Способ получения производных оксазо-лиНОАзЕТидиНилпЕНТЕНОВОй КиСлОТы Советский патент 1981 года по МПК C07D487/04 

тетрабутиламмонийгалогенида. Типичные нуклеофильные реагенты включают свободную кислоту или соль кислоты, которые выбирают из солей щелочных металлов (например литиевая соль, натриевая соль, калиевая соль), солей тяжелых металлов (например, соль серебра, соль ртути, соль свинца, соль меди), солей органических оснований (iaпpимep соль триэтиламина, соль 1,1 3,3-тетраметилгуанидина) и четвертичных аммониевых солей (например тетраэтиламмониевая соль, триметилбензиламмониевая соль, метилтрифенилфосфорная соль), карбоксильных кислот (например, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, пиваликоврй кислоты, бензойной кислоты) , меркапт анов (например, фенилмеркаптан, 1-метилтетразол-5-меркаптан, 1-замещенный алкил1тетрааол-5-меркаптан, 2-метил-1,3,4|-тиадиазол-5-меркаптан, 1,3,4-тиадиазол-5-меркаптан, 1,2,3-триазол-4-меркаптан, 1-метил-4-гидрокси-5-оксо-1,б-дигидро-1,3,4-триазин-2-ил-мекаптан), сульфеновых кислот (например, фенилсульфеновая кислота), гало.идо-водородов или тему подобных кислот .

Для проведения реакции могут быть использованы полярные растворители, ускоряющие ионные реакции (например, спирт, амид.сульфокси, кетон, нитрил, или нитро-углеводородные растворители или различные водные растворители) .

Реакцию можно выполнять в диапазоне температур, например, от -30 до +70®С (для- введения гидроокиси) , при комнатной температуре окружающей среды в течение от четверти часа (замена хлора на иод) до 20 ч (замена хлора на формилокси), и если необходимо, в атмосфере инертного газа или при перемешивании.

Реакция может быть ускорена краун эфиром (например, дйбензо-1е-краун-6-эфир, циклогексил-18-краун-б-эфир или катализатором фазовой передачи (например, бромид тетрабутиламмония) или увеличением силы аниона. В некоторых случаях световое освещение также может ускорить реакцию.

При необходимости продукты могут быть превращены в другие соединения с помощью различных реакций модификации, например гидролиз кислотой ил основанием, окисление окисляющим реагентом, например боргидрид натрия или трифенилфосфии, или перегруппировка при воздействии тепла, кислоты или основания, илистому подобных реакций.

Например продукт (X - ацетокси) -МОЖНО гидролизовать, чтобы получить соединение, где X - гидрокси, продукт (X - фенилсульфенил) можно обрабатывать окисляющим реагентом.

например перкислотой, чтобы получить соединение, где X - фенилсульфияил, затем перегруппировать ocFioBaHHeM, чтобы получить соединение, где X фенилсульфенилокси, который при гид ролиз е приводит к соединению- имеющему X в виде гидрокси/ продукт (X - хлор или бром) обрабатывается йодистым натрием, чтобы получить соединение, где X - йод, затем солью тяжелого металла (например,нитрат серебра, трифторацетат серебра, ацетат меди, ацетат свинца, нитрат меди) или перхлоратом щелочного металла, чтобы получить соединение, где X - гидрокси или ацетилокси. Ацилаты можно гидролизовать, например, основанием.

Соединения, приготовленные по реакциям.

Соединения, приготовленные по указанным реакциям, могут быть получены путем, например, концентрирования, экстракции, промывания или другими подходящими методами удаления растворителей, непрореагировавших исходных веществ, побочных продуктов и других примесей, и затем могут быть очищены переосаждением, перекристаллизацией, хроматографией, обработкой адсорбентом или другими соответствующими способами.

В течение реакции или обработки может иметь место периодическая миграция двойной связи или изомеризация.

Полученные продукты могут быть использованы в качестве исходных веществ для получения полезных бактерицидных веществ 1-дитиа-1-оксацефалоспоринов.

П р и м е р 1. к раствору 437 м дифенилметил(2R)-2-(З-фенил-7-оксо-4-окса-2, б-диазебицикло- 3,2,0 -гепт-2-ен-6-ил)-4-бром-З-экзометилен бутирана в 10 мл смеси (3:1) ацетона и метанола прибавляют 250 мл фенилмеркаптана и 250 мг фенилмеркаптида натрия, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и при З5с в течение 1 ч, вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают.

оОстаток хроматографируют на колонке с силикагелем, дезактивированным 10% воды. Элюация смесью (от 0:1 до 1:10) этилацетата и бензола дает 400 мг (выход 80%) дифенилметил (2К)-2-(3-фенил- 7-оксо-4-окса-2, 6-диазабицикло- З,2,О гепт-2-ен-6-ил)-3-фенилтиометил-З-бутеноата.

ИК-спекТр -jf СН„се 1787, 1755, 1636 .

Пример 2. К раствору 703 мг Соединения, полученного в примере 1, в 14 мл хлороформа по каплям приливают раствор 220 мг м/хлорпербензойной кислоты в 7 мл хлороформа, смесь перемешивают в течение 10 мин смешивают с 700 мг трифёнилфосфина и 70 мкл метанола и нагревают с обратHfcJM холодильником при 75°С. После окончания реакции смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на 30 г силикагеля дезактивированного 10% воды. Элюация бензолом, содержащим 20-30% этилацетата и концентрирование элюата, содержащего требуемый продукт, выпариванием приводит к получению 401 мг (выход 68%) дифенилметил--(2R)-2-(3-фенил-7-оксо-4-оксо-2,б-диазабицикло-р,2,0 -гепт- 2-ен-6-ил)-3-оксиметил-3-бутеноата.

Пример З.К раствору 240 мг дифенилметил (2R)-2-(З-фенил-7-оксо-4-окса-2,6-диазабицикло- 3 ,2,0 -гепт-2-ен-6-ил)-3-трифторацетилоксиметил-3-бутеноата в 10 мл смеси {4:1) метанола и метиленхлорида прибавляют 4,8 г силикагеля, содержащего 10% воды, смесь перемешивают в течение 30 мин и отфильтровывают. Отфильтрованный осадок, силикагель, ,промывают несколько раз смесью метанола и метиленхлорида. Собранный вместе фильтрат и промывочный- раствор выпаривают при пониженном давлении. Маслообразный остаток хроматографируют на 12 г силикагеля. Элюация смесью (2:1) бензола и этилацетата дает 106 мг (выход 53%) дифенилметил (2R)-2-(З-фенил-7-оксо-4-окса-2, б-диазабицикло- 3,2,0 -гепт-2-ен-6-ил)-3-гидроксиметил-З-бутаноата и 90 мг (выход 35%) исходного вещества.

Пример 4. Дифенил (2R)-2--(3-фенил-7-оксо-4-окса-2,б-диазабицикло- 3,2,0 -гепт-2-ен-б-ил)-3-иодометил-3-бутеноат реагирует с карбонатом кальция и нитратом серебра, давая смесь (1:3) дифенилметил (2R)-2-(3-фенил-7-оксо-4-окса-2,б- -диазабицикло- р , 2., 0 -гепт-2-ен-6-ил)-3-гидроксиметил-З-бутеноата и дифенилметил (2R)-2-(З-фенил-7-оксо-4-окса-2 , б-диазабицикло-1 3,2,0 -гепт-2-ен-б-ил)-3-нитроксиметил-З-бутеноата, которую растворяют в

4,5 мл метиленхлорида. К приготов- ленному таким образом раствору по каплям приливают 0,5 мл уксусной кислоты, смесь смешивают с 300 мг цинка, перемешивают при в течение 15 мин, разбсшляют метиленхлоридом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают тонкослой ной хроматографией, получая дифенилметил(2R)-2-(3-фенил-7-оксо-4-окса-2, б-диазабицикло-ХЗ, 2, Oj 0-гепт-2-ен-б-ил)-3-гидроксиметил-Збутеноата.

Пример 5. (Применение Лазопереходного реагента (Ви, NJ).

В раствор 450 мг дифенилметил-25-(3-фенил-7-оксо-2,6-диаза-4-оксадицикло-СЗ,2,0 -гепт-2-ен-б-ил)-3-хлорметил-3-бутеноата в 27 мл ацетона добавляют раствор 300 мг йодистого натрия, 100 мг пентагидрата тиосульфата натрия и 150 мг тетра0бутиламмонийиодида в 2 мл воды при комнатной температуре. Этот раствор концентрируют для удаления этиЛацетата, разбавляют водой (125 мл) и обеспечивают добавлением 3 мл 5%-нЬ5го раствора гипосульфита натрия, промывают водой,насыщают рассоломи сушат над сульфатом натрия. Далее раствор выпаривают с получением 376 мг дифенилметил-2-(З-фенил-70-оксо-2 , б-диаза-4-оксадицикло- З , 2,0) -гепт-2-ен-б-ил) -3-иодометил-З-бутеноата с достижением 65% выхода продукта от теоретически возможного.

5

Обозначение сокращений в приводимых ниже таблицах:

Ас - ацетил.

An - ацетон,

А - водный

0

С Н , - фенилен,

ОМSO - диметилсульфоксид,

Et - этил,

i - изо-,

on - оставленный на ночь,

Ph - фенил,

5

refl. - температура нагревания с

обратным холодильником, rt - комнатная температура, t - третичный, Ts - p-CH CftH/iSOi.

0

: Cf Я

n

«

(О

я

S

t; ю

(О

ЕЧ

Н1

р.. &-0

ч ц

N S.M

HS л...|з

чд

а н

0) S

я:

о. ц

о о

В.8

чч.

ID

rd н

0)

S I Ф И

...

ta к (Ч о-о о

и о

о.. о- о-о

ЧА

«f a т с КЗ а Н

г

«tfi W К и « о

б--8

о.

;; «

г

пЗ

н

0)

s

X

ф

ч о

«.ч

glJ

« Q и--О

ч

IB

н

0)

s ж ш г«

v0opMyna изобретения

Способ получения производных оксазолиноазетидинилпентеновой кислоты общей формулы I

A-Z-UHjX

О

R Z

водород, алкил, арилоксиалкил, аралкил или арил, дву}(вале1{тная группа

или

r«v,

где СОВ - трет.бутиловый, бензиловый или дифенилметиловый эфиры карбоксильной группы,

I

X - атом галогена, гидроксил, формилокси-, ацетилокси-, трифторацетилокси-, нитроокси-, фенилтио-.

или 1-метил-5-тетразолилтиогруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

1г

I i

„ -K-Z-CH.Y , О .

где R и -Z имеют указанные значения У - галоген или нитрооксигруппа, обрабатывают нуклеофильнь1м реагентом замещающим У на X, в среде инертного органического растворителя, преимущественно ацетона, метилизопро5 пилкетона, метанола, ацетонитрила и воды, при .температуре кипения реакционной среды, предпочтительно, в присутствии эфира или тетрабутиламмонийгалогенида.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 191, 314.