СОЛЬ БИС-(β -ГИДРОКСИЭТИЛ)- [β -ГИДРОКСИ- β - (N-ТОЛИЛОКСИМЕТИЛ)ЭТИЛ]АМИНА МОНО (N-ТОЛИЛ)АМИДА ФУМАРОВОЙ КИСЛОТЫ, ИНГИБИРУЮЩАЯ АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ Советский патент 1998 года по МПК C07C235/76 A61K31/165 

Изобретение относится к солям моноамидов дикарбоновых кислот, а именно к соли бис-(β-гидроксиэтил)-[β-гидрокси-β-(n-толилоксиметил)этил] амина моно(n-толлил)амида фумаровой кислоты формулы I

ингибирующей агрегацию тромбоцитов, что может найти применение в медицине.

Целью изобретения является поиск в ряду органических солей соединений, обладающих повышенным антиагрегатным действием в отношении тромбоцитов.

Пример . Соль бис-(β-гидроксиэтил)-[β-гидрокси-β-(n-толилоксиметил)этил] амина моно(n-толлил)амида фумаровой кислоты (1).

К раствору 2,45 г (0,01 моль) бис-(β-гидроксиэтил)-[β-гидрокси-β-(n-толилоксиметил)этил] амина в 30 мл этанола прибавляют 2,2 г (0,01 моль) моно(n-толлил)амида фумаровой кислоты. Реакционную смесь кипятят 15 мин, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси этанол:гексан = 1:1 (по объему). Выход 4,17 г (92,4%), т.пл. 121 - 123^oC.

Найдено, %: C 63,34; H 7,74; N 5,62.

C₂₅H₃₄N₈O₇
Вычислено, %: C 63,30; H 7,17; N 5,91.

ПМР-спектр (ДМСО-d₆, δ), м.д.: 2,21 (с, 6H-CH₃), 2,84 (м, 6H-CH₂N), 3,54 (т, 4H-CH₂O), 3,91 (м, 3H-OCH₂CHO), 6,21 (м, 2H-CH=CH), 6,80 (д, 2H-CH=C-C), 7,05 (д, 2H-CH=CO), 7,08 (д, 2H-CH=C-C), 7,47 (д, 2H-CH=CN).

Соединение I представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворяется в этаноле, ДМСО, ДМФА, не растворяется в неполярных органических растворителях, малорастворимо в воде, устойчиво при хранении в обычных условиях.

Острую токсичность определяют на нелинейных белых мышах массой 16 - 23 г. Исследуемое вещество вводят в хвостовую вену в виде водного раствора в возрастающей дозе из расчета 0,1 мл на 10 г массы. При этом учитывают дозы, вызывающие гибель животных от 0 до 100%. Результаты обрабатывают статистически методом Литчфилда и Уилкокксона с вычислением ЛД₅₀ при Р = 0,05. Результаты испытаний острой токсичности представлены в таблице.

Антиагрегантную активность исследуют фотометрически методом Борна с тромбоцитами плазмы собак и оценивают в процентах падения оптической плотности. Агрегацию тромбоцитов вызывают АДФ в дозе 0,05 мг/мл. В качестве эталона сравнения используют известный лекарственный препарат - гидрохлорид папаверина. Соединение I и эталон сравнения испытывают в дозах, которые в пересчете на массу животных составляют 1/10 от ЛД₅₀. Результаты испытания антиагрегантной активности представлены в таблице.

Таким образом, при одинаковом терапевтическом индексе (ТИ = 385) соединение I в 1,7 раза более эффективно по сравнению с известным препаратом при снижении агрегации тромбоцитов.

Изобретение относится к солям моноамидов дикарбоновых кислот, в частности к соли бис-(β-гидроксиэтил)-[β-гидрокси-β-(n-толилоксиметил)этил]амина моно(n-толлил)амида фумаровой кислоты, ингибирующей агрегацию тромбоцитов, и может найти применение в медицине. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией бис-(β-гидроксиэтил)-[β-гидрокси-β-(n-толилоксиметил)этил] амина с моно(n-толлил)амидом фумаровой кислоты. Выход 92,4%, т. пл. 121 - 123^oC, брутто-ф-ла C₂₅H₃₄N₂O₇. Новое соединение при одинаковом терапевтическом индексе (ТИ = 385) в 1,7 раза более эффективно по сравнению с известным препаратом при снижении агрегации тромбоцитов. 1 табл.

Соль бис-(β-гидроксиэтил)-[β-гидрокси-β-(n-толилоксиметил)этил] амина моно(n-толил)амида фумаровой кислоты формулы

ингибирующая агрегацию тромбоцитов.