КАЛИЕВЫЕ СОЛИ 6-АРИЛ-3-КАРБОКСИМЕТИЛ-2,3-ДИГИДРО-1,3- ОКСАЗИН-4-ОНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИАГРЕГАНТНУЮ АКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ТРОМБОЦИТОВ Советский патент 1996 года по МПК C07D265/10 A61K31/535 

Предлагаются новые биологически активные соединения, а именно калиевые соли 6-арил-3-карбоксиметил-2,3-дигидро- 1,3-оксазин-4-оны, общей формулы I
R где R атом водорода или хлора, проявляющие антиагрегантной активностью против тромбоцитов.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этих соединений в медицине.

Известен 3-n-метилфенил-6-фенил-2,3-дигидро-1,3-оксазин-2,4-дион, обладающий седативной активностью.

В медицинской практике в качестве вещества с антиагрегантной активностью находит применение папаверин алкалоид, содержащийся в опии.

Целью изобретения является выявление веществ с антиагрегантной активностью и низкой токсичностью в ряду 2,3-дигидро-1,3-оксазин-4-онов.

Предлагаются соединения формулы I в качестве веществ, проявляющих антиагрегантную активность против тромбоцитов.

Эти соединения получают гидролизом соответствующего 6-арил-3-цианметил-2,3-дигидро-1,3-оксазин-4-она едким кали в среде спирта при температуре кипения реакционной смеси.

П р и м е р 1. Калиевая соль 6-фенил-3-карбоксиметил-1,3-оксазин-4-она.

К раствору 2,14 г (0,01 моль) 6-фенил-3-цианметил-2,3-дигидро-1,3-оксазин-4-она в 30 мл 96%-ного спирта добавляют 0,56 г (0,01 моль) калиевой щелочи и нагревают при температуре кипения реакционной смеси 2,5 ч. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 1,6 г (62,8%) вещества, т.пл.216-217^оС (с разложением).

Найдено, С 5,10; Н 3,65; N 5,11.

С₁₂Н₁₀NO₄K
Вычислено, С 53,13; Н 3,69; N 5,16.

П р и м е р 2. Калиевая соль 6-n-хлорфенил-3-цианметил-2,3-дигидро-1,3-оксазин-4-она.

К раствору 2,48 г (0,01 моль) 6-n-хлорфенил-3-цианметил-2,3-дигидро-1,3-оксазин-4-она в 35 мл 96%-ного спирта добавляют 0,56 (0,01 моль) калиевой щелочи и нагревают при температуре кипения реакционной смеси 3 ч. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 1,8 г (61%) вещества, т.пл. 218-219^оС (с разложением).

Найдено, С 47,11. Н 2,86; N 4,44; Cl 11,52.

Вычислено, C 47,11; Н 2,94; N 4,58; Cl 11,60.

ПМР-спектр калиевой соли 6-фенил-3-карбоксиметил-2,3-дигидро-1,3-оксазин-4-она ( δD₂O, м.д.): 3,98 (2Н,c, СН₂); 5,26 (2Н, с, СН₂); 5,91 (1Н, с, СН); 7,35-7,88 (5Н, м.д. С₆Н₅).

ИК-спектр калиевой соли 6-фенил-3-карбоксиметил-2,3-дигидро-1,3-оксазин-4-она (ν вазелиновое масло) см^-1: 1680 (С=0 амидный), 3070 (СН).

Соединения формулы I были испытаны на антиагрегантную активность против тромбоцитов [агрегацию тромбоцитов плазмы собак, вызванную АДФ (0,05 мг/мл), исследовали фотометрическим методом Борна и оценивали в процентах уменьшения оптической плотности плазмы] на острую токсичность на белых мышах при внутривенном введении.

Исследование антиагрегантной активности показало (см.таблицу), что соединения формулы I проявляют выраженную антиагрегантную активность, близкую к активности папаверина: под влиянием калиевой соли 6-фенил-3-карбоксиметил-2,3- дигидро-1,3-оксазин-4-она агрегация снизилась на 16,7% под влиянием калиевой соли 6-n-хлорфенил-3-карбоксиметил-2,3-дигид- ро-1,3-оксазин-4-она на 13,8% а под влиянием папаверина на 18,2%
При исследовании острой токсичности установлено, что средняя токсическая доза ЛД₅₀ калиевой соли 6-фенил-3-карбоксиметил-2,3-дигидро-1,3-оксазин-4-она составляет 280 (255,7-306,6) мг/кг, калиевой соли 6-n-хлорфенил-3-карбоксиметил-2,3-диги- дро-1,3-оксазин-4-она 220 (201,8-239,8) мг/кг, а эталона сравнения папаверина 27 (25,1-30,3) мг/кг, т.е. соединения формулы I менее токсичны, чем эталон сравнения, соответственно в 10,4 и 8,1 раза.

Калиевые соли 6-арил-3-карбоксиметил-2,3-дигидро-1,3-оксазин-4-онов общей формулы

где R - атом водорода или хлора,
проявляющие антиагрегатную активность против тромбоцитов.

Калиевые соли 6-арил-3-карбоксиметил-2,3-дигидро-1,3-оксазин-4-онов общей формулы

где R атом водорода или хлора,
проявляющие антиагрегатную активность против тромбоцитов.