где R,-C -С -алкил; необязательно защищенная N, N-диметиламино-С 4- алкилом карбоксильная группа, или их монооксалатов, являющихся антагонистическими веществами анафилаксии, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием соответствующего производного бензойной кислоты введение группы (0)J с помощью соответствующего ангидрида. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде моно- оксалата. Новые вещества ингибируют анафилаксию бронхов от ЛТД при дозе 45-47 мкмоль/кг и являются малотоксичными. 1 табл.
Ю vl
Изобретение касается произ.водных кислот, в частности получения производных бензойной кислоты общей формулы:
СМ
Изобретение относится к органической ХИМ1Ш, в 4acTFiocTH к способу по(Ш2).з
Jiic;o-o.
20
15
где R, С,-Сз -алкил,10
RI - необязательно защищенная N,N-дйметиламино-С -С -алкилом карбоксильная группа или их монооксалатов.
Целью изобретения является разра- 15 ботка способа получения производных бензойной кислоты ипи их монооксалатов обладающих антагонистическим действием на медленно реагирующее вещество анафилаксии (МРВ-А), являющееся группой химических медиаторов и проявляющих более выраженное инги бирующее действие в отношении спаз- мабронхов.
Пример 1, Б смеси пиридина (10 4л) и уксусного ангидрида (10 мл) растворяют 4- 3-(4-ацетш1 3-гидрокси- 2-пpoпилфeнoкcи)пpoпoкcиJ-3-бромбен- зойную кислоту (2 г). Раствор нагревают при 100-120 С в течение 14 ч, ЗО затем его концентрируют. Остаток раст- воряют в хлороформе. Раствор промывают разбавленной соляной кислотой и сушат над сульфатом натрия. Из полученного продукта вьшариванием удаляют растворитель, остаток подвергают хроматографическому разделению на Колонке с силикагелем. Элюирование проводят смесями гексана и этилацета- та (3:1), затем (2:1) и (1:1) и noTOM jQ этилацетатом в указанном порядке, Этилацетатные фракции объединяют и концентрируют. Остаток кристаллизуют из смеси хлороформа и гексана, полу-
35
П р и м е р 2. Смесь (4-аце- тил-З-гидрокси-2-пропилфенокси)- пропокси -3-бромбензойной кислоты (2,0 г), пириидина (10 мл) и пропио- нового ангидрида (10 мл) нагревают при 100-1 приблизительно в течение 30 ч, затем вьшаривают растворитель. Остаток растворяют в хлороформе, затем раствор промывают разбавленной соляной кислотой, затем водой. Раствор сушат (сульфатом натрия) и затем подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем. Элюрфование проводят смесью (5:1) хлороформа и этилацетата. Элюат выпаривают, и остаток подвергают перекристаллизации из гексана, получая 1,77 г (4-ацетил-3-про- пиОнилокси-2- пропш1фенокси)пропокси 3-бромбекзойной кислоты, Т. пл. 136-137°С,
П р и м е р 3. Смесь (4- ацетил-З-гидрокси-2-пропилфенокси) пропокси -3-бромбензойной кислоты (2 г), хлороформа (20 мл) и хлористого тионила (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин затем хлороформ вьшаривают. Остаток растворяют в 40 мл ацетона. К раствору добавляют 500 мг 3-(К,Н-диметил- амино)-1-пропанола и 4 мп триэтила- 1ушна. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Остаток подчая 4 СЗ-(3-ацетокси-4-ацетил-2-пропил- 5 вергают хроматографическб му разделе- фенокси)-пропоксиJ-3- бромбензойную кислоту (1,0 г), т. пл, 155-156 С. Вычислено, %: С 56,00; Н 5,11.
нию на колонке с силикагелем. Элюирование проводят этилацетатом и затем смесью этршацетата и триэтилами- на (10:1). Остаток перекристалли- зовывают из гексана, получая кристаллы 3-(М,М-диметиламино)пропилового эфира (4-ацетил-3-гидрокси-2- пропилфенокси)-пропокси -3-бромбен- зойной кислоты (1,8 г), т. пл. 71- .
С jBrO.
Найдено, %: С 55,94; Н 5,10.
ИК KB г
мс(«с
см- : 1760 1710,
1680, 1650, 1595, 1260, 1110.
Н-ЯМР (CDClj)cr: 0,89 (ЗН, т); 1,2-1,7 (2Н, м); 2,35 (ЗН, с): 2,50 (ЗН, с); 2,25-2,65 (4Н, м); 4,30 (4Н, т); 6,81 (1Н, д, I 9Гц), 6,91, (1Н, д, I 9 Гц); 7,71 (1Н, д, I ; 9 Гц); 8,03 (1Н, дд, I 3 и 8 Гц); 8,29 (1Н, д, I 3 Гц).
лучения новых производных бензойной кислоты общей формулы
П р и м е р 2. Смесь (4-аце- тил-З-гидрокси-2-пропилфенокси)- пропокси -3-бромбензойной кислоты (2,0 г), пириидина (10 мл) и пропио- нового ангидрида (10 мл) нагревают при 100-1 приблизительно в течение 30 ч, затем вьшаривают растворитель. Остаток растворяют в хлороформе, затем раствор промывают разбавленной соляной кислотой, затем водой. Раствор сушат (сульфатом натрия) и затем подвергают хроматографическому разделению на колонке с си ликагелем. Элюрфование проводят смесью (5:1) хлороформа и этилацетата. Элюат выпаривают, и остаток подвергают перекристаллизации из гексана, получая 1,77 г (4-ацетил-3-про- пиОнилокси-2- пропш1фенокси)пропокси - 3-бромбекзойной кислоты, Т. пл. 136-137°С,
П р и м е р 3. Смесь (4- ацетил-З-гидрокси-2-пропилфенокси) пропокси -3-бромбензойной кислоты (2 г), хлороформа (20 мл) и хлористого тионила (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, затем хлороформ вьшаривают. Остаток растворяют в 40 мл ацетона. К раствору добавляют 500 мг 3-(К,Н-диметил- амино)-1-пропанола и 4 мп триэтила- 1ушна. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют. Остаток подвергают хроматографическб му разделе-
нию на колонке с силикагелем. Элюирование проводят этилацетатом и затем смесью этршацетата и триэтилами- на (10:1). Остаток перекристалли- зовывают из гексана, получая кристаллы 3-(М,М-диметиламино)пропилового эфира (4-ацетил-3-гидрокси-2- пропилфенокси)-пропокси -3-бромбен- зойной кислоты (1,8 г), т. пл. 71- .
В смеси 5 мл пиридина и 5 мл уксусного ангидрида растворяют 1 г 3-(Н,Н-диметиламино)пропилового эфира (Д-ацетил-3-гидрокси-2-про.5
10
15
35
40
3145А247
пилфенокси)пропокси -3-бромбензоннон кислоты. Раствор нагревают при 110- 120 С в течение 18 ч при перемеагива- нии, после чего концентрируют. Остаток подвергают хроматографическому разделению на колонке с силикагелем. Элюирование проводят этилацетатом, и элюат вьтаривают. Образовавшееся маслянистое веп;ество растворяют в эфире, к которому добавляют эфирный раствор безводной щавелевой кислоты. Образовавшиеся кристаллы собирают посредством фильтрации, промывают их этанолом и затем изопропиловым эфиром, после чего сушат, получая 866 мг 3-(N,N-димeтилaминo)пpoпилoвoгo эфира (4-ацетш1-3-ацетокси-2-прош-ш- фенокси)пропокси7-3-бромбензойной кислоты, монооксалата, т. пл. 141- 142 С.
Вычислено, %: С 53,90, Н 5,73, N 2,10.
C28H34RrN07C n,j04.
Найдено, %: С 53,99, Н 5,68 N 2,17.
ИК см- : 1760, 1710, 1600, 1260, 1110.
Н-ЯМР (CDClj)J : 0,90 (ЗН, т); 1,1-2,75 (ЮН, м); 2,27 (6Н, с); 2,37 (ЗН, с); 2,50 (ЗН, с); 4,15- 4,55 (6Н, м); 6,80 (1Н, д, 1 8 Гц); 6,90 (1Н, д, 1 8 Гц); 7,69 (1Н, д, Гц); 7,91 (1Н, дд, I 2 и 3 Гц); 8,17 (1Н, д, I 2 Гц); )t - свободная форма).
Морских свинок линии Хартли (как самцов, так и самок) с весом тела около 400 г распределили на группы по 6-10 животных и измеряли сжатие бронхов, вызванное ЛТД, согласно методу Концетт-Рёсслера. Каждую морскую свинку закрепляют в положении лежа навзничь под уретановой анестезией (1,5 г/кг, внутрибрюшинно), разрезают трахею и подсоединяют ее к аппарату искусственного дыхания через полую трубку. Ответвление от этой тра- хеальной полой трубки подсоединяют к преобразователю спазма бронхов, При 4 - 7 мл воздуха за один ход (70 ходов в минуту), нагружающее давление в легких 100 мм вод ст.,объем перетекающего воздуха регистрируют
и в течение 15 мин записывают сжат бронхов. Вещество используют в вид суспензии в 5%-ном растворе арабск камеди или в водном растворе и вво перорально в объеме 0,2 мл на 100 веса тела за 1 ч до подачи ЛТД. В щество ЛТД применяют в виде раств ра в физиологическом растворе, кот рый отбирают из запаса, сохраняемо при -70°С в метаноле (1 мг/1 мл ме нола) .
Результаты для
(СНгЬСНз
о-(сн,)з-о
HV СО-0 СНзСС
приведены в таблице.
COOR
45
50
ВДзо (доза 50%-ного ингибировани
Каждое значение рассчитывали из отношения между дозой и скоростью ингибирования протекающего объема (в процентах) из дыхательного тракт в момент максимального отклика, т.е через 30 с после введения ДЦТ4.
Острую токсичность соединения (I на мышах определяют следующим образом.
Используют пятинедельных самцов мышей (по пять в каждой группе) линии lelrlCR весом около 30 г каждый Соединение (I) суспендируют в 5%-но растворе арабской камеди и вводят п рорально в количестве 0,2 мл на 10 веса тела.
Пероральное введение соединения (I) в дозе 500 мг/кг не вызывает ни каких симптомов, которые могли быть
на приборе Ректиграф-85 (через преоб- 55 приписаны соединению (I). Вскрытие
разователь) . После введения- триэтиоди- да галламина (1 мг/кг, внутривенно) внутривенно вводят раствор ЛТД в физиологическом растворе (10 мкг/мг).
через 7 сут не выявило каких-либо н рушений, т.е. токсичность соединения (I) весьма мала его можно отнести к категории малотоксичных.
и в течение 15 мин записывают сжатие бронхов. Вещество используют в виде суспензии в 5%-ном растворе арабской камеди или в водном растворе и вводят перорально в объеме 0,2 мл на 100 г веса тела за 1 ч до подачи ЛТД. Вещество ЛТД применяют в виде раствора в физиологическом растворе, который отбирают из запаса, сохраняемого. при -70°С в метаноле (1 мг/1 мл метанола) .
Результаты для
(СНгЬСНз
о-(сн,)з-о
HV СО-0 СНзСС
приведены в таблице.
COOR
ВДзо (доза 50%-ного ингибирования
Каждое значение рассчитывали из отношения между дозой и скоростью ингибирования протекающего объема (в процентах) из дыхательного тракта в момент максимального отклика, т.е. через 30 с после введения ДЦТ4.
Острую токсичность соединения (I) на мышах определяют следующим образом.
Используют пятинедельных самцов мышей (по пять в каждой группе) линии lelrlCR весом около 30 г каждый. Соединение (I) суспендируют в 5%-ном растворе арабской камеди и вводят пе- рорально в количестве 0,2 мл на 10 г веса тела.
Пероральное введение соединения (I) в дозе 500 мг/кг не вызывает никаких симптомов, которые могли быть
приписаны соединению (I). Вскрытие
через 7 сут не выявило каких-либо нарушений, т.е. токсичность соединения (I) весьма мала его можно отнести к категории малотоксичных.
Вещество формулы (I) и его соль (монооксалат) являются пригодными для лечения заболеваний, вызванных МРВ-А, таких как астма, сенная лихорадка, хронический бронхит, а;-1лергические з аболевания глаз, аллергические за- б|олевания желудка и кишечника, сердечно-сосудистые нарушения, аллерги145Д2476
водят в такие формы дозировки как таблетки, капсулы, гранулы, лепешки, жидкость, сироп,и др. Для парэнте- рального назначения вещество формулы (I) или его соль (монооксалат) могут быть составлены с фармацевтически приемлемыми носителями, средами для лекарства или разбавителями (наприi ecKHe дерматиты и другие воспалитель-|о мер, белый петролатум,гидрофильные
йые заболевания. Например, в качестве противоастматического или противовоспалительного медикамента вещество формулы (I) или его соль может быть Назначено перорально или парэнтераль- 15 tto мпекопитаницим (например, мыиш, , морской свинке, человеку) с (уточной дозировкой приблизительно фт 1 до 20 мг/кг.
: Для перорального введения вещест- 20. фо формулы (I) или егс соль (моноокса- Йат) могут быть состанлены с фарма- i eвтичecки приемпемым носителем, сре- для лекарства или разбавителем (например, лактозой, крахмалом, про- 25 Формула изводными целлюлозы, стеариновой ки- Ьлотой, стеаратом магния, сахарозой, Желатином, арабской камедью) и переосновы мази, маслянистые основания, глицериды, полиэтиленгликоль и др.). и перерабатывают их в мази, свечи, аэрозоли, средства для ингаляции, инъекции и др. Эти дозировочные формы могут быть получены по традиционным фармацевтическим методикам.
Таким образом, разработан способ получения производных бензойной кислоты общей формулы (I) и их моноокса- патов, проявляющих более вьфаженное ингибирующее действие в отношении спазма бронхов.
изобретения
Способ получения производных бензойной кислоты общей формулы
БГ
(СН,)
RiCO - О (СНгЬ-
де RI RI
СНзСО
C -Cj-;-алкил , необязательно защищенная N, N-димeтилaIraнo-C -С 4 алкилом карбоксильная группа,
(CH)i
но
СНзСО
где R имеет указанное значение, 45 где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с ацилиру- последующим вьделением полученного нщим агентом общей формулыпродукта либо в виде соединения общей формулы (I), либо в виде его мо- (R,CO)0, (III) нооксалата.
мер, белый петролатум,гидрофильные
Формула
основы мази, маслянистые основания, глицериды, полиэтиленгликоль и др.). и перерабатывают их в мази, свечи, аэрозоли, средства для ингаляции, инъекции и др. Эти дозировочные формы могут быть получены по традиционным фармацевтическим методикам.
Таким образом, разработан способ получения производных бензойной кислоты общей формулы (I) и их моноокса- патов, проявляющих более вьфаженное ингибирующее действие в отношении спазма бронхов.
изобретения
Формула
З
Способ получения производных зойной кислоты общей формулы
БГ
(I)
или их монооксалатов, о т л и ч а - 35 ю щ и и с я тем, что соединение формулы
(II)
| 0 |
|
SU80371A1 | |
| Гребенчатая передача | 1916 |
|
SU1983A1 |
| кл. | |||
