Способ получения производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина Советский патент 1984 года по МПК C07D211/90 A61K31/4418 A61K31/4422 A61P9/08 

f10 Изобретение относится к способу получения новых производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина общей формулы RjjOOC где R - нитро или 2-циано, 2-хлор, 2-низ,п1Ий алкокси; каждый из Rj и Rj - низший алкил, низший алкокси(С,,-С)-алкил низший хлоралкил, фенилокси()-алкил, фенил()алкилоксиСС -С У-алкил, низший алкенокси()-алкил; метил; метилен; водород, низший алкил, цикл гексил, фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промьшшенности Известен 3,5-сложный диметиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)1,4-дигидропиридин-З,5-дикарбоновой кислоты (нифедипин), который обладае сосудорасширяющей активностью и гипотензивным действием С JОднако токсичность этого соединения составляет LDcg 11,5 мг/кг. Известно также применение в медицинской практике препарата папаверин обладающего сосудорасширяющим действием 2. Препарат в больших дозах понижает возбудимость сердечной мышцы и замед ляет внутрисердечную проводимость. Известен способ получения различных аминокарбонилоксиалкилов(уретано путем взаимодействия соединений с ок сиалкильной группой с изоцианатами. Реакцию обычно проводят в инертном растворителе при комнатной темпера туре или, при необходимости, при нагревании или охлаждении. Для получения незамещенных аминокарбонилоксиал килов дополнительно продукт реакции с лабильной амидной связью гидролизуют СЗ . Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих меньшей токсичностью и лучшими сосудорасширяющими свойствами. Поставленная цель достигается тем, то согласно способу получения произодных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4игидропиридина формулы (I) 2-оксилкил-1,4-дигидропиридин общей формуыCOOR. где радикалы . и А имеют указанные значения, подвергают реакции с изоцианатом общей формулы Кб - NCO(III) где Rg - хлорсульфонил, низший алкил, циклогексил, фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, и целевой продукт выделяют или при необходимости гидролизуют. Исходные соединения являются известными соединениями или могут быть . легко получены известными методами. Условия реакции выбирают в зависимости от природы используемых конкретных реагентов. Обычно, изоцианат формулы () используют в количестве 1-5 моль, предпочтительно в количестве:1-2 моль на 1 моль 1,4-дигидропиридина формулы (II). Реакцию проводят при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании. В качестве растворителя, применяемого при проведении реакции, могут быть использованы бензол, толуол, хлороформ, дихлорметан, хлорбензол, диоксан, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, ацетонитрил, пиридин, диметилформамид, зтилацетат или ацетон. Реакция может предпочтительно проводиться в присутствии катализатора. В качестве катализатора может быть использован третичный амин, такой как тризтиламин, триметиламин, N-алкилпиперидин, N-алкилморфолин; N, N-диалкиланилин или пиридин, или гидроокись натрия, карбонат натрия или кислый карбонат натрия. В том случае, если хлорсульфонил изоцианат использован в качестве изоцианата, необходимо провести гидролиз продукта путем добавления воды в реакционную смесь после завершения реакции. Соединения формулы (I) могут быть очицены и вьщелены с помощью извест3t

ных методов, таких как обработка Эксракцией с использованием органического растворителя, хроматографирование с использованием силикагеля или окиси алюминия или кристаллизации. В том случае, если полученные соединения способны образовывать соль, то они могут быть превращены в соответствующие соли в результате использования неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислоты.

Соединения формулы (Т) малотоксичны и обладают сосудорасширяющей и гипотензивной активностью. В особенности эти соединения обладают сильной активностью по расширению , вен.

Получение исходного 4-(3-нитрофенил)-2-(оксиметил-6-метил-З-этоксикарбонил-5-(/1 -этоксиэтркси; карбонил1,4-дигидропиридина.

4,5 г were -нитробензальдегида, 5,5 г |Э -зтоксиэтилацетоацетата и 0,4 мл пиридина растворяют в 30 мл бензола и полученную смесь подвергают дефлегмированию при нагревании в течение 4 ч в условиях азеотропной дегидратации. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, сушат и подвергают концентрированию при пониженном давлении для отгонки растворителя.

Масляный остаток и этил-4,4-димет кси-3-аминокротонат (5,7 г) растворя ют в 30 мл этанола и полученную смес перемешивают в течение 8 ч при . После охлаждения реакционной смеси растворитель отделяют путем дистилляции при пониженном давлении, а полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат, затем подвергают концентрированию при пониженном давлении для отгонки растворителя. Масляный остаток отделяют и очищают с помощью хроматографии на колонке, заполненной силикагелем с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из гексана и этилацетата в соотношении 8;5. При этом получают маслообразный продукт желтого цвета, представляющий собой 4-(3-нитрофенил)-2-диметоксиметил-6-метил-З-этоксикарбонил5-(/Ь -этоксиэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридин в количестве. 8,95 г.

Этот желтый маслообразный продукт растворяют Р ацетоне (100 мл), 6 н.

954

хлористоводородную кислоту добавляют в количестве 20 мл, и полученную таким образом смесь подвергают реакции при перемешивании в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют кислым карбонатом натрия до рН 7, ацетон от еляют путе концентрирования при пониженном давлнии, и остаток экстрагируют этилаце- татом. Полученный экстракт промывакзт водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении для отгонки растворителя. Остаток (альдегидное соединение) растворяют в 20 мл этанола, затем добавляют 860 мл борогидрида натрий при Перемешивании, и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь доводят до рН 4 путем добавления 1 н, хлористоводородной кислоты и затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт промьюают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении для отгонки растворителя. Полученный остаток очищают путем хроматографирования на колонке, заполненной силикагелем с использованием растворителя, представляющего собой смесь, состоящую из гексана и этилацетата в соотношении 1:t. В результате получают 4,2 г 4-(3-нитрофенил)-2-оксиметил-6-метил-3-этоксикарбонил-5-(Д)-этоксиэтокси)карбонил-1,4дигидропиридина в кристаллической форме.

Ультрафиолетовый спектр (в МеОН): Ямакс 236,356 нм.

Получение 4-(3-нитрофенил)-2-оксиметил-6-метил-3-метоксикарбонил-5( -хлорэтокси)карбонил-1,4-ди1гидропиридина.

4,5 г мета -нитробензальдегида, 5 г /J -хлорэтилацетоацетата, 0,2 мл пиперидина и 0,2 мл ледяной уксусной кислоты растворяют в 30 мл бензола и полученную смесь дефлегмируют при нагревании в течение 4 ч в азеотропных условиях дегидратации. Реакционную смесь затем промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении для отгонки растворителя. Остаток и полученный таким образом метил 4,4-диметвкси-3-аминокротонат в количестве 5,5 г растворяют в 50 мл пропанола и перемешивают в течение 8 ч при . Растворитель отгоняют и реакционную смесь смешивают с 50 мл ацетона. После удаления фильтрацией нерастворимых материалов к фильтрату добавляют 10 мл 6 и, хлористоводород ной кислоты и полученную смесь подве гают реакции в течение It ч при перем шивании и при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нейтрализуют с помощью кислого карбоната натрия и растворитель отгоняют. Полученный остаток экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют, полученный маслообразный остаток растворяют в 50 мл этанола, добавляют 1,3 г боргидрида натрия при охлаждении и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь доводят до рН 4 и концентрируют. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Образовавшийся остаток отделяют и очищают на колонке, заполненной силикагелем с использованием смеси ,гексан-этилацетат в соотношении 1:1. В результате получают 6,8 г 4-(3-нитрофенил)-2-оксиметил-6-метил-3-метоксикарбонил-5-С -хлорэтокси)карбонил 1,4-дигидропиридина в кристаллической форме. Инфракраснь1й спектр (КВг), 3380, 2940, 1670, 1530, 1470, 1350, 1210, 1100, 900,780, 740, 705. 10 . Пример 1. Получение 2-аминокарбонилоксиметил-6-метил-4-(2-нитрофенил)-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин (соединение 1). 2-Оксиметил-6-метил-4-(нитрофенил)3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин (390 мг) растворяют в бензоле (10 мл). Затем к этой смеси добавляют хлорсульфонил изоцианат (О,2.мл) и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После этого добавляют при охлаждении 10 мл воды и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре для гидролиза. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан. Получают кристаллы в количестве 210 мг (48,5%) с т. пл. 128-132°С. Ультрафиолетовый спектр (в МеОН): Дуцакс 235,350 нм. Инфракрасный спектр (КВг) , 3540, 3400, 3000, 1710, 1690, 1535, 1495, 1340, 1205, 1120, 1100, 1095, Аналогично получают соединения 2-6, указанные в табл. 1.

RgOOC

Iff02

Таблица 1

COOR:

бНз- СНгОСо Но

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОКАРБОНИЛОКСИАЛКИЛ-1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА общей формулы (JOOR: AOCCUHRc Н где нитро или 2-циано, 2-хлор, 2-низший алкокси; каждый из Rjj и Rj - низший алкил, низший алкокси(.)-алкил; низший хлоралкил, фенилокси(.)-алкил, фенил()алкилокси()-алкил, низший алкенокси(.)-алкил{ RA- метил; А - метилен; водород, низший алкил, циклогексил. фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, отличающийся тем, что 2-оксиалкил-1,4-дигидропиридин общей формулы где R -R и А имеют указанные значения, ( подвергают реакции с изоцианатом об щей формулы , СО ел где К - хлорсульфонил, низший алкил, циклогексил, фенил, 4-хл6рфенил, 3,4-дихлорфенил, и целевой продукт выделяют или при необходимости гидролизуют.

34 110-114. 235,355

сн

ск

3 CjHj

63 144-148 235,355

3540,3360,2980,1715,

01690,1495,1355,1340,

1210,1105,1090,830,

805,790,755,710

3340,3380,3000,1710,

1690,1490,1355,1335,

1210,1105,1090,790,

/60,720

ВдООЙуХ СООВз

Щ J CHgOCOHHK,

1685, 1480, 1355, 1280, 1205, 1105, 790, 760, 720 nOZIQZriZiE-T-I 9 CHj 39 151-153 10(CHj)- CHj 26 194-196 11Cl(CHj)2 CHj CHj 72 194-195 12(CHj),- . C2H5. 78 15313(CH ). - С Hj. С H 90 150,5PH1 S7 U (CH,)-- C-H,. C,H 62 157ГН 3 n 1SQ S 15(CHj)- 71 134-136 . 16(CH),j- ,. 4-СбН 1 70 113 116,5 17 CHj 4-CjH4C165 2 ---235,335 3350, 2950, 1700,1685, 1530, 1480, 1350,1210, 1096, 780, 705 235,355 . 3380, 3290, 2980,1680, . 1525, 14iBO, 1350,1275, . 1250, 1205, 1100,780, 715 236,355 3400, 3300, 2960,1690, 1640, 1610, 1530,1480, 1,350, 1280, 1260,1210, 1110, 905, 830,780, 760, 715 235,355 3350, 2980, 1685,1530, 1480, 1350, 1275,1250, 1205, 1095, 780,715 235,355 3350, 2980, 1685,1530, 1480, 1355, 1270,1240, 1207, 1100, 780,715 235,355 3350, 2940, 1680,1530, 1480, 1350, 1275,1207, 1095, 780, 710 238,356 3350, 2980, 1685,1530, 1480, 1350, 1205,1100, 740, 710, 690 235,355 3380, 2980, 1695,1530, .1350, 1220, 1100,825 740, 705 243,355 3400, 3000, 1750,1690, 1670, 1600, 1530,1480, 1350, 1220, 1100,900, 805, 750, 700

11

Пример 3. Получение 2-амино карбонилоксиметил-6-метил-4-(3-нитро енил)-3-этоксикарбонил-5-( /S -этоксиэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридин (соединение 18).

К раствору 420 мг 2-оксиметил-6метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбо нил-5-( ,1 -этоксиэтокси)карбонил-1,4дигидропиридина в.20 мл бензола добавляют 0,2 мл хлорсульфонилизоцианата. Полученную смесь подвергают реакции при перемешивании в течение 30 мин при комнатной температуре. До бавляют к реакционной смеси при охлаждении 10 мл воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин для гидролиза. Полученную ре09719512

акционную смесь эксграгируют этилацетатом и экстрактный раствор промывают водой, сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток 5 подвергают перекристаллизации из смеси диизопропиловый зфир-гексан. Получают кристаллы в количестве 290 мг (62,5%) с т. пл. 135-138°С.

Ультрафиолетовый спектр (в МеОН):

0 ««N0 236, 355 нм.

Инфракрасный спектр (КВг), см : 3520, 3360, 2990, 1705, 1690, 1645, 1610, 1525, 1485, 1350, 1205, 1120, 1105, 1085, 905, 830, 780, 755, 720.

Аналогично получают соединения 19-32 (табл. 3).

Таблица 3 19 S-rNOj S-NOj i-C-jH OCH CH 65 139. CHjCH OCH SZ 121-125 a-NGjCjHj 71 147149 236,355 3520,3350,2950, 1700, 1645,1610,1520, 1480, 1350,1330,1270, 1200, 1120,1100,1080, 905, 830,780, 755, 720 142 235,355 3520,3360,2980, 1702, 1685,1645,1610, 1525 1485,1350,1330, 1270, 1200,1120,1080, 900, 825,780, 755, 720 236,355 3480,3380,2990,1690, 1645, 1610, 1530, 1490, 1350, 1275, 1210, illO, 1095, 1080, 905, 830, 780, 755, 720 233-NO СН,СНСН S 135OCH CH 243-N02 CgHyOCH - pu 253-N02 CgHjCH,OCH5-SHy 56 58,5 Cfj 263-NO С H OCH - CHjCH 83 91-99 .,„ l27 3-NO CH OCH - CHjCH 76 110 OCH 1490, 1350, 1275, 1210, 1095, 905, 830, 780, 760, 715 36,355 3520, 3360, 2990, 1705, , 1485,1350,1330,1270, 1200,1120,1100,1080, 1000,920,900,825, 780,755,720 35,355 3480, 3420, 3360, 2950, 1710, 1690, 1615, 1600, 1530, 1490, 1350, 1335, 1250, 1200, 1125, 1080, 930, 915, 780, 755, 720, 690 36,355 3500,3360,2950,20, 1700,1685,1640,1610, 1530,1485,1350,1330, 1280,1210,1120,1095 1085,905,830,780, 740,700 36,355 3510, 3400, 3330, 2960, 2870, 1740, 1696, 1665, 1525, 1475, 1345, 1325, 1275, 1220, 1200, 1120, 1090, 1070, 1015, 905 830, 785, 755, 710 236,355 3500,3400, 3000,1690, 1640,1610, 1530,1485, 1350,1330, 1280,1210, 1110,1095, 905,830, 780,755, 720 15109 . 282-N02 ..- . 65 сн 294-NO/C,H ОСИ- С.Н, 47 237 Z / э СН 302-CN CHjOCH -: СН2СН 65 СН OCHj 312-ОСН CHjOCHj- 52 СН2 . 322-С1 CHjOCHj- CKjCH - 72 СН ОСНз . Пример 4. Получение 2-Nметиламинокарбонилоксиметил-6-метип4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5(/3 -этоксиэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридина (соединение 33), К раствору 420 мг 2-оксиметил-6метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-(/4 -этоксиэтокси)карбонил1,4-дигидропиридина в 20 мл бензола добавляют 0,1 мл метилизоцианата и 0,3 мл триэтиламина. Полученную смесь подвергают реакции при дифлегмиройании в течение 1 ч. После охлаж дения реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и экстрактный раствор 719516 Продолжение табл. 3j -- . 20-126234,340 3400,2970,1710,1690, 640,1605, 1530,1490, 1335,1320, .1280,1205, 1110,1100, 1080,«60, 830,780, 755,710 17-121 233,280, 3500, 3400, 3000, 1690, .,. 1640,1610,1530,1485, 1350,1330,1280,1210, 1110,1095,905,830, 780,755,720 62-166 235,365 3540, 3380, 3000, 2230, 1710,1690,1640,1605, 1490,1390,1335,1275, 1200,1120,1090,1040, 940,840,775 235,355 3420, 3350, 2980, 1720, 1680, 1605, 1490, 1380, 1320, 1280, 1210, 1110, 1095, 860, 750 22-128 237,357 3420, 2980, 1705, 1685, 1640, 1605, 1490, 1385, 1370, 1330, 1280, 1205, 1110, 1100, 1080, 1040, 830, 755 промьшают водой, сушат и затем кон центрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают рекристаллизации из смеси: диизопропиловый эфир гексан с получением кристаллов в количестве 200 мг (42%) с т. пл. 148149с. , Ультрафиолетовый спектр (в МеОН): t / «е«цс 236, 355 нм. Инфракрасный спектр (КВг), 3390, 3280, 2980, 1680, 1640, 1610, 1535, 1480, 1355, 1280, 1205, 1120, 1095, 905, 830, 780, 760, 715. 3S Аналогично получают соединения 34-42 (табл. 4).

17

18

Таблица 4 CHj 67 13634 CjH OCH2CH €21)5 j 65 119120152152 137 236,355 3380,3290,2970,1680, 1640,1610,1530,1480, 1350,1275,1200,1120, .1100905,830,780, 760,715 122 235,355 3370,2980,1680,1640, 1610,1530,1480,1350, 1275,1205,1120,1095, 905, 830, 780, 760, 156235,355 3370,3280,2980,1680, 1640,1610,1530,1480, 1350,1275,1205,1100, 905, 830, 780, 760, 236,355 3380,2980,1680,1640, 1610,1530,1485,1355, 1280,1205,1100, 910, 830, 780, 760, 715 120236,355 3350,3300,2960,2870, 1685,1635,1600,.1530, 1480,1350,1275,1250, 1200,1130,1100,1015, 990, 900, 830, 780o 760, 750, 710

19

i:: :ii:i::::ii::tEiiia: Cj,H 61148-1 39 С,Н, 40 С2НуОСН2СН2 4-CgH Cl 67 14041 CHjCH42 CjH OCHjCH СН2СИ20СзЗ,4-СНзС12бО 128H

Пример 5. Получение 2-Nциклогексиламинокар;бонилоксиметил-6метил-4-(2-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопроп6ксикарбонил-1,4-дигидропиридина (соединение 14).

2-Оксиметил-6-метил-4-(3-нитрофе- нил)-3-этоксикарбонил-5-изопропокси- g карбонил-1,4-дигидропиридин (404 мг), метил-циклогексил-тиокарбамат (600 мг) и триэтиламин (0,4 мл) добавляют к перемешанному раствору пиридина 5 (10 мл) и ацетонитрила (2 мл) и полученную, смесь перемешивают. При охлаждении и перемешивании к смеси по каплям добавляют 220 мг нитрата серебра. Полученную смесь нагревают при 50 в течение 4 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат и после удаления осадка путем фильтрации фильтрат промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют путем 55 концентрирования при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовьюают из смеси: Диизопропиловый эфир - гек-

20

1097195 Продолжение табл. 4

8 69 138

сан с получением кристаллов в количестве 250 мг (47,2%).

Соединение, полученное в соответствии с этим примером, имело т. пл. 157-159°С, а аналитические данные, полученные на основании спектра ультрафиолетового и инфракрасного:поглощения и 1Н ядерно-магнитного резонанса, соответствуют продукту, полученному в примере 2 (соединение 14).

Пример 6. Фармакологическая активность.

Методы испытаний:

В соответствии с методом Лангендорффа (1895) эффект по расширению сосудов вен был испытан с использованием отделенных сердец кроликов. Степень расширения вены оценивалась через величину (1 CDj, г/мл), т.е. дозу образца, требуемую для увеличения оттока крови из вены на 50%.

2,6-Диметил-4-(2-нитрофенил)3,5-дйметоксикарбонил-1,4дигидропиридин(нифедипин)

2-Аминокарбонилоксиметш1-6метил-4-(3-нитрофенил)-3,5диэтоксикарбонил-1,4 дигидропиридин

2-Ы-Метш1аминокарбонилоксимети6-метил-4(3-нитрофенил)-3,5диэтоксикарбонш1-1,4-дигидропиридин

2-Аминокарбоншюксиметил-6метил-4(3-нитрофенш1)-3,5диметоксикарбонил-1,4-дигидропиридин

2-М-Метиламинокарбонш1оксимети6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5диметоксикарбонил-1,4-дигидропиридин

2-Аминокарбонш1оксиметил-6 метил-4-(2-нитрофенил)-3,5дизтоксикарбоннп-1,4-дигидро.пиридин 109

гТ

2,9x10

11,5

.-

2,4x10

207

г 7

71

3,2x10

-7

167

3,6x10

-7

84

3,6x10

-7

104

4,8x10 522 ное давление (ВР) измерялось с помощью датчика. Частота сердцебиения (HP) измерялась с помощью электрокардиографа и регистрировалась на кардиограмме. Образе 1 раствора вводился внутривенно в правую бедренную вену. Поток крови в вене (CF), поток крови в бедренной артерии (FAF) и частота сердцебиения (HP) бьти выражены в процентах увеличения после инъекции каждого из образцов по отношению к соответствующим контрольным значениям, полученным после инъекции соляного раствора. Общее кровяное давление (ВР) было вьфажено в процентах увеличения по сравнению с контрольным экземпляром. Эффекты по.расширению вены, полученные на отделенных сердцах кроликов, и данные по острой токсичности, полученные на мышах, представлены в табл. 5. .ТаблицаЗ 2-Ы-Метиламинокарбонилоксиметил6-метил-4-(2-нитрофенил)-3,5диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин2-Аминокарбонилоксиметил-6метил-4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопропилоксикарбонил1,4-дигидропиридин 2-К-Метиламинокарбонилоксиметил6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-этокси карбонил-5-изопропоксикарбонил 1, дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил4-(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил5-(/Ь -пропоксиэтокси)-карбонил1,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил4-(2-нитрофенил)-3-этоксикарбонил5-(р -пропоксиэтокси)-карбонил1,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6метил-4-(3-нитрофенил)-5этоксикарбонил-3-(й -пропоксиэтокси)-карбонил-1,4-дигидропиридин2-Аминокарбонилоксимвтил-6-метил4- (3-нитрофенил) -3,5-бис- (|5 -пропоксиэтокси)-карбонил)-1,4-дигидропиридин2-Ы-Метнламинокарбонш1оксиметил6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-бис ((fi -пропоксиэтокси)-карбонил)1,4-дигидропиридин 2-Ы-Циклогексиламинокарбонилоксиметил-6-метил-5-этоксикарбонил-3-(р -метоксиэтокси)карбонил1,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил4-(2-хлорфенил)-3,5-бис((/1 -меток этокси)карбонил)-1,4-дигидропирид 2-(4-Хлорфенил)-аминокарбонилокси метил-6-метил-4-(3-нитрофенил)3-этoкcикapбoнил-5-изoпpoпoкcикapбонил-1,4-дигидропиридин 2-N-Фeнилaминoкapбoнилoкcимeтил6-метил-4-(3-нитрофенил)-3-этoкcи кapбoнил-5-изoпpoпoкcикapбoнил1,4-дигидропиридин

Продолжение табл. 5

.. ...

I 4,5x10 2,4x10 2,3x10 3,4x10 ,0x10 2,5x10 1,5x10 4,0x10 3,5x10 3,6x10 2,8х10 3,3x10 2510971 Из табл. 5 следует, что соединения формулы обладают сильным эффектом расширения вен по отношению к венозной системе. Острая токсичность этих соединений является низкой и составляет 1/6ифедипин

1 3

-3 3

-4

10 1 3

10

7

10 24 13 25 65

10 1 3

26

10

Таблица 7

0,6

2

4

О

2

4

00

-2 95 1/17 от острой токсичности нифедипина. Влияние дозы на поток крови в вене, бедренной артерии, общее кровяное давление и частоту сердцебиения гончих собак показано в табл. 6 и 7.

1 3

10 25

10 1 3

35 82

10

Из табл. 6 и 7 следует, что представленные соединения увеличивают поток крови через вену (CF) в соответствии с увеличением их дозировки, и их эффективность эксвивалента или превышает соответствующую эффективность нифедипина. Из этих данных также следует, что эти воздействия на венозную систему являются достижимыми без сколько-нибудь значительного воздействия на частоту сердцебиения (HP). Таким образом, сердце при этом не испытвает дополнительной нагрузки, что в сочетании с минимальной токсичностью делает соединения формулы -I ценными венорасширяющими лекарственньми препаратами.

О .

О

-5

О

О

-10

На основании результатов раздельного фармакологического теста, в соответствии с которьм 1-10 мг/кг живого веса соединений 3,26 и 38 вводилось внутривенно, было установлено, что они вызывают увеличение потока крови мозга и потока периферической крови

на 40-50%, что указывает на то, что соединения формулы I также могут быть использованы в качестве мозговых сосудорасширяюпшх препаратов и периферических сосудорасширяющих препаратов.

Таким образом, предлагаемый способ дает возможность получать соединения с меньшей токсичностью и более вьфаженными сосудорасширяющими свойствами чем изчестное вещество по структуре (нифедепин).