Изобретение относится к синтезу биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу солей дифенилметилиденмоногидразида малеиновой кислоты общей формулы I
где R - Na, К,
проявляющих антиаритмическую, антиагрегантную и антитромбиновую активность.
Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.
Известен N-бензилиден-N-фенилгидразид малеиновой кислоты формулы:
полученный при взаимодействии фенилгидразона бензальдегида с малеиновым ангидридом в среде бензола. Биологическая активность данного соединения не известна.
В качестве эталона сравнения антиаритмической активности испытан известный антиаритмический препарат новокаинамид, а эталона антиагрегантной и антитромбиновой активности - папаверин, который обладает высокой антиагрегантной и антитромбиновой активностью.
Цель изобретения - изыскание соединений, обладающих более высокой антиаритмической активностью и проявляющих одновременно антиагрегантную и антитромбиновую активность.
Указанные свойства определяются химической структурой солей дифенилметилиденмоногидразида малеиновой кислоты, которая выражается общей формулой I.
Соли дифенилметилиденмоногидразида малеиновой кислоты (I) получены при взаимодействии дифенилметилиденмоногидра- зида малеиновой кислоты с эквимолярным количеством гидроокиси соответствующего металла (натрия или калия) в спирте при температуре 70-75оС в течение 1-2 мин по схеме
(I)
где R-Na, K.
Дифенилметилиденмоногидразид малеиновой кислоты получен при взаимодействии гидразона бензофенона с эквимолярным количеством малеинового ангидрида в эфире при комнатной температуре по схеме
Соединения I представляет собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в воде, трудно растворимые в спирте и ацетоне. Строение соединений I подтверждено ИК-спектром.
П р и м е р 1. Дифенилметилиденмоногидразид малеиновой кислоты.
К раствору 1,96 г (0,02 моль) малеинового ангидрида в 100 мл эфира добавляют раствор 3,92 г (0,02 моль) гидразона бензофенона в 50 мл эфира при перемешивании. Полученную реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч, затем эфир испаряют и остаток перекристаллизовывают из спирта. Получают 5,5 г (93,5%) кристаллического продукта с т.пл. 170-171оС.
Вычислено,%: N 9,52; С 69,38; Н 4,795.
Найдено,%: N 9,48; С 69,60; Н 4,87.
C17H14N2O3.
П р и м е р 2. Натриевая соль дифенилметилиденмоногидразида малеиновой кислоты.
К раствору 8,82 г (0,03 моль) дифенилметилиденмоногидразида малеиновой кислоты в 200 мл 95% этилового спирта при температуре 70-75% добавляют при перемешивании раствор 1,2 г (0,03 моль) едкого натра в 15 мл воды. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, спирт испаряют и остаток перекристаллизовывают из воды. Получают 9,1 г (95,9%) кристаллического продукта с т.пл. 147-150оС (с разложением).
Вычислено,%: N 8,86; С 64,56; Н 4,14.
Найдено,%: N8,69; С 64,32; Н 4,08.
C17H13N2O3Na.
П р и м е р 3. Калиевая соль дифенилметилиденмоногидразида малеиновой кислоты.
К раствору 8,82 г (0,03 моль) дифенилметилиденмоногидразида малеиновой кислоты в 200 мл 95% этилового спирта при температуре 70-75оС добавляют при перемешивании раствор 1,68 г (0,03 моль) едкого кали в 15 мл воды. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, спирт испаряют и остаток перекристаллизовывают из воды. Получают 9,6 г (96,27%) кристаллического продукта с т.пл. 232-234оС (с разложением).
Вычислено,%: N 8,43; С 61,43; Н 3,94.
Найдено,%: N 8,29; С 61,58; Н 3,89.
С17Н13N2О3К.
Синтезированные соединения были испытаны на антиритмическую активность на белых мышах на модели хлоридкальциевой аритмии; антиагрегантную активность против тромбоцитов (агрегацию тромбоцитов собак, вызванную АДФ (0,05 мг/мл), исследуют фотометрическим методом Борна и оценивают в процентах падения оптической плотности плазмы); антитромбиновую активность по результатам исследования влияния предлагаемых соединений на величину тромбинового времени плазмы собак, определяемого по Э.Сирмаи, и смертности белых мышей от внутривенного введения им тромбина в дозе 1250 ЕД/кг; острую токсичность на белых мышах при внутривенном введении.
Исследование антиаритмической активности предлагаемых соединений показывает (см. табл.1), что обе соли проявляют высокую антиаритмическую активность: ЕД50 калиевой соли составляет 14,2 мг/кг, натриевой соли - 6,6 мг/кг, а новокаинамида - 52,0 мг/кг, то есть калиевая соль активнее новокаинамида в 3,7 раза, а натриевая - в 7,9 раза. Обе соли в значительной степени превосходят новокаинамид и по антиаритмическому индексу, отражающему относительную широту фармакологического действия, у калиевой соли он составляет 18,0, у натриевой 97,7, у новокаинамида 2,1, т.е. антиаритмический индекс выше, чем у новокаинамида, у калиевой соли в 8,6 раза, а у натриевой в 46,5 раза.
Исследование антиагрегантной активности показывает (см. табл.2), что оба предлагаемых соединения достоверно угнетают агрегацию тромбоцитов плазмы собак, причем калиевая соль уступает по своей активности эталону сравнения параверину, а натриевая значительно превосходит. Процент падения оптической плотности плазмы в контроле составляет 62,9, под действием калиевой соли - 53,8, натриревой - 14,2, папаверина - 37,5%, таким образом, натриевая соль активнее эталона сравнения папаверина на 48,7% (P2 < 0,001).
При исследовании влияния предлагаемых соединений на величину тромбинового времени установлено (см. табл.2), что оба соединения тромбиновое время достоверно удлиняют. Наиболее активна по этому тесту натриевая соль; удлинение тромбинового времени под ее влиянием составляет 8 с или 36,7%.
Проведение тромбиновой пробы дает следующие результаты: оба предлагаемых соединения статистически достоверно снижают смертность мышей от внутривенного введения им тромбина. Наиболее активной в этом отношении является натриевая соль, которая уменьшает смертность животных на 60%. Этот же вид активности проявляет и папаверин, но в слабой степени (см. табл.3).
Результаты исследования острой токсичности (ЛД50) предлагаемых соединений представлены в табл.1 и 2. Токсичность предлагаемых соединений ниже токсичности эталонов сравнения: ЛД50 натриевой соли 645, калиевой соли 255, новокаинамида 110, папаверина 27 мг/кг, следовательно, токсичность натриевой соли ниже, чем токсичность новокаинамида и папаверина, соответственно в 5,9 и 23,9 раза, а калиевой соли - в 2,3 и 9,4 раза.
Таким образом, оба соединения формулы I проявляют выраженную антиаритмическую активность и значительно превосходят известный антиаритмический препарат новокаинамид по активности и по относительной широте фармакологического действия. Предлагаемые соединения подавляют агрегацию тромбоцитов, причем натриевая соль значительно превосходит эталон сравнения папаверин. Оба соединения формулы I удлиняют тромбиновое время и уменьшают смертность мышей при введении им тромбина, т.е. проявляют антитромбиновую активность. Токсичность предлагаемых соединений значительно меньше токсичности эталонов сравнения. Следовательно, предлагаемые соединения могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения аритмий и предупреждения образования тромбов, которые нередко бывают главной причиной развития аритмий.
Соли дифенилметилиденмоногидразида малеиновой кислоты общей формулы
где R - Na, K,
проявляющие антиаритмическую, антиагрегантную и антитромбиновую активность.
| Беленький М.Л | |||
| Элементы количественной оценки фармакологического эффекта | |||
| М., 1963, с.65. |
