Способ получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов Советский патент 1983 года по МПК C07D498/06 A61K31/5365 A61P31/04 C07D505/06 C07D505/20 

Изобретение относится к способу получения новых соединений - 1-дети -1оксацефалоспоринов, которые могут найти применение в качестве полупро дуктов в синтезе цефалоспоринов, а также в качестве веществ с антимикробной активностью. Известен способ получение 1-дети -1-оксацефалоспориноз ArCBiOKH-l-Y .:ы лл COfti Л- х сНг-$ где 2- или 3-тиенил- фенил п ксифенил йлЯ алканоилоксифенил; СОВ. и - независимо друг от друга свободная или защищенная карбоксигруппа, аципированием у-амино-у-метокси-З-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детиа-1-окса-3-цефем-1-карбоновойкислоты или ее защищенного производ ного соответствующим производным арилмалоновой кислоты f1J . Эти соединения служат полупродук тами в синтезе цефалоспоринов, а та же сами обладают физиологически акт ными свойствами. Известен способ получения ксицефалоспоринов, заключающийся в том, что соответствующий цефЭлоспор подвергают взаимодействию с трет.-бутилгипохлоритом и метилатом лити в метаноле в среде инертного раство рителя при температуре от -120 до t2 . Целью изобретения является получ ние новых соединений, расширяющих а сенал средств воздействия на живой организм, а также полупродуктов в их синтезе. Эта цель достигается тем, что согласно основанному на реакции Tot -метоксилирования цефалоспоринов способ получения 1-детиа-1-оксацефа лоспоринов формулы г:г°1 Л-N-V где У является двухвалентной группо формулы: СН сгсн,2.к , соов мли ..Х сн-ссн. Соов cooft где СООВ - этерифицированная карбоксильная группа; X - атом водорода или галогена;атом галогена или окси- или ацетсксигруппа и свободная аминогруппа или группа формулы ИСОНН-, где R - фенил, циано-, галоид-, нитро- или метил-фенил или бензил, соединение формулы A4-fO j-N-y О где У и А имеют указанные значения, подвергают воздействию молекулярного хлора или трет.-бутилгипохлорита в качестве N-галоидирующего реагента и метилата лития или натрия, или калия, или магния в качестве основания в метаноле в среде галоидуглеводорода, например дихлорметана, или эфира, например тетрагидрофурана, или амида, например К, N-диметилформамида, в качестве растворителя при температуре от -55°С до сРс в течение 5-70 мин. При обработке соединения И N-г лоидирующим реагентом и основанием образуется соответствующее иминосоединение, обработка которого метанолом ведет к образованию целевого соединен ния I. Под действием N-гилоидирова-. ния может галоидироваться другая часть молекулы, но продукты можно восстановить с целью удаления избыточного введенного атома галогена. Процесс включает реакцию исходного соединения Е с 1-галоидирующим реагентом: молекулярным хлором или трет.-бутилгипохлоридом, с последующим воздействием метилата лития, или натрия, или калия, или магния в метаноле. Обычно амид формулы Я растворяют в 10-50 м инертного растворителя, перемешивают с 1-5 моЛь. экв. -галоидиУ рующего агента 2-10 мин при температуре от до , смешивают с -Ц экв. метилата металла в метано ле и перемешивают при температуре от до 5-70 мин. Реакционну снесь можно нейтрализовать уксусной или минеральной кислотой, после чегб продукт переносят в органический рас воритель . Способ позволяет получить 95%-ный выход соединений 1. Соединения 1, полученные в резуль тате метоксилирования, могут быть выделены из реакционной смеси посред ством удаления использованного растворителя, непрореагировавших веществ побочных продуктов и подобных загряз няющих примесей с помощью концентрирования, экстрагирования, промывки, сушки и т.д. и очищены при помощи повтор ного осаждения, хроматографии, кристал лизации, абсорбции или методов очистки. Стереоизомеры в положениях 3 или 7 разделять в результате тщатель ной хроматографии или фракционной перекристаллизации. При желании стереоизомеры можно подвергать последую щей обработке без их отделения. Соединения I можно использовать в качестве исходных веществ для получения известных бактерицидных 1-детиа-1-оксацефалосопринов с высоким выходом. Выбор групп А, СООВ и X в исходных веществах и промежуточных веществах может зависеть от легкости протекания реакции, обращения или, использования, устойчиво сти в условиях реакции и обработки, отходов, затрат и других практичес ких факторов. Соединения 1 или Л, включающие в качестве COOff карбоксильную группу, являются бактерицидными веществами. При м е р ы 1 - 2 (табл. ). . 7j( незамещенный-7о -амидо-1 -детиа-1 оксацефам Л растворяют в растворителе и смешивают в метаноле с Н-галоидирующим агентом и основанием в соответствии с условиями, представленными в табл. 1, в результате чего образуется соответствующее Н -метокси-7р аминосоединение. Экспериментальные ошибки в ИКспектрах находятся в пределах ± 10 см, а экспериментальные ошибки в ЯМР-спектрах - в пределах ±0,2 ч/млн. Точки плавления являются нескорректированными. Для сушки раствора используют безводный сульфат натрия. Ниже приведены примеры 5 и 9. показывающие экспериментальную процедуру метоксилирования. П р и м е 5 . К раствору 86 мг дифенилметил 7 бензамидо-ЗсС окси-3| -метил-1 -детиа-1 -оксацефам-f cf-карбоксилата в 20 мл безводного дихлорметана добавляют 0,15 мл трет. бутилгипохлорита и 1,1 мл 2н. раствора метилата лития в метаноле при , и смесь перемешивают 15 мин, смешивают с 1,2 мл уксусной кислоты, перемешивают 5 мин, разбавляют охлажденным льдом водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и упаривают. Бесцветный пенистый остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 230 мг дифенилметил- 7Э-бензамидо- 7od.-MeTокси-3а гокси-3р-метил-1-детиаг-1-оксаиефам- об карбоксилата (выход k8%). П р и,м е р 9 К раствору 187 мг дифенилметил 7о -бензамидо- 3 ЕгбромоЗЬ-бромэтил-1-детиа-1-оксацефам- о.-карбоксилата в 1 мл безводного дихлорметана добавляют k6 мкл трет,бутилгипохлорита и 0,17 мл 2 М раствора метилата лития в метаноле при и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. Физические константы полученных соединений приведены в табл. 2.

4

я м

о

tfN

ч

го

гЧ

гН

о

о

m I

IT.

I

VO ел t- VO

&

00

О в

о л

5

Х-У

S V 1ГЧ

1ГЧ f-l

А

6

. fO

ом

О -

-Хd г1 НД

ооооGouse

1 иI 3I 34

i i. :

f VIPN4 04гЧН

8

Jt

ITi

v

8

Й

o CO J

tГО

I

к о.

d

d

ж

I

VO

CO

u

sr z с

toll

8

1Л

Й Й

«Л -

J.

«n .

ft

s §

-i 8 Й V 5 S

gj JS

trsо

oo vo

«- Hh1

I

(M

-ч

g §e

о

л

t-l

tr 4

Г4

I