Способ получения 1-(гидразинокарбонил)-метил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов Советский патент 1991 года по МПК C07D243/26 

где R. - СН-, Н, Cl, Br, NO ,

R - H, Cl,

которые могут быть использованы в медицинской практике как лекарственные препараты транквилизирующего и противосудорожного действия.

Известен единственный способ получения соединений формулы I взаимодействием 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигиро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов с гидразингидратом при 20ЗО кратном избытке последнего в среде этанола. Процесс ведут при температуре ZO-SO C в течение 1-10 ч.Выход целевого продукта 78-90%. При синтезе соединений формулы I образуются значительные количества побочных продуктов, что снижает выход целевых продуктов и существенно (Затрудняет их очистку, кроме того, процесс длителен.

Цель изобретения - повысить выход целевых продуктов и ускорить процесс.

Указанная цель достигается описываемым согласно изобретению способом получения 1-(гидразинркарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов общей формулы I взаимодействия 1-(метоксикарбонил)-метил-1 ,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов с гидразингидратом в

среде этанола при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, при получении вей|еств формулы t (Rg - Н) соотношение 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов и гидразингидрата берут равным 1: :flO-15), а при получении веществ формулы I (Rj. -Cl) соотношение 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов и гидразингидрата берут равным 1:(35-40) соответственно, а процесс ведут в течение 15-30 мин.

Изучали зависимость реакции эфиров формулы II с гидразингидратом от количества последнего ,

NH2rNH2-H20

Проведенные исследования показа- . ли, что соединения формулы II () легче подвергаются гидразинолизу (с образованием гидразонов 5-замещенных 2-аминобензоФенонов) в сравнении с соединениями формулы II (R, - С1). Это обуславливает снижение выхода соединений формулы I (R - Н) и повышение содержания побочных продуктов реакции при взаимодействии эфиров формулы II (R - Н) с 20-30-кратным избытком гидразингидрата. Для соединения формулы II (R, -Н) уменьшение II II соотношения субстрат-реагент при

продолжительности процесса 15-30 мин существенно подавляет протекание побочных процессов, что обеспечивает повышение выхода и чистоты целевого продукта. Выход соединения формулы 1 (Rg - Н) достигает 98%.

При получении соединений формулы I (Rg г С1) увеличение соотношения

субстрат-реагент до 1:(35-40) позволяет сократить длительность процесса и увеличить выход целевых продукПрименение отличных от установленных соотношений приводит к тому, что. в системе протекают побочные реакции: гидразинолиз цикла, образование побочных продуктов типа III, IV и др.

СШ-СО-К-Н-ОС-СНг - .0 i i

III Таким образом, существенным отличием данного способа является провед ние реакции 1-(метоксикарбонил)-мети -1,2-ДИГИДРО-ЗН-1,А-бенздиазепина формулы II с 10-15-кратным избытком (при R - Н) или 35-40-кратным избы ком (при R - С1) гидразингидрата в течение 15-30 мин. П р и м е р 1. Получение 1-(гидр зинокарбонил)-метнл-7-хлор-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она. К раствору 5 г (0,01 моль) 1-(ме токсикарбонил)-метил -7-хлор-5-фенил-1,2-ДИГИДРО-З.Н-1,4-бенздиазепин-.2-она в 50 мл этанола добавляют при перемешивании 1,5 мл (0,15 моль) 80% гидразингидрата. Реакционную смесь вьщерживают при комнатной температуре 30 мин. Растворитель упаривают в ротационном испарителе при пониженно давлении,остаток промывают смесью:вод эфир (1:1)о Полученный при этом осад сушат. Выход 4,92 г (96%), т.пл. 210 211C. . Найдено,%: С 59,8; Н 4,6;.N16,4. C,7H, Вычислено,%: С 59,5; Н 4,4, N 16,3. УФ-спектр соединения (в этаноле) характеризуется наличием трех полос поглощения при 205, 233 и 376 нм. , В ИК-спектре вещества (таблетки КВг) имеются полосы поглощения карбо нильных групп в области 1689, 1659 см С N-СВЯЗИ NHNH -группы 3500-3200 см (M)(in/e Масс-спектр: пики ионов 342); (М-Н) (т/е 341); (M-NHNH) (m/e 310); (М-СО) (га/е 282); (МCH2 CN)+(ra/e 255), (M-CH,)- (га/е 240) и др. Пример 2. Получение 1-(гидразинокарбонил)-метил-7-бром-5-(о-хлор)-фенил-1,2-дигидро-ЗН-:-1,4-бенз дйазепин-2-она. К раствору 5 г (0,01 моль) 1-(ме- токсикарбонил)-метил-7-бром-5-(о-хлор)-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она в 120 мл этанола добавляют при перемешивании 17,5 мл (0,35 моль) гидразингидрата. Реакционную смесь кипятят 20 мин, ох лаждают, выпавгаие кристаллы белого цвета перекристаллизовывают из этанола и получают 4,75 г 1-(гидразинокарбонил)-метил-7-бром-5-(.о-хлор;-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она. Выход 96%, т.пл. 256-258с. Найдено, %: С 48,6, Н 3,8t N 13,3,, C,yHi4BrClN402 Вычислено,%: С 48,3, Н 3,6, N 13,2. УФ-спектр соединения (в этаноле) характеризуется наличием трех полос поглощения при 205, 231, 376 нм. В ИК-спектре вещества (таблетки КВг) имеются полосы поглощения карбонильных групп в области 1675, 1640 ; С N-связи 1605 , группы 3340-3180 см Масс-спектр: пики ионов (М) (m/e 422); (М-Н)- (m/e 421); (M-NHNH) (m/e 391); (М-СО) (m/e 363)-, )- (m/e 337),(М-СН )(тп/с (M-H-CN)(m/e299) и др. (M-Cl)Пример 3. Получение 1-(гидразинокарбонил)-метил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она. Проводят аналогично примеру 1 при следующих режимах: избыток гидразингидрата 12-кратный, кипячение 20 мин. Выход 92%, т.пл. 217-218 С. Найдено, %: С 52,6; Н 3,9,N 14,2. C,7H,,, Вычислено,%: С 52,7, Н 3,9, N 14,5. УФ-спектр (в этаноле) :А ,с 206, 234 и 374 нм. ИК-спектр (таблетки КВг): С 0-группы 1675, 1640 - С N-связи 1600 NHNH. - группы 3340-3180 . Масс-спектр: ( 388) $ (М-Н) . пасс-спектр: v.r л. (1п/е387); (M-NHNHg) (тг/е357), (М-СО) (m/e, 329); (M-HgCN) (ш/е 302) и др. Пример 4. Получение 1-(гидразинокарбонил)-метил-7 метил-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она, Проводят аналогично примеру 1, при 10-кратном избытке гидразингидрата и времени кипячения 20 мин. Выход 98%, т.пл. 180-181 С. Найдено, %: С 67,2, Н 5,5 N17,5. , Вычислено,%: С 67,0; Н 5,6, 17,3. УФ-спектр (в этаноле) :Я|цд ид 205, 232 и 375 нм. ИК-спектр (таблетки КВг): С 0-группы 1670,, 1640 ; С N-связи 1605 - NHNH -группы 3340-3180 см-, Масс-спектр: (М) (т/е 322)| (М-Н) (т/е 321) (M-NHNH,) (т/е 290),- (М-СО) (т/е 262) (M-H.CN) (m/e 235); (М-СН,) (m/e 220) и др. Пример 5. Получение 1-(гил разинокарбонил) -метил-5-фе11ИЛ-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она. Проводят аналогично примеру 1 при 10-кратНом избытке гидразингидрата и времени кипячения 15 мин. Выход 95%, т.пл.118-122 С. Найдено,% С 66,5, Н 5,7; N 18,3. с,7«1б«40г Вычислено,%: С 66,2 Н 5,6; N 18,2 УФ-спектр (в этаноле) , 204, 229, 377 нм. . ИК-спектр (таблетки КВг): N С 0-группы 1670, 1640 С N-связи 1595 ; NHNH -группы f f f л О е 3340-3185 см ХУ ь I V-f «f Х.4.Л. Масс-спектр: (М) (т/е:308); (М-Н л ЧХ - /-ж 4f /; / Ъ ТТ (т/е 307); (M-NHNH) (m/e 277), (М-СО) (m/e 249); (M-H.CN) (m/e 222) i (M-CH) (m/e 207) и др. ,, V.. v.3/ 1Пример 6. Получение 1-(гидразинокарбонил)-метил-7-нитро-5-фенил-1,2-ДИГИДРР-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она. Проводят аналогично примеру 1 при 13-кратном избытке гидразингидрата и времени кипячения 15 мин. Выход 95%, т.пл. 203-204°С. Найдено, %: С 57,6 Н 4,f,N 20,0. C,rH,,, Вычислено,%: С 57,8, Н 4,2; N 19,8. УФ-спектр (в этаноле) :Л 20 231 и 378 нм. 1 58 ИК-спектр (таблетки КВг): 0-группы при 1680, 1650 С N-связи 1590 смЧ -О ШШ--группы 3340, 3190 . Масс-спектр: (М) (т/е 353); (М-Н) (т/е 352); (M-NHNH . (m/e 322); (М-СО) (m/e 294); () (m/e 267) и др. Пример 7. Получение 1-(гидразинокарбонил)-метш1-7-хлор-5- -(о-хлорУ-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-она. Проводят аналогично примеру 1 при 40-кратном избытке гидразингидрата и кипячении в течение 30 мин. Выход 96%, т.пл. 245-246 0. Найдено,%: С 54,6; Н 4,1,N45,1. СпН,4С1гМ40г Вычислено,%: С 54,1, Н 3,7, N 14,8. УФ-спектр (в этаноле) 2С6 233 и 377 нм. ИК-спектр (таблетки КВг): N С 0-группы 1678, 1640 см; С .. л«...... л . о 4 . /.-Л л г f J I -v г х у ONHNH -гру N-связи 1605 см . 11 Л Л . пы 3340-3175 см Масс-спектр: (М) (т/е 376)% () (We 375); dl-NHNHg)- (m/e 344); (М-СО) (т/е 318), (М-Н CN) (т/е 291); (М-СН,) (т/е 276), (М-С1)-«-, (т/е 241) и др. Таким образом, способ обладает следуиэдими преимуществами по сравнению с прототипом: повышение выхода на 6-18% (учитьшая большую лебечно-профилактическую ценность данных веществ. указанное повышение является существенным) ускорение процесса получения 1-(гидразинокарбонил)-алкИл-1,2-Дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(ГИДРА.ЗИНОКАРБОНИЛ)-МЕТИЛ-1,2-ДИПЩРО-З.Н-1,4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНОВ, общей формулы I, где R - CHj, И, С1 , Вг, N02, Ri - Н , С1, путем взаимодействия 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2 дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов с гидразингидратом (Я в среде этанола при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода цел евого продукта и ускорения процесса, при получении вещества формулы I (R2 Н) соотношешение 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигидpo-ЗH-1,4-бeнздиaзeпин-2-oнoв :о :с сл и гидразингидрата берут равным 1: