2,3,4,5,6,7-ГЕКСАГИДРО - 1-[4-[1-[4-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)ПИПЕРАЗИНИЛ]]-2-ФЕНИЛБУТИРИЛ]-1Н-АЗЕПИН И СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК C07D403/06 A61K31/495 C07D403/06 C07D295/04 C07D295/185 C07M7/00 

Изобретение относится к пиперазиновым производным, к процессам их получения, к их использованию и к содержащим их фармацевтическим композициям. Новые соединения действуют на центральную нервную систему, связывая 5-HT- рецепторы, и, как следствие, могут использоваться в качестве медикаментозных средств при лечении людей и других млекопитающих.

Новые соединения изобретения представляют собой соединения формулы

и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединение (A) представляет собой 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1-[4-[1-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил]-2-фенилбутирил)-1H-азепин.

Наша совместно рассматриваемая заявка Великобритании N 9008925.1 описывает соединения, имеющие общую формулу:

и их фармацевтичекски приемлемые кислотно-аддитивные соли.

В формуле (I) n является целым числом 1 и 2;
R представляет собой водород или низший алкил;
R¹ является арилом или азотсодержащим гетероарильным радикалом;
R² представляет собой водород или низший алкил;
R³ является арильным радикалом, алкильным радикалом, содержащим от 4 до 8 углеродных атомов или арил(низшим)алкильным радикалом;
X представляет собой -OCOR¹⁰, -CO₂R⁶, -OCNR⁵R⁹, -OCO₂R⁶, -NR⁴COR⁶, OCNHR¹¹, -NHCO₂R⁶, -NR⁴ CONHR⁶,-CONHNHR⁶, -CONHOR⁶;
;
R⁴ и R⁵ каждый представляет собой водород или низший алкил, R⁶ является -CHR⁷R⁸, циклоалкилом или арил(низшим)алкилом, содержащим от 3 до 12 углеродных атомов (в котором R⁷ и R⁸ каждый представляет собой водород или низший алкил), R⁹ является водородом, алкильной группой величиной от 1 до 8 атомов углерода, но не третичной алкильной группой, циклоалкилом, содержащим от 3 до 12 углеродных атомов, циклоалкил(низшим)алкилом, арилом, арил(низшим)алкилом или 8-азаспиро[4,5] дека-7,9-дион-8-ил-(низшим)алкилом (при условии, что когда R³ является арилом или арилалкилом, R⁹ не является фенильной группой, замещенной в орто-положении галогеном, азотом, трифторалкилом, циано, сульфоновой кислотой, сульфонамидо, карбокси, карбалкокси, картоксиланилино или 4-карбоксиламинобензолсульфонамидо группой и что когда R⁹ является водородом, алкилом, арилом или арил(низшим)алкилом, R⁵ является водородом или -CHR⁷R⁸),
или R⁵ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, гексагидроазепиновое, морфолиновое или пиперазиновое кольцо, которое может быть не обязательно замещено низшим алкилом, арилом или арил(низшим)алкилом;
R¹⁰ является циклоалкилом из 3-12 углеродных атомов или 2,3-дигидро[1,4] бензодиоксинилом, не обязательно замещенным низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном, или, когда R является алкильным радикалом, содержащим от 4 до 8 углеродных атомов, R₁₀ также может быть арилом;
R¹¹ является циклоалкилом, содержащим от 3 до 12 углеродных атомов, арилом или арил(низшим)алкилом;
R¹² и R¹³ каждый является низшим алкилом или вместе с углеродным атомом, к которому оба они присоединены, представляют собой C_4-6-циклоалкил,
R¹⁴ представляет собой водород, галоген, низший алкил или низший арил;
Y представляет собой CO или SO₂.

Под общую формулу соединения заявки Великобритании подпадает соединение настоящего изобретения. Однако в описании этой более ранней заявки специально не описано заявленное соединение, и оно, следовательно, является новым. Соединение настоящей заявки является соединением формулы (I) заявки Великобритании, где значения R, R¹, R², R³, x и n находятся в определенной комбинации. Формула (I) охватывает большое количество возможных соединений, тогда как в настоящей заявке рассматривается единственное соединение (при необходимости в форме его соли или его энантиомеров). Это единственное соединение не описано в заявке Великобритании, и описание этой заявки совсем не предполагает определенной комбинации значений заместителей R, R¹ и т.д. В частности, соединение настоящей заявки не только имеет определенную комбинацию заместителей, R, R¹ и т.д. но при этом n имеет значение 2. Описание заявки Великобритании содержит 58 примеров, и в каждом примере n равно 1, и указывается, что предпочтительные соединения имеют значение n, равное 1. Следовательно, специалист в данной области стремился бы избегать получения соединения, где n обозначает 2. Неожиданно заявитель обнаружил, что единственное, в частности, соединение, имеющее n, равное 2, является наиболее активным. Новое соединение настоящего изобретения соединение (A) или его энантиомер соединение (C) обладает гораздо большей активностью, чем соединение примера 34 заявки Великобритании, т.е. соединение (B). Соединение B является соединением предшествующего уровня, которое наиболее близко относится к соединению настоящей заявки, т.е. оно соответствует соединению (A), за исключением того, что n 1.

Таким образом, данные настоящей заявки иллюстрируют, что новое соединение обладает гораздо большей активностью, чем наиболее близкое известное соединение (в 3-9 раз по эффективности связывания 5-HT_IA-рецептора согласно результатам испытания, в 10 раз по эффективности связывания 5-HT_IA-рецептора в отношении антагониста согласно результатам испытания и в 33 раза по транквилизующей активности). Таким образом, новое соединение является гораздо более активным не только по сравнению с ближайшим известным соединением, оно также более активно, чем все соединения, описанные в указанной заявке Великобритании.

Соединение изобретения формулы (A) может быть получено взаимодействием соединения формулы
,
в которой X представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, с анионом амида формулы

или ацилированием амина формулы

кислотой формулы
,
или алкилированием пиперазина формулы

алкилирующим агентом, дающим группу

В случае, если в любом из указанных способов полученный продукт представляет собой основание, не обязательно превращают его в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или превращают фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в свободное основание и при необходимости превращают рацемическую форму полученного соединения в оптически активную.

Анион может быть получен взаимодействием амида с сильным основанием, например диизопропиламид лития.

Осуществление описанных выше способов приводит к получению соединения изобретения в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли. Если соединение изобретения получено в виде кислотно-аддитивной соли, свободное основание может быть получено подщелачиванием раствора кислотно-аддитивной соли. Наоборот, если продуктом реакции является свободное основание, кислотно- аддитивная соль, в частности фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, может быть получена растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и действием на раствор кислотой в соответствии со стандартными методами получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений.

Примерами кислотно-аддитивных солей являются соли, образованные неорганическими и органическими кислотами, такими как серная, соляная, бромистоводородная, фосфорная, винная, фумаровая, малеиновая, лимонная, уксусная, муравьиная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая, щавелевая и янтарная.

Соединения изобретения содержат асимметричный атом углерода и, таким образом, могут существовать в различных стереоизомерных формах. Соединения, например, могут быть рацемическими или в оптически активной форме. Оптически активные формы могут быть получены повторным растворением рацематов или асимметричным синтезом. Например, может быть проведено повторное растворение с образованием диастероизомерных солей рацемического основания с оптически активной кислотой (например, дибензоил-L-винной кислотой), выделением диастереоизомерных солей и превращением их в оптически активное основание или другие соли.

Соединения данного изобретения обладают фармакологической активностью. В частности, они воздействуют на центральную нервную систему, связыванием 5-HT-рецепторов. Фармакологические испытания показали, что соединения, в частности, присоединяются к рецепторам типа 5-HT_IA. Соединения селективно соединяются с рецепторами типа 5-HT_IA в значительно большей степени, чем с другими рецепторами, такими как рецепторы α₁. Они проявляют активность в качестве анатагонистов 5-HT_IA в фармакологических испытаниях. Фармакологическое испытание соединений показывает, что они могут использоваться для лечения CNS расстройств, таких как страх у млекопитающих, в частности у людей. Они также могут быть полезны в качестве антидепрессантов, гипотензивных средств и агентов для регулирования цикла сон-бодрствование, поведение при питании и/или сексуальную функцию.

Соединения изобретения испытывались на активность в связывании 5-HT_1A-рецептора в мембранном гомогенате гиппокампа крыс по методу B. S. Alexander и M. D. Wood (J. Pharm. Pharmacol. 1988, 40, 888-891).

Результаты показывают, что соединения изобретения являются более сильнодействующими, чем другие соединения формулы (I), включая родственное соединение 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1-[3-[1-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил] -2-фенилпропионил]-1Н-азепин (соединение (B), описанное в примере 34 нашей совместно рассматриваемой заявки). Соединение (B) было одним из наиболее сильнодействующих соединений, раскрытых в совместно рассматриваемой заявке. Ниже даны результаты, в которых соединение (С) является изомером, описанном в примере 2(а), приводимом ниже: - 1C₅₀ (нМ)
Соединение (A) 3
Соединение (B) 9
Соединение (C) 1
Соединения испытывались также на антагонистическую активность в отношении 5-HT_1A- рецептора в испытании, включающем антагонистический синдром в отношении 8-гидрокси-2-(ди-н-пропиламино)-тетралина (8-OH DPAT) у крыс. Результаты даны ниже: MED минимальная эффективная доза (мг/кг; подкожно)
Соединение (A) 0,03
Соединение (B) 0,3
Соединения испытывались также на потенциальную активность в качестве транквилизирующего средства с использованием способа оценки активности мышей в боксе с двумя отсеками освещенном и затемненном по методу B. Costall и др. (Neuropharmacology, 1987, 26, 195- 200) и J. N. Crawley и др. (Pharmac. Biochem. Behav. 1980, 13, 167-170). Результаты даются ниже: MED - минимальная эффективная доза (мг/кг; подкожно)
Соединение (A) 0,03
Соединение (B) 1
Изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Для приготовления фармацевтической композиции может быть использован любой подходящий носитель, известный в данной области. В такой композиции носитель обычно является твердым или жидким, или смесью твердого и жидкого.

Композиции в твердой форме включают порошки, гранулы, таблетки, капсулы (например, твердые или жидкие желатиновые капсулы), суппозитории или пессарии. Твердый носитель может состоять из одного или большего числа веществ, которые могут выступать также в качестве ароматических агентов, смазывающих веществ, солюбилизирующих агентов, суспендирующих агентов, наполнителей, веществ, улучшающих скольжение, веществ, улучшающих прессование, связующих или агентов, способствующих расщеплению таблеток; он может представлять собой также капсулирующее вещество. В порошках носитель представляет собой тонко раздробленное твердое вещество, которое используется в смеси с тщательно измельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешивается с носителем, имеющим необходимые показатели сжатия, в соответствующих пропорциях и уплотняется до нужной формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% например от 0,03 до 99% предпочтительно от 1 до 80% активного ингредиента. Соответствующий твердый носитель включает, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, низкоплавящиеся воски и ионообменные смолы.

Термин "композиция" предполагает составление рецептур активного компонента с капсулирующим материалом с образованием капсул, в которых активный компонент (с другими носителями или без них) окружен носителем, который, таким образом, связан с этим компонентом. Аналогичным образом готовятся крахмальные капсулы.

Композиции в жидкой форме включают, например, растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры и герметичные композиции. Например, активный компонент может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, смесь этих компонентов или фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизирующие агенты, эмульгаторы, буферные вещества, консерванты, подслащивающие вещества, ароматизирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители, подкрашивающие вещества, вещества, регулирующие вязкость, стабилизаторы или вещества, регулирующие запах.

Соответствующие примеры жидких носителей для орального и парентерального приема включают воду (в частности, включающую упомянутые выше добавки, например производные целлюлозы, предпочтительно -натрийкарбоксиметилцеллюлозный раствор), спирты (например, глицерин и гликоли) и их производные, и масла (например, фракционированное масло кокосового ореха и арахисовое масло). Для парентерального приема носитель может представлять собой также маслообразный эфир такой, как этил олеат и изопропилмиристат. В стерильных жидких формах композиций для парентерального приема используются стерильные жидкие носители.

Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, могут использоваться, например, посредством внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Стерильные растворы могут использоваться также для внутривенного приема. В том случае, когда соединение является активным для орального приема, оно может приниматься орально в форме либо жидкой, либо твердой композиции.

Предпочтительной фармацевтической композицией является стандартная дозированная форма, например, в виде таблеток или капсул. В таком виде композиция делится на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента; стандартные дозированные формы могут представлять собой упакованные порошки, пузырьки, ампулы, предварительно наполненные шприцы или sachets, заполненные жидкостью. Стандартной дозированной формой могут быть, например, капсулы или таблетки, или это может быть ряд каких-либо композиций в упакованном виде. Количество активного компонента в стандартной дозированной форме композиции может варьироваться или регулироваться от 0,5 мг или менее до 750 мг или более в соответствии с конкретной необходимостью и активностью активного компонента.

Пример 1. 2 2,3,4,5,6,7-Гексагидро-1-[4-[1-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил]-2-фенилбутирил]-1H-зепин
Бутиллитий (1,5 М в гексане: 5 мл, 7,5 ммоль) добавлялся по каплям в течение 5 минут при поддержании температуры ниже 8^oC к перемешиваемому раствору 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1-фенилацетил-1H-азепина (1,48 г, 6,8 ммоль) и диизопропиламина (2,0 мл, 1,4 г, 14 ммоль) в сухом толуоле (16 мл) в атмосфере аргона. Смесь перемешивалась в течение часа при 0^oC, и по каплям добавлялся свежеочищенный хроматографическим методом 1-(2-хлорэтил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин (1,73 г, 6,8 ммоль) в высушенном толуоле (4 мл). Смесь перемешивалась в течение 18 часов при температуре от 0 до 20^oC, и добавлялась вода (50 мл). Проводили разделение слоев, и водная фаза экстрагировалась этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы концентрировались в вакууме. Сырой продукт подвергался хроматографированию (2,92 г) с использованием двуокиси кремния и этилацетата в качестве элюента с образованием соединения, указанного в заголовке в виде свободного основания (0,15 г). Перекристаллизацией из диизопропилового эфира получили свободное основание в виде белых кристаллов. Т. пл. 91-92^oC. Свободное основание растворяли в этилацетате (30 мл), и раствор подкислялся сложным эфиром соляной кислоты. Продукт собирался, образуя соединение, указанное в заголовке, в виде трех-четвертичного гидрата дигидрохлорида (0,36 г), т. пл. 175-178^oC (Найдено: C 62,05; H 7,8; N 7,75.

C₂₇H₃₇N₃ O ₂• 2HCl• 0,75H₂O требует C 62,1; H 7,8; N 8,05%).

Пример 2. Разделение 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1-[4-[4-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил]-2-фенилбутирил]-1H-азепина
(a) 2,3,4,5,6,7-Гексагидро-1-[4-[1-[4-(2-метоксифенил)пиперазинил]-2-фенилбутирил] -1H-азепин (12,1 г) растворяли в этилацетате (2,5 объема, т.е. 30 мл), и добавлялся раствор моногидрата дибензоил-L-винной кислоты (1 мол. экв. ) в этилацетате (2,5 объема). Первоначально образующееся масло растворялось повторно добавлением минимального количества ацетонитрила (3,6 мл). После третьей процедуры фильтрация дала кристаллы (6,2 г), которые обладали оптической чистотой в 28% о чем можно судить на основании метода хиральной ВЭЖХ. Первая перекристаллизация из смеси этилацетат-ацетонитрил (3:10, 13 объемов) дала образец оптической чистоты в 84% и повторная перекристаллизация из метанола (7,5 объемов) дала энантиометр (изомер I) продукта в виде дибензоил-L-тартрата (2,1 г), т. пл. 147-150^oC, [α]22D

-26^o (1% в CH₃OH) (Найдено: C 66,7; H 6,7; N 5,1; C₂₇H₃₇ N₃O₂ • C₁₈H₁₄ O₈ • H₂O требует C 66,6; H 6,6; N 5,2%) с оптической чистотой 97,4% Образец был превращен в свободное основание изомера (I) (1,1 г, т.пл. 83-86^oC), [α]23D +53^o (1% в CHCl₃) и из него в хлористоводородную соль стандартным образом с образованием бесцветного порошка (0,65 г), т.пл. 181-184^oC. [α]23D +35^o (1% в CH₃OH) (Найдено C 63,1; H 7,8; N 7,9; C₂₇H₃₇N₃O₂ • 2HCl • 0,25H₂O требует C 63,2; H 7,7; N 8,2%) с оптической чистотой 97,6%
(b) Второй энантиометр (изомер II)был получен аналогичным образом из рацемата примера 1 и моногидрата дибензоил-D-винной кислоты. Изомер II дибензоил-D-тартрат, т.пл. 141-142^oC, [α]25D= +25^o (1% в CH₃OH) (Найдено: C 67,3; H 6,7; N 5,2; C₂₇H₃₇N₃O₂ • C₁₈H₁₄O₈• 0,25H₂O требует C 67,3; H 6,5; N 5,2%).

Изомер II основание был получен кристаллизацией из диизопропилового эфира в виде белых: кристаллов, т.пл. 81-82^oC, [α]26D

-62^o (1%-ный раствор в CHCl₃).

Изомер II гидрохлорид, т. пл. 181-184^oC. [α]26D

-36^o (1% в CH₃OH) (Найдено: C 60,2; H 7,7; N 7,75; C₂₇H₃₇N₃O₂• 2HCl • 1,75H₂O требует C 60,05; H 7,9; N 7,8%) с оптической чистотой 98,2%
Пример 3. 2 2,3,4,5,6,7-Гексагидро-1-[4-[1- [4-(2-метоксифенил)пиперазинил]-2-фенилбутирил]-1H-азетин
Дициклогексилкарбодиимид (5,0 ммоль), 4-(1-(4-(2-метокси)фенил)пиперазинил)-2-фенилмасляную кислоту (5,0 ммоль), CH₂Cl₂ (20 мл) и гексаметиленимин (7,60 ммоль) перемешивают в условиях воздушной пробки при 20^oC в течение 24 часов. Реакционную массу фильтруют и упаривают в вакууме. Оранжевое масло обрабатывают водой (25 мл) и концентрированной соляной кислотой (2 мл), раствор промывают эфиром (2,25 мл), подщелачивают с помощью 5 н. раствора NaOH (6 мл) и экстрагируют CH₂Cl₂ (2,25 мл). Экстракты сушат (Na₂SO₄), упаривают в вакууме и азеотропной отгонкой с CH₃OH получают свободное основание в виде светло-желтой смолы, которое превращают в 3/4 гидрат дигидрохлорида, т. пл. 175-178^oC.

Пример 4. 2,3,4,5,6,7-Гексагидро-1-[4-[1-[4-(2-метоксифенил)пиперизинил] -2-фенилбутирил]-1H-азетин
В атмосфере аргона 1-(2-метоксифенил)пиперазин (6,42 ммоль), диизопропиламин (7,5 ммоль) и йодид калия (6,42 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) обрабатывают раствором 1-(4-хлор-2-фенил)бутирил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-азепина (6,75 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл), выдерживают при 110^oС в течение 3 часов, охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают водой (150 мл) и экстрагируют эфиром (2,50 мл). Экстракты сушат (Na₂SO₄), упаривают в вакууме, хроматографируют [SiO₂, CH₃COOC₂H₅] и получают свободное основание в виде коричневого масла, которое превращают в 3/4 гидрат дигидрохлорида, т. пл. 175-178^oC.

Использование: в медицине для связывания рецептора 5-HT_JA. Сущность изобретения: Продукт: 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1-[4-[L-[4-(2-метокcифенил) пиперазинил]]-2-фенилбутирил]-1H-азепин, т.пл. 175-178^oC. Реагент 1: 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-азепин. Реагент 2: cоединение формулы I. Условия реакции: в среде органического растворителя. 2 с. и 5 з.п. ф-лы.

1. 2, 3, 4, 5, 6, 7-Гексагидро-1-[4-[1-[4-(2-метоксифенил) пиперазинил] -2-фенилбутирил]-1H-азепин формулы
I
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль. 2. Соединение по п.1 формулы I, представляющее собой энантиомер, угол вращения которого [α]26D

составляет около +53^o (1% в CHCl₃), или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.1 формулы I, представляющее собой энантиомер, угол вращения которого [α]26D составляет около минус 62^o (1% в CHCl₃) или его фармацевтически приемлемая соль. 4. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что амин формулы ацилируют кислотой формулы

или ее ацилирующим производным и, при необходимости, если целевой продукт представляет собой основание, превращает его в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или превращают фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в свободное основание и, при необходимости, превращают рацемическую форму целевого продукта в оптически активную. 5. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что производное пиперазина формулы

подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом, содержащим группу

и, при необходимости, если целевой продукт представляет собой основание, превращают его в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или превращают фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в свободное основание и, при необходимости, превращают рацемическую форму целевого продукта в оптически активную. 6. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что производное пиперазина общей формулы

где X отщепляемая группа,
подвергают взаимодействию с анионом амида формулы

и, при необходимости, если целевой продукт представляет собой основание, превращают его в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль или превращают фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в свободное основание и, при необходимости, превращают рацемическую форму целевого продукта в оптически активную. 7. Соединение по любому из пп. 1 3, обладающее свойством связывать рецептор 5-HT_IA.