Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов Советский патент 1984 года по МПК C07D505/06 C07D505/18 

Изобретение относится к способу получения новьх производных 1-оксадетиацефалоспоринов, которые могут быть использованы в качестве продук тов в синтезе биологически активньк соединений. Известен способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов общей фор,мулы Аг-СН-СОКН-- -у N, Зх СНгЗ-Лч И соов .. где Аг - 2-Ш1И 3-тиенил, фенил, Л-оксифенил или л-ацетоксифенил; СООВ и СООВЗ независимо одна от другой свободная или защищенная кар боксигруппа, ацилированием 7-амино-7-метокси-1-оксадетиацефалоспорина соответству ющей арилмалоновой кислотой или ее реакционноспособным производным. Эти соединения обладают биологическ активньми свойствами П. Цель изобретения - получение новых производных 1-оксадетиацефалоспоринов, расширяющих ассортимент полупродуктов для синтеза биологически активных веществ. Поставленная цель доСТигается способом получения 1-оксадетиацефал споринов общей формулы . всоннЧ-1 .j#M5xf CH2Xl nnrsijl где R - свободный фенил, фенил, .замещенный нитро- или цианогруппой, йетилом или атомом хлора, бензил ил феноксиметип; Е - водород или метоксигруппа СООВ - kapeoKckrpynna, бензилокси карбоншт или дифенилметоксикарбонил X - водород или галоген, или 1-метилтетразол-5-илтиогруппа, РКСОИН 1Г 0« S IJ Ь Cg СООСНРК который заключается в том, что соеди нение общей формулы ксошЦ-(N Z Q снгХ СООВ где R , Е, СООВ и X имеют npiJBеденные значения; Z - галоген, окси-, трифторацетоКСИ-, фенчптио-, .-алкилтио- или фенилселенил-группа, подвергают обработке метилатом щелочного металла, пиперидином, 1,5-диазабициклоС4,3,01нон-5-еном или 1,5-диазабицикло 13,,0 ундец-5-еном, когда Z - атом гологена, или тчонилхлоридом или хлорокисью фосфора в присутствии пиридина или метилпиридина, или пивалоилизоцианатом, когда Z - гжси- или трифторацетокси-группа, или Д-хлорпербензойной кислотой или перуксусной кислотой, когда Z - фенилтио-, С;,-Сч-алкилтио- или фенилселенил-группа, в растворителе при температуре- от до температуры кипения ацетона с обратным холодильником в течение времени от 10 мин до 5 сут. I Соединения могут быть выделены из реакционной.смеси посредством удаления использованного растворитёця, непрореагировавших веществ, по-j бочных продуктов и подобных загрязняющих примесей с помощью концентрирования, экстрагирования, промывки, высушивания или аналогичных методов и очищены при помощи повторного осаждения, хроматографии, кристаллизации, абсорбции или аналогичных методов очистки. П р il м е р 1. Раствор 1-детиа-1-оксацбфамоаого соединения в растворителе смешивают с отщепляющим агентом в условиях, приведенных в табл.1, и получают 1-детиа-1-оксацефамовое ;соединение (I). Показатели для реакции 12 представлены с целью иллюстрации методики эксперимента отщепления (см. табл.1). PhCOHHО coocHPiia

311

к суспензии 15,0 г дифенилметил-7/ -бенза№1н-3(-метил-1-детиа-1-оксацефам-4/гкарбоксилата в 100 мл дихлорметана добавляют 6,8 мл пиридина и 3 мл тионилхлорида при перемешивании и охлаждении льдом; смесь перемешивают в течение 7.25 ч пои той же температуре It 2,25 ч при комнатной температуре и выливают в смесь воды со льдом. Органический слой отделяют,промывают

(R - Ph)

К раствору 597 мг дифенилметил-7о1-бензамид-3.-хлор-3 -хлорметил-1 -детиа-1-оксацефам-4о1-карбоксилата в 5 мл дихлорметана и 1,6 мл тетрахлорида углерода добавляют 0,14 мл 1,5-диазабицикло(3:,4,0 нон-5-ена при -20°С и смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь промьгоают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и выпаривают. Кристаллический оста/гок повторно кристаллизуют из метанбла и получают 484 мг дифенилметил-7осFhCONHPhCONlf 1:0 СН2 COOCHPli2 к раствору 519 мг дифенилметил-7в.-бензамидо-3-экзометнлен-1-детиа-1-оксацефем-4о -карбоксилата в 5 мл днхлорметана добавляют 1,6 мл 0,76 н раствора в четыреххлористом углероде и перемешивают реакционную смесь при облучении излучением вольфрамовой лампы при температуре в пределах от -20 в течение 40 мин, после чего смешивают с 0,14 мл циклопентена и перемешивают в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают с 0,14 мл 1,5-диазабицикле(3,4,0)нон-5-ена(ВВЫ) при -20°С в течение 10 мин, промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и отгоняют растворитель. Кристаллический остаток пере кристаллизовьгоают из метанола, получа таким способом 484 мг дифенилметил-7А -бензамино-3-хлорметш1-1-детиа-1-окса

86

водой, высушивают и выпаривают. Остаток хроматографируют на 350 г силнкагеля, дезактивированного 10% воды. Элюируют смесью (9:1) бензола и этилацетата и получают 2,65 г дифенилметил-7о -бензамидо-3-метил-1-детиа-1-окса-З-цефем-4-карбоксилата, Выход 25,2%, т. пл. 144-146°С.

Пример 2, RtONHп

NX

СНгС

О

COOCHPI12

-бензамидр-3-хлорметил-1-детиа-1-окса-З-цефем-4-карбоксилата. Выход 86%, т. пл. t20-128°C(R PhCHj).

По описанной методике 800 мг дифенилметил-7ы-фенил-ацетамидо-3-хлор-3.-хлорметил-1-детиа-1-оксацефам-4 1-карбоксилата в 7 мл дихлорметана обрабатывают 0,16 мл пиперидина при в течение 40 мин и получают 586 мг дифенш1метил-7о -фенилацётамндо-З-хлорметил- -детиа-1-окса-З-цефем-А-карбоксилата. Выход 78-,4%, т.пл. 1,79-182С.

Пример 3. FhCOHH о tCl О т n« СН2С1 сНгС CHPh.2 COOCHPJig -З-цефем-4-карбоксилата. Выход 86%, т. пл. 127-128°t. Согласно этому же способу проводят реакцию 705 мг дифенилметил-7« -фенилацетамидо-3-метилен-1-детиа-1-оксацефем-4о1.-карбоксилата с 1,77 эквивалентами хлора в 7 мл хлористого метилена при температуре ниже -25 С, получая дифенилметил-7о -фениЛацетамидо-3-хлор-3-хло1жетил-1 -детиа-1-оксацефем-4й6гкарбоксилата. Этот продукт обрабатьшают 0,16 мл пиперидина при в течение 40 мин, получая в результате 586 мг дифенилметил 7о1-фенилацетамидо-3-хлорметил-1 -детиа -окса-3-цефем-4-карбоксш1ата. Выход 78,4%,т.пл. 179-t82°C (с разложением) . Согласно данным, представленгп в табл. 2, раствор сульфида (I) в дихлорметане смешивают с 1.-хлорпербея

511

зойной кислотой(т-СРВА) и смесь выдерживают при заданной температуре в течение заданного времени с образованием соответствующего сульфоксида(II) и соединения цефемового типа (III). Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин в среде ацетона с образованием сое10386 .6

динения дефемового типа (III) в результате элиминирования сульфеновой кислоты из непрореагировавшего сульфоксида (I). Реакционную смесь очи5 щают традиционным способом с образованием соединения цефемового типа (III) с данным выходом.

4.

Пример

Согласно данным табл. 3 сульфид

(I)растворяют в ацетоне, смешивают с 5н. раствором перуксусной кислоты

и эту смесь вьщерживают при заданной 30 температуре в течение заданного времени с образованием смеси сульфоксида

(II)и Цйфемового соединения (III). Эту .смесь смешивают с небольшим коли4.,SePh t I CHgCl

COOCHPIig

RCONH 0

леи

SePli

SJ«NyXV

, I CHgCl СООСНРЬ.2

к раствору дифенилметилового эфира, 7а-бензамидо-3о1-фенилселенил-3с1-хлорметил- 1-детиа-1-оксацефем-4в-карбо«овой кислоты (132 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляют при охлаждении льдом И-хлорпербензойную кислоту (49 мг) и полученную смесь оставляют реагирочеством динетилсульфида с целью разложения избытка реагента и полученнуюв результате смесь нагревают с обратным холодильником с образованием цефемового соединения (III) в результате элиминирования сульфенильной группы из сульфоксидного соединения(II). Пример 5. (селенил).

FhCONHО

т-г

OOOCHPIVg

-Ph.SeOH

вать на 10 мин. Реакционную смесь переливают в водный раствор тиосульфата натрия и экстрагируют этилацетатом. Растворэкстракта пррмьшают водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с образованием дифенилметилового эфира 7а-бензамидо-3-хлорметил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты (63 мг).

ИК: ЗЗАО, 1793, 1732, 1675 см-.

П р и м е р 6.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСАдаТИАЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей формулы о RCONH -I -1J СНгХ CQOW где R - свободный фенил, фенил, замещенный нитро- или цианогруппой, метилом или атомом хлора, бензил или феноксиметил;. Е - водород или метоксигруппа; СООВ - карбоксигруппа, бензилоксикарбонил или дифенйлметоксикарбонил; X - водород или галоген или 1-метилтетразол-5-илтиогруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы о д ксокнЧ-r N z СНгХ о соов где R , Е, СООВ и X имеют приведенные значения; Z - галоген, окси-, трифторацетокСИ-, фенилтио-, Ci-Cit-алкилтио- или i фенилселенил-группа, подвергают обработке метилатом щелоч СО ного металла, пиперидином, 1,5С -диазабицикло С4,3,01нон-5-еном или 1,5-диазабицикло С5,4,0 ундец-5-еном, когда Z - атом галогена, или тионилхлоридом или хлорокисью фосфора в присутствии пиридина или метилпиридина, или пивалоилизоцианатом, когда Z - окси- или трифторацетоксигруппа, или М-хлорпербензойной 00 О) кислотой или перукс.усной кислотой, когда Z - фенилтио-, ,-алкилтиоили фенилселенил-группа, в раствориа: теле при температуре от -50° С до температуры кипения ацетона с обратным холодильником в течение времени от 10 мин до 5 сут.

(I)

СО

o /

NX

I CHgX I

СООБ

Согласно данньм табл, ,4 и 5 сульфид (I) реагирует с раствором м-хлорпербензойной кислоты в дихлорметане 25 при з.аданной температуре в течение заданного времени с образованием сульфона (II) и затем такой сульфон обрабатывают сильным основанием в среде дихлорметана с образованием соединения цефемового типа (III).

л о

ем I

го

о сч

ж

оо -Ь «о

см с/9

00

У АО

vO

о а

о о -t п

со

00

Г4

(см о

1Г

ш

п

о о о о

г vD

о а:

РП

о

о (Л 05 о

о .

о

и

W

N

Е

к и

о

о

-4

о .00

1Л

а; и о

(J

о

к

.

J:

(U

б

I

я)

a s ч с rt н

S

W W

|5«It-( в

о ш

о

о о

о м

о

ел

СГ)

« с

л сГ

ш

« о

(Л

«

о iJ

о и

,

е

см п ем

,

IS

м

tt

fi

(it

о

Ю

M

«Ч M

О

СЧ

п

м

(М

00

н

к

ра о

о

О

о

о

Й

I

fA

41

g

g i

f

и

и

ы

W

и

«

g

б

к

м

i

:ii

A

i

J l

I

f

n .

ё g g g

H

«0

о RCONH сНгОСНз COOCHPhg 1 IIQ3S6 KCON Таблица 4 0 f SOgCHj y CHgOCH, COOCHPhg