Пиримидо (5,4- @ )(1,5)-бенздиазепины и способ их получения Советский патент 1987 года по МПК C07D487/04 

05 05

4

4

00

I Изобретение ртносится к новой не известной ранее гетероциклической, системе формулы I: , где R - aTONf водорода или метил радикал , Ближайшим структурнь М аналогом з1аявлённых соединений является стру турный изомер бенздиазепина-1,5 формулы II/ Новизна предлагаемого объекта .состоят в новом сочетании по извест ной связи С-С двух гетеройиклических ядер, а именно, пиргмидинового ядра в положении 5,4 и диазепиновог ядра в положении Ь, что приводит к созданш) новой гетероциклической системы с неизвестным ранее новым сочетанием связи С,-С по пЬложению 5,4-Ь.. Структура полученных сое;цинений подтверждена спектральньми данными. В ИК-спекТре соединения формулы где R - водород, имеются полосы П01гло1цеййя для СО-группы (1650, 167 1720 см ) и отсутствуют полосы поглощенйА, характерные для NH -групп Дотолнительным доказательством строения соединения формулы I данные масс-спектра. В масс-спектре имеется пик, отве чающий молекулярному иону с т/е 272 Структура соединения форму лы I, где R - мётилрадикал, подтвержд(ена ПЙР-cnekTpoMj имеются сигналы, хара терные для 3-х метйльных групп в об ласти (3.33, 3.44, 3.50 М.Д.). В масс-спектре вышеуказанного со единения имеется пик, отвечающий молекулярному иону, ш/е 314. Производное 7,8-диметилпиримидс) (5,4-Ь)(1,5)бенздиазепина-2,4,11 (1Н, ЗН, 10Н)триона представляет собой порошок коричневого цвета, не

664473 растворимый в воде, растворимый в спирте, этиленгликоле, диметйлформамиде, т.пл. 300с (с разложением). Производное 7,8-диметил-1,3,10триметилпиримидо(5,4-Ь)(1,5 -бенздиазепина-2,4-11-триона - твердое порошкообразное вещество желтого цвета, нерастворимое в воде, растворимое в спирте, т.пл. 280-282°С. Интерес к пиримидо (5,4-Ь)(1,5) бенздиазепинам формулы I обусловлен тем, что в последнее время в ряду производных бенздиазепина-1,4 и его структурного изомера бенздиазепина1,5 найдены вещества, обладающие противоопухолевым и психотропным действием. В последнее время появились данные о биологической активности производных бенздиазепина-1,5 формулы А В связи с вышеуказанным можно предположить, .что положительный эффект заявляемых соединений, содержащих в основе структуры новую 1 етерЬциклическую систему, может состоять в использовании их в качестве биологически, активных соединений или клюяевьк соединений для синтеза производных бенздиазепина-1,5, обладающих ролезными фармакологическими свойствами. Вторым объектом данного изобретения является .способ получения вышеуказанных соедтений общей формулы I. Известен способ получения пиримидо (4,5-Ь)(1,5)бенздиазепин.а, заключающийся в том, что о-фенилендиамин ацилируют 4-хлор-5-карбэтоксипиримирином с последующей циклизацией в присутствии зтилата натрия. Однако зтот способ позволяет получить производные только изомерной системы пиримидо (4,5-Ь)(1,5)бенздиазепина формулы II. В отличие от известного метода для синтеза системы пиримидо-(5,4-Ь) (1,5)бенздиазепина необходимо использовать в качестве ацилирующего агента вместо 4 -хЛ|б|р-5-карбэтоксипиримидина хлорангидрид 5-броморотовой кислоты (2,4-диоксо-5-бромпиримидин-6-карбоновой кислоты). Условия ацилирования производного фенилсндиамина хлорангидридом броморотовой кислоты и последующей циклизацией промежуточного амида оротовой кислоты в целевой про дукт также существенно- отличаются от условий реакции, описанных в работе. Взаимодействие 4,5-диметилфйнилен диамина с .хлорангидридом 5-бромЪрото вой кислоты осуществляют в абсолют-, ном хлороформе при 35-50 0 с получением промежуточного амида 1-N(5-броморотйл-4)-4,5-диметил-фенилендиамина-1,2, который циклизуют в целевой продукт формулы I кипячением в этиленгликоле. Целевой продукт выделяют в виде основания или в виде метильного производного. Описываемый синтез прост, удобен в препаративном отношении, обеспечивает получение новой гетероциклической системы формулы I или ее метильного производного. П р и м е р 1. Получение 7,8-диметилпиримидо(5,4-Ь) (1,5)-бе нздиазепрна-2,4,11-(1Н, ЗН, 10Н)триона (1а) К суспензии 4 г (0,0158 г-мол) хлорангидрида 5-броморотовой кислоты в 40 мл безводного хлороформа при 35-40°С прибавляют 13 г (0,096 г-мол) 4,5-диамино-о-ксилола, растворенного в 200 мл хлороформа . Смесь перемешивают 5 ч. Полученный осадок отфильтровывают, промывают хлороформом, сушат. Получают 3,6 г (65%) 1-N(5-броморотил-4О-4,5-диметилфенилен диамин-1,2 в виде светло-желтого кристаллического порошка с т.пЛ. 224 230°С (из спирта). ИК-спектр: 1625 см , 1660 , 1720 см , 3240 см , 3360 см , 3340 см , ( NH; Ш,). Найдено,%: С 44,42; Н 3,82; Вг 2,46; N 15,84. С,з,зВгМ,Оз. Вычислено,%: С 44,19;Н 3,68; Вг 22,66; N 15,86. i г (0,003 г-мол) 1-N(З-броморотил-Д)-4,5-диметилфенилендиамина-1,2 кипятят в 20 мл этиленгликоля в течение 5ч, по.еле чего смесь фильтруют, К полученiTOMy маточнику прибавляют 30-40 мл воды, выделившийся осадок отфильтровывают, сушат.-Получают 0,6 г |(42%) 7,8-диметилпиримидо(5,4-Ь)(1,5) бенздиазепина-2,4,11 (1Н, ЗН, 10Н)триона (из смеси бензол, спирт) в виде порошка коричневого цвета с т.пл, 300С (с разложением). Масс спектр: М+ 272. ИК спектр: 1б55 , 1670 , 1720 см- , 2920 см;(СО, Щ). Найдено, %: С 57,24; Н 4,46; 20,33. Вычислено,%: С 57,35; Н 4,41; N 20,59. П р и м е р 2. Получение 7,8-диметил-1,3,10-триметилпиримидо(5,4-Ь) (1,5)-бенздиазепина-2,4,11-триона. Смесь 0,2 г (0,0008 г-мол) 7,8диметилг1иримидо(5,4-Ь) (1,5)-бeнздиазепина-2,4,11 (1Н, ЗН, 10Н.)-триона, 0,2 г едкого калия, 30 мл спир- , та и-5 г йодистого метила кипятят 4ч. Растворитель Удаляют в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, последний сушат сульфатом натрия. Этилацетат удаляют в вакууме. Получают 0,15 г (50%) 7,8-диметил- ,3,10-триметилпиримидо(5,4-Ь) (1,5)бенздиазепина-2,4-11-триона в виде твердого кристаллического порошка желтого цвета с т.пл; 280-282°С (из воды). ПМР: 3,33; 3,44; 3,50; м.д. (3 СН.-); 2,28; 2,36 м.д. (2 СН из бензольного кольца). Масс-спектр: 314. Найдено, %: С 60,74; Н 5,66; N 17,46. . :С«Н,,К,Оз. Вычислено, %: С 61,14; Н 5,73; N 17,83.

1. Пиримидо