N-НИТРОБЕНЗОИЛГИДРАЗИДЫ МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИАГРЕГАНТНУЮ АКТИВНОСТЬ ПО ОТНОШЕНИЮ К ТРОМБОЦИТАМ ПЛАЗМЫ КРОВИ Советский патент 1994 года по МПК C07C243/38 A61K31/15 

Изобретение относится к новым химическим соединениям - N-нитробензоилгидразидам малеиновой кислоты общей формулы I
CONHNHCOCH=CHCOOH (I), где R - O-NO₂ или n-NO₂, проявляющим антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови.

Цель изобретения - выявление новых соединений в ряду бензоилгидразидов малеиновой кислоты, проявляющих повышенную антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови.

П р и м е р 1. N -(2-Нитробензоил)гидразид малеиновой кислоты (Ia).

К раствору 18,12 г (0,1 моль) гидразида 2-нитробензойной кислоты в 300 мл ацетонитрила добавляют при перемешивании раствор 9,81 г (0,1 моль) малеинового ангидрида в 100 мл ацетонитрила при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч, затем осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 25,5 г (91%) целевого продукта с т.пл. 179-180^оС (с разл.).

Найдено, %: С 47,59; Н 3,36; N 15,20;
С₁₁Н₉N₃O₆
Вычислено, %: С 47,32; Н 3,25; N 15,05.

ИК-спектр, ν, см^-1 (ваз. масло): 3305-3295, 3245-3235 (NH амид), 3080-3060 (СН=), 1712 (СООН), 1695 (СН=СН), 1630-1620 (СО амид), 1595-1580
П р и м е р 2. N^′ -(4-Нитробензоил)гидразид малеиновой кислоты (Iб).

К раствору 18,12 г (0,1 моль) гидразида 4-нитробензойной кислоты в 300 мл ацетонитрила добавляют при перемешивании раствор 9,81 г (0,1 моль) малеинового ангидрида в 100 мл ацетонитрила при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч, затем осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Получают 26,8 г (96%) целевого продукта с т.пл. 195-196^оС (с разл.).

Найдено, %: C 47,00; H 3,41; N 14,87
C₁₁H₉N₃O₆
Вычислено, %: C 47,32; H 3,25; N 15,05.

ИК-спектр, см^-1 (ваз. масло): 3345, 3230-3220 (NH амид), 1718 (СООН), 1665 (СН= СН), 1640-1630 (СО амид), 1605-1590 . Спектр ПМР,δ , м.д. (ТМС), ДМСО-D₆; 6,51 с (2Н, СН=СН), 8,20 д и 8,42 д (2Н12Н, С₆Н₄), 11,12 ушир. с (2Н, 2NHCО).

Описываемые соединения 1 а, б представляют собой слегка желтоватые кристаллические вещества, растворимые в воде, спирте, ацетоне, диметилсульфоксиде и нерастворимые в бензоле и гексане.

Исследование антиагрегантной активности и острой токсичности описываемых соединений проводят следующим образом.

1. Антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови (Агрегацию тромбоцитов плазмы крови собак, вызванную АДФ (0,05 мг/л) исследуют фотометрическим методом Борна и оценивают в % падения оптической плотности плазмы крови.

2. Острую токсичность ЛД₅₀ определяют при внутривенном введении соединений белым мышам.

Результаты испытаний представлены в таблице.

Как следует из таблицы, описываемые соединения проявляют более высокую антиагрегантную активность, чем известное соединение и действуют в менее токсичных дозах.

Изобретение касается гидразидов кислот, в частности (п- или о-нитро)-бензоилгидразидов малеиновой кислоты (ГМК), которые проявляют антиагрегатную активность к тромбоцитам плазмы крови и могут быть использованы в медицине. Для выявления более активных соединений указанного класса были получены новые ГМК из гидразида нитробензойной кислоты и малеинового ангидрида в среде ацетонитрила. Выход 91% и т.пл. 179-180°С (для орто-нитро) и 96% и т. пл. 195-196°С (для пара-нитро). Испытания ГМК показывают, что они более активны и менее токсичны, чем N-бензоилгидразид малеиновой кислоты, т.е. степень агрегации тромбоцитов для ГМК 50%, LD₅₀ -590-540 мг/кг, против 65% и 270 мг/кг при дозе 27 мг/кг. 1 табл.

N-Нитробензоилгидразиды малеиновой кислоты общей формулы

где R - O - NO₂ или n - NO₂,
проявляющие антиагрегантную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови.