Способ получения 3-нитропроизводных кумаринов Советский патент 1987 года по МПК C07D311/08 

.Изобретение относится к способу . получения 3°-нитропроизводных кумари-. шов, которые могут быть использованы для получения биологически активных соединений;, обладающих.анальге- тической, противовоспалительной, антикоагулянтной активностью.

Цель изобретения увеличение выхода целевых продуктов и расширение ассортимента целевьгх продуктов..

Цель достигается за счет исполь зования соответствующего нитрующего агента .- тетранитрометана и растворителя - нитрометана а также использования в качестве катализатора хлорида цинка.

Пример 1 , (известный). 3-НйТ ро 4 оксикумарин.

В колбуJ снабженную обратным холодильником с х.поркальциевой труб- кой, помещают 1,05 г (6,5 ммоль) 4-оксикумарина, 2,54 г С13.,О ммоль/. тетранитрометана, 0,30 г (2,2 ммоль безводного хлорида цинка и 20 мл нитрометана и нагревают в течение 3 ч при 60 С при перемешивании на магнитной мешалке. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 40 мл хлороформа, интенсивно встряхивают, органический СЛОЙ отделяют, сушат над безводнь1м сульфатом магния и упари-

Ж-спектр (таблетка КВг) , : 1710 (с 0), 1570, 1340 (т),

Найдено,%: С 59,77; Н 5,39; ,. N 10,71 .

C,,H,,N,0,.

Вычислено,%: С 59,54; Н 5,38, N 10,68.

П р и м е р 3, 3-Нйтро.-4-метил-7 - 10 диэтиламинокумарин получают аналогично примеру 1 из 1,50 г (6,5 ммоль) 4-мётш1-7-диэтиламинокумарина, 1,27 г (6,5 ммоль) тетранитрометана 0,30 г (2,2 ммоль) хлорида цинка и 15 20 мл нитрометана при 45-50°С. . Получают 1,14 г. (выход 64%) 3-нйтро-4-мётил-7-диэтиламинокумари на с т.пл.158°.К1 0,17 Ггексан: : ацетон 4:1).

Спектр ПМР (CDC1,), ., м.д.: 7,20 (т.д., I 9,1 Гц,Н-5) ; 6,44 (1.Н, д.д., I, 9,1 Гц, Ij 2,3 Гц, Н-6 ); 6,26 (1Н. д., I 2,3 Гц, Н-8) 3,3.5 (4Н,к., I 7,0 Гц, 2СН); 2,22 (ЗН.с.,СН,); 1,15 (6Н, т., I 7,0 Гц, 2СН5).

Ж-спектр (таблетка КВг) , см : 1710 (), 1650, 1340 (N0,j).

Найдено,%: С 60,76, Н 5,89,

N 10,20.

C,,H,,N,0,.20

25

30

Вычислено,%: С 60,86; Н 5,84; N 10,14.

Зависимость выходов 3-нитрозаме- вают в вакууме. Остаток хроматографи г о 35 щенных кумаринов от условий нитрова- руют на колонке (50 х 3 см; с силикагелем (ЛС 5 х 40 /и ) , элюируя смесью j

ния показана в таблице.

гексан-ацетон 5:1, собирают фракции с Кг т 0,35.

Получают 1,22 г (выход 91%) чистого продукта с т.пл..

П р и м е р 2. 3-Нйтро-7-диэтш1-. аминокумарин получают аналогично примеру 1 из .1,41 г (6,5 ммоль) 7- диэтиламинокумарина, 2,54 г (13,0 ммоль) тетранитрометана, 0,30 г (2,2 ммоль) хлорида цинка в 20 мл нитрометана при 40 С.

Получают 1,28 г (выход 75%) 3-нйт- ро-7-дйэтиляминокумарина с .т.пл. 193,5°С. Rr 0,17 (гексан-ацетон 4:1).

Спектр ПМР (CDC1,)S, м.д.: 8,68 (1Н,с.,Н--4); 7,42 (1Н,д.,| 9,1 Гц, Н-5); 6,71 (1Н,.д.д., 9,1 Гц, 1-2 2,4 Гц, Н-6); 6,43 (1Н,д. I 2,4 Гц, Н-8); 3,50 (4Н, к., I 6,9 Гц, 2СНг); 1,25 (бН,т., I 6,9 Гц, 2СН,).

Как следует из таблицы, понижение температуры (ниже 40 С) или по-

40 выгаение ее (выше 60 С) приводит к снижению выхода целевого продукта более, чем на 10%. Вьше 60°С нарастает также загрязнение реакционной смеси ди-. и полинитропродуктами, что

45 затрудняет препаративное вьщеление . целевого продукта. Аналогичный процесс происходит при увеличении концентрации тетранитрометана (более 2 экв.). При снижении концентрации

gQ тетранитрометана (меньше 1 экв.) нитрование кумарина идет не полностью,, в результате выход также уменьшается.

Для катализатора - безводного

gg хлорида цинка интервал оптимальных концентраций 0,2-0,6 экв. Снижение концентрации хлорида цинка (менее 0,2 экв.) приводит к торможению реакций. Увеличение концентрации катаЖ-спектр (таблетка КВг) , : 1710 (с 0), 1570, 1340 (т),

Найдено,%: С 59,77; Н 5,39; N 10,71 .

C,,H,,N,0,.

Вычислено,%: С 59,54; Н 5,38, N 10,68.

П р и м е р 3, 3-Нйтро.-4-метил-7 - диэтиламинокумарин получают аналогично примеру 1 из 1,50 г (6,5 ммоль) 4-мётш1-7-диэтиламинокумарина, 1,27 г (6,5 ммоль) тетранитрометана 0,30 г (2,2 ммоль) хлорида цинка и 20 мл нитрометана при 45-50°С. . Получают 1,14 г. (выход 64%) 3-нйтро-4-мётил-7-диэтиламинокумари на с т.пл.158°.К1 0,17 Ггексан: : ацетон 4:1).

Спектр ПМР (CDC1,), ., м.д.: 7,20 (т.д., I 9,1 Гц,Н-5) ; 6,44 (1.Н, д.д., I, 9,1 Гц, Ij 2,3 Гц, Н-6 ); 6,26 (1Н. д., I 2,3 Гц, Н-8) 3,3.5 (4Н,к., I 7,0 Гц, 2СН); 2,22 (ЗН.с.,СН,); 1,15 (6Н, т., I 7,0 Гц, 2СН5).

Ж-спектр (таблетка КВг) , см : 1710 (), 1650, 1340 (N0,j).

Найдено,%: С 60,76, Н 5,89,

N 10,20.

C,,H,,N,0,.

Вычислено,%: С 60,86; Н 5,84; N 10,14.

щенных кумаринов от усло

j

ния показана в таблице.

Как следует из таблицы, понижение температуры (ниже 40 С) или по-

выгаение ее (выше 60 С) приводит к снижению выхода целевого продукта более, чем на 10%. Вьше 60°С нарастает также загрязнение реакционной смеси ди-. и полинитропродуктами, что

затрудняет препаративное вьщеление . целевого продукта. Аналогичный проесс происходит при увеличении концентрации тетранитрометана (более 2 экв.). При снижении концентрации

тетранитрометана (меньше 1 экв.) нитрование кумарина идет не полностью,, в результате выход также уменьшается.

Для катализатора - безводного

хлорида цинка интервал оптимальных концентраций 0,2-0,6 экв. Снижение концентрации хлорида цинка (менее 0,2 экв.) приводит к торможению реакций. Увеличение концентрации катализатора более 0,6) сопровождается побочными реакциями и осмолением реакционной смеси.

Применение тетранитрометана, как нитрующего агента, известно в ряду фенолов и ароматических аминов, однако использование этого реагента без хлорида цинка и при использовании других родственных катализаторов (CuClj, AlClj и др.) не дает удовлетворительного выхода целевого продукта.

Наиболее эффективным растворителем является нитрометан, который обеспечивает гомогенность реакционной среды и максимальные выходы продуктов . В других растворителях (аце- тонитрил, нитробензол, ацетон и др.

выходы снижаются на 15-30%.

Преиму1цества предлагаемого способа заключаются в увеличении выхода целевых продуктов и расширении их ассортимента.

Формула изобретения

Способ получения 3-нитропроизвод- ных кумаринов общей формулы

5

0

5

где R атом водорода при R,- OKCIFгруппа;R - диалкиламиногруппа при R, атом водорода или низший

алкил,

взаимодействием соответствующего 3-нёзамещенного кумарина с нитрирующим - гейтом в среде органического растворителя при нагревании, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве-нитрирующего агента используют тетранитро- метан, в качестве органического растворителя - нитрометан и нагревание проводят при 40-60 С в присутствии в качестве катализатора хлорида цинка при мольном соотношении исходного кумарина тетранитрометана и хлорида цинка, равном 1:1-2iO,2-0,6 соответственно.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частное- ти к получению 3-нитропроизводных кумаринов (НК) обо1ей формулы .;; -СКг р110г где R,-H н R,- ОН; R, - N(R,)j и RJ- Н или низший алкил; Rj - алкил, которые используют для синтеза биологически активньгх веществ. Увеличение выхода НК и расширение ассортимента целевых продуктов достигаются использованием другого сьфья. Синтез НК ведут из соответствующего 3-незамещенного кумарина и тетранитрометана (ТНм) в среде нитрометана при 40- 60 С в присутствии катализатора - ZnCl,j, при молярном соотношении исходного кумарина. ТНМ и ZnClg. равном 1:(1-2):(0,2-0,6). Способ обеспечивает увеличение выхода НК до 64-91% и расширение их ассортимента. 1 табл. Q СЛ

4-Мётшг-7-дйэтиламянокумарин

30 40 50 60 70 80

1,5 1,5 1,5 1.5 1,5 1,5

100 (т.кип.) 1,5 50 1,0 50 2,0 50 3,0 50 0,5

45 61 64 60 53 55 43 60 61 38 42

0,2 экв.

7-Дйэтиламинокумарин

1940 0,5-1,0 0,3 35-56

20102 (т.кип) 1,5 0,355

4-Оксикумарин

2170 1,5 0,3 . 75

римечание : Реакции поставлены при загрузках

исходных кумаринов 0,65-6,5 ммоль.

Составитель И.Дьяченко Редактор .Н.Гунько Техред М.Ходанич Корректор р.Решетник

Заказ 3450/27 Тираж 371Подписное

ВНИШИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж -35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул. Проектная, 4

Продолжение таблицы