляной кислоты добавляют к остатку, выделяют органический слой. Этот слой промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натрия (500 мл) и трижды экстра гируют холодным насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (общее количество 700 мл). Водный слой выделяют, промывают этилацетатом(100 мл устанавливают рН водного слоя прибли зительно при 2,5 посредством 2 н.раствора соляной кислоты и экстрагирую 500 мл этилацетата. Выделенный органический слой промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают насухо при пониженном давлении, получая 15,0 г 0(-)(3,-диацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидо 3 -фенилуксусную кислоту в виде белого порошка., Тонкослойная хроматография (ТСХ) : Rr 0,52, проявитель 1. см-: 3700ИК-спектры (КВг)Од,с(ш; , 1775, , 1700, 1510. Спектр ЯМР (ДМеО-а 60 МГц) , d млн. доли: 2,29 (6Н, синглет); 3, 12 (ЗН, синглет); 5,35 (1Н, дуплет, Гц); 7,2-7,6 (8Н, мультиплет); 9,65 (1R, дуплет), j 7 Гц). Указанное соединение получают сле дующим способом. К смеси тетрагидрофурана (50 мл), триметилсилилхлорида (7 г) и О(-) -ct-(3-метил -1-уреидо) фенилу ксусной кислоты (6,А г), полученной взаимодействием 0(-)-сЬенилглицина и метилизоцианата, по каплям добавляют 6, г триэтиламина при температуре ниже и перемешивают. По окончании добавления смесь перемешивают при tO-50°C в течение 1 ч и охлаждают до температуры ниже 10°С. К смеси по каплям добавляют раствор 7«9 г 3,Л-диацетоксибензои/1хлорида в 20 мл тетрагидрофурана, затем смесь перемешивают 2 ч при . После охлаждения до температуры Ниже 1Q°C к сме си добавляют небольшое количество метанола и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Фильтрат выпаривают насухо при комнатной температуре и пониженном давлении, и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем (Wakoge 1-С-200, производство фирмы Wako Junyaku К.К., Япония), используя 3- метанола в хлороформе. Получают 5 г продукта в виде белого порошка. В. К раствору 0(-)-о -1;3-(3,-ДИацетоксибензоил)-3-метил-1-уреидоЗ фенилуксусной кислоты (2,0 г) в метаноле (20 мл) по каплям добавляют 4 мл водного аммиака при охлаждении ледяной водой. Смесь перемешивают в течение 30 мин, в то время как ее температура постепенно доходит до комнатной, и затем концентрируют при комнатной температуре и пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этилацетата и 70 Ntn холодного насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, значение рН водного раствора доводят до 3,5. Водный слой отделяют, и после доведения рН до 2,5 с помощью холодного 2 н.раствора соляной кислоты экстрагируют 200 мл этилацетата. Отделенный ор ганический слой промывают холодным насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают насухо при пониженном давлении, получая (1,3) D(-)(3, диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо фенилу ксусную кислоту в виде белого порошка. Г. D(-)-oir 3-СЗ, -Диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо - -фенилуксусную кислоту (k,Q г), полностью высушенную над пятиокисью фосфора, растворяют в высушенном тетрагидрофуране (60 мл), содержащем 1,57 г 1-оксибензотриазола. К этому раствору по каплям добавляют 20 мл раствора N ,N-дициклогексилкарбоксидиимида (2,87 г) в высушенном тетрагидрофуране при 0°С на ледяной бане в атмосфере азота. Перемешивание продолжают в то время как температура смеси постепенно поднимается до комнатной в течение 2 ч, и образовавшийся осадок N,N-дициклогексилмочевины отделяют фильтрацией. Фильтрат, содержащий 1-бензо,триазолильный эфир 0(-)(3,-Диоксибензоил)-3-метил-1-уреидоДфенилуксусной кислоты, готов для последующей реакции. 79 Д. М,0-бис(Триметилсилил)ацетамид 11,5 мл) добавляют в атмосфере азота при комнатной температуре к суспензии 7 амино-3 ацетоксиметил-3 -цефем-4-карбоновой кислоты (6,32 г) в высушенном дихлорметане (100 мл) с последующим перемешиванием смеси .до тех nopj пока она не станет однородной. К этому раствору по каплям добавляют весь раствор в тетрагидрофуране, предварительно полученный на стадии Г, поддерживая температуру смеси 5 , с последующим перемеши ванием в течение 8 ч. Затем смесь выпаривают досуха при комнатной температуре при пониженном давлении, и после добавления высушенного метанола к остатку снова выпаривают насухо при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл этилацетата и хо лодный насыщенный раствор бикарбонат натрия (150 мл), и смесь тщательно перемешивают. После удаления нерастворенных веществ посредством фильтра ции рН фильтрата доводят приблизител но до значения 1,0 холодным 2 н.раст вором соляной кислоты. Осадок выделяют фильтрацией, промывают водой (100 мл) и растворяют в ацетоне (70 мл). Раствор обрабатывают активированным костным углем и выпариваю насухо при комнатной температуре и пониженном давлении. К остатку добав ляют 5 мл ацетона и смесь обрабатывают 50 мл диэтиловогоэфира, получая 3,5 г (-)(3,-диоксибензоил) -3 метил-1 -уреидо -оС-фенилацетамидоJ-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты.в виде светложелтых аморфных кристаллов. ТСХ: R 0, проявитель II. ИК-спектр (KBr), см: 3700-2300, 1775, 1675, 1520. Спектр ЯМР (AMCO-dfc, 60 МГц), сА млн.доли: 2,02 (ЗН, сингл.); 3,12 (ЗН, сингл.); 3,+7 (2Н, шир. сингл.) ,7-5,2 (ЗН, мульт.); 5,5-5,9 (2Н, мульт.); 6,8-7,6 (8Н, мульт.). УФ-спектр (EtOH) ,„о|кс 2б5 290 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом положительная (.темно-зеленая окраска Е. Описанную методику повторяют, с тем исключением, что получают промежуточное соединение, D{-) -ot-13-(3,А-диацетоксибензоил)-3-метил-1 -уреидо -о6-(Ц-окгифенил)уксусную кис лоту, которая имеет следующие характеристики . ТСХ: R 0,51; проявитель I. ИК-спектр (KBr),V 300, 1770, , 1700-1680, 1510. ЯМР-спектр (ДМСО-d, 60 МГц), сЛ, млн.доли: 2,2 (6Н, сингл.); 3,12 (ЗН, сингл.); 5,23 (1Н, дупл., J 7 Гц); 6,6-7,6 (7Н, мульт.); 9,50 (1И, дупл. J 7 Гц) и в результате получают 7 ()оС-{3 (3, -диоксибензоил)-3-метил-1 -уреидоЗ-oi- (4-оксифенил) ацетамидоЗ-3-ацетоксиметил-3-цефем-+-карбоновую кислоту в виде светложелтых аморфных кристаллов. ТСХ: Rr 0,2; проявитель-. I I . ИК-спектр (КВг) ,л1„с(кс 37002300, 1775, 1675, 1510. ЯМР-спектр (AMCO-d(,, 60 МГц),с/млн.доли: 2,01 (ЗН, сингл.); 3,19 (ЗН, сингл.); 3,5 (2Н, шир.сингл.); 1,80-5,15 (ЗН, мульт.); S,5-6,1 (2Н, мульт.); 6,7-7,6 (7Н, мульт.). УФ-спектр (EtOH) ,Лр, |Нм: 2б7, 292 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска) . Пример 2. )-ot-{3-(3, Диоксибензоил) -3-метил-1 -уреидо -о -фенилацетамидо -3-ацетоксиметил-3-цефем- -карбоновую кислоту, (0,57 г), полученную по примеру 1, суспендируют в фосфорнокислом буферном растворе, имеющем значение рН 6,3 (Ю мл). В этой суспензии растворяют бикарбонат натрия (0,70 г) и затем 0,13 г 5-метил-2-меркапто- 1 ,3, -тиадиазола. Этот раствор оставляют на 24 ч для протекания реакции, поддерживая рН в пределах 6,0-6,5 при помощи разбав;ленной соляной кислоты и бикарбоната натрия, при 5-55°С. Реакционную смесь охлаждают и промывают этилацетатом и затем, выделяют водный слой. Значение рН водного слоя доводят приблизительно до 1,0 при помощи разбавленной соляной кислоты, и осадок выделяют фильтрацией. Осадок промывают 50 мл воды и растворяют в 20 20 мл ацетона. Раствор обрабатывают активированным костным углем и отгоняют растворитель при комнатной температуре и пониженном давлении. Сухой остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (10 мл), получая (-)-оС-{3-(3,-диоксибензоил)-3-метил-1 : уреидо -о6-фенилацетамидо 3-(5-метил-1,3, -тиадиазол-2-илтиометил) -3-цефем- -карбоновую кислоту в виде светло-желтых аморфных кристаллов. Выход 0,352 г (55). ТСХ: R 0,40; проявитель 1М . ИК-спектр (КВГ),л1„о(кс 3700 2300, 1775, 1680, 1515. ЯМР-спектр (ДНСО-d, 60 МГц),(У1 млн.доли: 2,б9 (ЗН, сингл.); .3,19 UH. сингл.); 3,68 (2Н, шир.сингл .); k, (2Н, шир. сингл.); 5,0 (1Н, дyп.,J 5 Гц); 5,6-6,1 (2Н, мульт 6,9-7,7 (8Н, мульт.). УФ-спектр (EtOH) ,А|м|с кс м: 272 Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска) .А. По способу, описанному выше, (-) -d- 3-(3,-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидоj-o (4-оксифенил)ацетамидо -3 ацегоксиметил-3 цефем- -карбоновую кислоту. (0,59 г) вводят в реакцию с 2-меркапто-5-метил-1,3, +-7иадиазолом (0,13 г), давая 7 D(-)-oL- р-(3, -диоксибензоил)-3 -З-метил-1 -уреидо -сА- С -оксифенил) ацетамидо -3- (5 метил-1,3, -тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем- -карбоновую кислоту в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества (0,33 г выход ) . ТСХ: Rr 0,39; проявитель II. ИК-спектр, (KBr),VMo(KC 3700 2300, 1775, 1680, 1510. ЯМР-спектр (ДHCO-d),(/ , млн.доли: 2070 (ЗН, сингл.); 3,18 (ЗН, сингл.); 3,7 (2Н, шир.сингл.); 4, (2Н, шир.); 5,05 (1Н, дупл., J 5 Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт.); 6,77,5 (7Н, мульт.). УФ-спектр (EtOH),Аркане, нм: 270, 280 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска Б. По методике, описанной выше, (-)(3,4-диоксибензоил) -3-метил-1-уре идо J-ci-фенилацетамидо -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,57 г) вводят в реакци с 5 меркапто-1-метил-1Н-тетразолом (0,11 г), давая 0,32 г 7-(D(-)-ot- 3-(3, -диоксибеизоил) -З-метил-1 -уреидо -о -фенилацетамидоЗ-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем- -карбоновой кислоты. Выход 52% ТСХ: Rr 0,40; проявитель И. ИК-спектр (KBr),woiKc, см-: 37002300. 1775, 1680, 1515. ЯМР-спектр (flMCO-d(,, 60 МГц),с,. млн,доли: 3,10 (ЗН, сингл.), 3,6 (2Н шир.); 3,93 (ЗН, сингл.); i,31 (2И, 6 10 : шир. сингл.); 5,1 (1Н, дуп.., J - 5 Гц); 5,4-5,8 (2Н, мульт.Ь 6,87,6 (8Н, мульт.). УФ-спектр (EtOH),A| oiKCi 2б5, 285 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска) . В. По методике, описанной выше, 7.(-)-ot- D-(3,4-диoкcибeнзoил)-3)« eтил- 1 -уреидо -oi- (4-оксифенил) ацетамидо -3 ацетоТ симетил-3 цефем- -карбоновую кислоту (0,59 г) вводят в реакцию с 5 меркапто-1-метил-1Н-тетразрлом (0,11 г), давая 0,33 г (-)-ot- 3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо -о4-(4-оксифенил)ацетамидоЗЗ(1-метил-1Н-тетразол-В илтиометил)-3 цефем- -карбоновой кислоты. Выход 52%. г 0,39; проявитель ТСХ: Rr 0,39; проявитель И ИК-спектр (КВг),мс1КС см: 37002300, 1770, 1675, 1510. - ЯМР-спектр (ДМСО-d, 60 МГц) (Л, млн.доли: 3,11 (ЗН, сингл.); 3,6 (2Н. шир.); 3,95 (ЗН, сингл.); 4,31 (2Н, шир. сингл.); 5,1 (1Н, дупл.; J 5 Гц); 5,3-5,9 (2Н, мульт.); 6,5-7,5 (7Н, мульт.). УФ-спектр (Е10Н),Д„ацс 5, 280, 290 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска) . Г. По методике, описанной выше, (-)-Ы-{3-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо J-t -фeнилaцeтaмидoЗ-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвyюкислоту (0,57 г) вводят в реакцию с 2-меркапто-1,3,4-триазолом (0,12 г) давая 0,32 г 7-СО(-)(3 ,4-диоксибензоил) -З-метил-1-уреидо j-ot-фенилацетамидо -3-(1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 51%. ТСХ: R 0,40; проявитель II. ИК-спектр (KBr),VMo(kc 37002300, 1775, 1680, 1520. ЯМР-спектр (ДМСО-d, 60 МГц),сЛ, млн.доли: 3,17 (ЗН, сингл.); 3)7 (2Н, шир.); 4,5 (2Н, шир.); 5,04 (1Н, дупл., J 5 Гц); 5,6-6,0 (2Н, мульт. 6,9-7,7 (ВН, мульт.); 9,3б (1Н, сингг УФ-спектр (EtOH) ,Амакс1Нм: 268. Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска Д. По методике, описанной выше, 7-Ср(-)г(-13-(3,4-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо- о6-(4-оксибензоил) 119 ацетамидоЗ-3-ацетоксиметил-З-цефем- кислоту (0,59 г) вводя в реакцию с 2-меркапто-1,3 , тиадиазолом (0,12 г), давая 0,35 г ((3,-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидоЗ-о(-оксифенил)ацетамидо 3(1,3,-тиадиазол-2-илтиометил)-3 -цефем- -карбоновой кислоты. Выход ТСХ: R 038, проявитель II, ИК-спектр (KBr),i),oiicc 37002300, 1775, 1680, 1510. ЯМР-спектр (ДМСО-d, 60 МГц),сЛ, млн,доли: 3-, 18 (ЗН, сингл,); 3,7 (2Н, шир., сингл,); ,5 (2Н,-шир,); 5,05 (1Н, дупл,, J Гц); 5,5-6,0 (2Н, мульт,); 6,7-7,5 (7Н, мульт,); 9,37 (1Н, сингл,), УФ-спектр (EtOH),, нм: 270, 280 (плечо), Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска) , По методике, описанной выше, 7 - D (-) -oi-{3- (3,4-диоксибензоил) -3-ме тил-1-уреидо -о -(4-оксибензоил)ацетамидо }-3-ацетоксиметил-3-цефем- -карбоновую кислоту (0,59 г) вводят в реакцию с 5 меркапто-1,2,3-триазолом (0,10 г), давая 0,30 г (-)-oi- 3- (3,4-диоксибензоил) -3-метил-1 -уреидо -о1-(-оксифенил) -ацетамидо J-3-(1,2,3-триазол-5-илтиометил)-3-цефем-+-карбоновой кислбты. Выход: k7%. ТСХ: Rr 0,39; проявитель II, ИК-спёктр -(КВг) , ) см-: 37002300, 1770, 1680., 1515. ЯМР-спектр (flMCO-d, 60 МГц), оЛ , млн,доли; 3,11 (ЗН, сингл,); 3,6 (2Н, шир,сингл,); 3,95 (2Н, шир, сингл,); 5,03 (1Н, дупл,, J 5 Гц); 5,,9 (2Н, мульт,); 6,6-7,5 (7Н, мульт,); 7,95 (1Н, сингл,), УФ-спектр (EtOH) ,,J.HM: 272, 280 (плечо), Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска) , . Ж, По описанной выше методике (-)-о6-{3-(2,3-диоксибензоил)-1-уреидо -с1-фенилацетамидо З-З-ацетоксиметил-3-цефем- -карбоновую кислоту (0,5б г) вводят в реакцию с 5-меркап то-1-метил-1Н-тетразолом (0,11 г) и получают 0,32 г 7-{l)(-)(2,3-диоксибензоил) -1 -уреидо}-о -фвнилацетамидоЗ-З(1-метил-1Н-тетразол-5-ил 2тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход 53%. ТСХ: R 0,ЗС; проявитель N.. ИК-спектр (KBr),(Kc , 37002300, 1775, 1680, 153б,й90. ЯМР-спектр (ацетон-б,, 60 МГц) ,сЛ, млн.доли: 3,7 (2Н, шир.); 3,96 (ЗН, сингл.); ,37 (2Н, шир, сингл.); 5,05 (1Н, дупл., J 5 Гц); 5,6-6,0 (2Н, мульт,); 6,8-7,7 (8Н, мульт,). УФ-спектр (EtOH),, им: 256, 280, 310 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска), 3, По описанной выше методике 7 tD(-)-d 3-(3,-АИоксибензоил)-1 уреидо -с54.-фенилацетамидо -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту (0,5б г) вводят в реакцию с 2-меркапто-5-метил-1 ,3,1-тиадиазолом (0,13 г), давая 0,32 г 7 {0(-)-Ы-{3(3 ,-диоксибензоил) -1 -уреидоУс -фенилацетамидо -3- (5-метил-1 ,3,+-тиадиазол-2-илтиометил) -З-цефем- -карбоновой кислоты. Выход.50, ТСХ: R 0,36, проявитель 11. ИК- пектр (КВг),л)|ч,с|Кс , 37002200, 1770,,1675, 1525. ЯМР-спектр (ацетон-dj.,, 60 МГц), сЛ, млн,доли: 2,б9 (ЗН, сингл,); 3,72 (2Н, шир, сингл,); k,k (2Н, шир), 5,13 (1Н, дупл,, J 5 Гц; 5,5-5,9 (2Н, мульт,); 6,8-7,7 (8Н, мульт,), УФ-спектр (Е10Н),Л„о(КС нм: 268, 290 (плечо). Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска), И. По описанной выше методике (-)-oi- 3-(3, -диоксибензоил)-3-метил-1 -уреидо 3-с -фенилацетамидо -7 -метокси-3-ацетоксиметил-З-цефем- -карбоновую кислоту (0,60 г) вводят в реакцию с 1-метил-5-меркалто-1Н-твтразолом (0,11 г), давая 0,30 г 7/Э-СО(-)-с6-{3-(3,-Диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо -ot-фенилацетамидо }-7е/-метокси-3- (1-метил-1 Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем- -карбоновой кислоты. Выход kb%. TCX:,Rr 0,51; проявитель II, ИК-спектр (KBr),VMp,Kc , 37002300, 1775, 1680, 1515. ЯМР-спектр (ацетон-dj, 60 МГц),о/, млн,доли: 3,18 (ЗН, сингл.); 3,9 (ЗН, сингл,); 3,5 (2Н, шир, сингл,); 3,9 (ЗН, сингл,); 1,37 (2Н, (АВ) ; 5,03 (1Н, сингл,); 5,03 (1Н, сингл,); 13 5,70 (IH, дупл., J 7 Гц), 6,9-7,7 С8Н, мульт.); 8,6 (1Н, сингл.); 9,90 (1Н, дупл., J 7 Гц). УФ-спектр (EtOH) ,А,о(кс нм: 272, 290 плечо . Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска) , К. По методике, описанной выше, (-)(3,-диоксибензоил)-3-метил-1 -уреидо -ot-фенилацетамидо -7с -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем- -карбоновую кислоту (0,60 г) вводя в реакцию с 2-меркапто-5-метил-1 ,3, -тиадиазолом (0,13 г), давая 0,36 г 7/3- D(-) (3,-диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо j-o -фeнилaцeтaмидo -7oi-мeтoкcи-3-(5-мeтил-1 ,3, -тиадиазол-2-илтиометил) -3-цефем- -кар6оновой кислоты. Выход . ТСХ: Rr 0,52; проявитель II. о ИК-спектр (KBr),,кc. 37002300, 1775, 1680, 1515. Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска) . Л., По описанной выше методике (-)-di- 3-(3, -диоксибензоил)-3-ме тил-1-уреидо -ot-фенилацетами до j-7 о -метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем-+-карбоновую кислоту (0,60 г) вводят в реакцию с 2-меркапто-1 ,3, -тиадиаз лом (0,12 г),давая 0,38 г 7;b-LD(-)-06- 3-(3, -диоксибензоил)-3-метил-1 -1 -уреидо}-о -))енилацетамидо -7о -метокси-3- (1,3, -тиадиазол-2-илтиометил) -3-цефем- -карбоновой кислоты. Выход 57,5. ТСХ: Rr- 0,52; проявитель 11. ИК-спектр, (КВг)л)рлакс , 3700 2300, 1775, 1680, 1520. Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска) . М. По описанной выше методике (-) -ai- 3- (3, 4-дноксибензоил) -3-3-метил-1-уреидо -с6-(-оксифенил) ацетамидо -7о -метокси-3-ацетоксиметил-З-дефем- -карбоновую кислоту (0,67 г) вводят в реакцию с 5-меркапто-1-метил-1Н-тетразолом (0,11 г) давая 0,36 г (-)-aC- 3-(3, -диок сибензоил) -3-метил-1 -уреидо} -сзб- ( -oкcифeнил)aцeтaмидoЗ-7 -метокси-З-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-14ефем-4-карбоновой кислоты. Выход . ТСХ: RrO,+9; проявитель II. . 6 3700ИК-слектр (KBr),V 2300, 1775, 1675, 1510. Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска). Н. По методике, описанной выше, (-)(3, -Диоксибензоил)-3-метил-1-уреидо - - ( -oкcифeнил)aцeтaмйдoJ-7ci-мeтoкcи-3-aцeтoкcимeтил-3-цeфeм-i -кapбoнoвyю кислоту (0;,61 г} вводят в реакцию с 2-меркапто-5-метил-1 ,3,+-тиадиазолом (0,13 г), давая 0,37 г (-)(3,4-диоксибен зоил) -3-метил-1 -уреидо}-с - (-оксифенил)-ацетамидо -7 -метокси-3-(5-ме тил-1,3,-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Выход ТСХ: Rr 0,50; проявитель I ИК-спектр (КВг),Омс1кс см: 3700t tt f. f I f r . -1 2300, 1775, 1680, 1510. Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска 0. По методике, описанной выше, (-) -ci-{3- (3 ,4-диоксибензоил) -3-метил-1-уреидо j-oi- (-оксифенил) ацетамидо -7о6-метокси-3-ацетоксиметил-3-цефем- -карбоновую кислоту (0,61 г) вводят в реакцию с 2-меркапто-1,3,-тиадиазолом (0,12 г), давая 0, г (-)(3, -диoкcибeнзoил)-3-мeтил-1-ypeидoj-ot-(t-oкcифeнил)aцeтa идoЗ-7ot-мeтoкcи-3-(1,3,-тиадиазол-2-ил-тиометил)-3-цефем-А-карбоновой кислоты. Выход 511. ТСХ: R 0,50; проявитель II. ИК-спектр (КВг.) ,0«акс i 3700-2300, 1775, 1680, 1510. Цветная реакция с хлорным железом положительная (темно-зеленая окраска). Получение натриевой соли (-)-oL- 3-(3,-диоксибензоил)-З-метил-1- , -уреидо -с -фенилацетамидоЗ-3- (1 -метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)3-цефем- -карбоновой кислоты. Очищенную (-)-о((3, -диоксибензоил) -3-метил-1 -уреидо}о| -фенилацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил-З-цефем-4-карбоновуюкислоту (660 мг, около 1 ммоль) добавляют к 1 мм водному раствору бикарбоната натрия (около 5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Полученный раствор выстаивают при хлаждении для осаждения кристаллов. ристаллы отделяют фильтрованием, ромывают небольшим количеством этанола и сушат на воздухе при комнатной температуре, а затем в эксикаторе при пониженном давлении. Получают 5бО мг натриевой соли. Т. пл. 186ISI C c разложением )

16

980626 Формула изобретения

1. Способ получения производных цеЛалоспорина общей формулы

JV (ioiJ-donH-dH-tonHш,) 1 . л, о где R,j водород или метил; R - водород или оксигруппа; R, - оксигруппа; п 2, оба заместителя R3 связаны с соседними атомами уг- 20 лерода, причем заместители Ra находятся в положениях 35, когда RI - метил, или в положениях 2-6, когда R водород;25 R - водород, или метоксигруппа; ИЛИ ся тилц (H -т I 2 « б }t-lil . A,J J-N J II II u/iu их щелочных солей,отличающийтем,что производное 3 вцетоксимеефалоспорина общей формулы где п-J и п ... -. , .„ имеют указанные значения и Y - водород или защитная группа, подвергают взаимодействию с тиолом формулы Rj - SH где R имеет указанные значения, или с его солью и, если Y - защитная группа, удаляют ее и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее щелочной соли. 2. Способ по п. 1, отличаю щ и и с я тем, что взаимодействие проводят при 20-70°С в течение 5-60 ч в водной среде, имеющей рН 6,0-6,5. Приоритет по признакам: 11.09.78 при R-J водород или метил; Rj - водород или оксигруппа; Rj - оксигруппа; п 2, причем замести3 до па на ме тели R находятся в положениях 2, или 3, 4; R4 водород; Rj 8 -TS гс I I АЛ л 26.0i.79 при R:, - метил; Rj - вород, или оксигруппа; R - оксигруп; п 2, причем заместители R ходятся в. положениях 3, +; R токсигруппа; 17 N - Л|| .11 и -«xU I СНз 98062618 Источники информации, принятые -во внимание при экспертизе 1. Патент США N BStlOZI, 5 кл. 260-2 3, опублик. 1972.