Способ получения 13-цис-метилретиноата Советский патент 1985 года по МПК C07C69/587 C07C67/333 

СП

4 1 . Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 13-цис-метилретиноата, который може быть использован при лечении злокачественных опухолей и кожных заболеваний. Известен способ химической изоме ризации сложных эфиров витамина А, например ретинилпальмитата, ацетата нафтоата, при тринадцатом атоме углерода при температуре (-20)-(+25) С в присутствии йода в среде хлористого метилена или хлороформа при концентрации исходного сырья в растворителе; равной 0,1-0,13 г/м в течение 0,5-2 ч с последующим удалением йода натрий-боргидридом. Степень иэометризации эфира витамина А 25-38% 1. Однако данный способ технологически сложен наличия стадии удаления йода натрийборгидридом. Кроме того, он неприменим для изомеризации транс-метилретиноата из-з термической неустойчивости смеси. . Наиболее близким по технической сущности к 1федложенному является способ получения 13-цис-метилретино ата путем изомеризации транс-метилретиноата при облучении исходного сырья светом ртутной лампы с длиной волны 254 нм в среде н-гептана или диметилсульфоксида при содержании транс-метилретиноата в растворителе равном 3 мг/мл, в течение 2-60 ч. Выход целевого продукта 20-23% 2 . Способ характеризуется недостаточно высоким выходом целевого продукта (20-23%), Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается способом получения 13-цис-метилрети ноата путем изомеризации транс-мети ретиноата при облучении исходного сырья светом ртутной лампы в среде четыреххлористого углерода при содержании транс-метилретиноата в растворителе, равном 2,5-6 мг/мл, в течение 20-30 мин. Отличительными признаками способ являются проведение процесса изомер зации в среде четыреххлористого вод рода при содержании транс-метилрети ноата в растворителе, равном 2,56 мг/мл, в течение 20-30 мин. 112 Пример 1. Транс-метилретиноат в количестве 15 мг растворяют в 5 см четыреххлористого углерода. Раствор заливают в прямоугольную стеклянную герметичную кювету толщиной 1 см и через раствор пропускают в течение 20-25 мин газообразной аргон. Аргоном вытесняют из раствора растворенный в нем кислород, в результате чего устраняется возможность образования окисленных продуктов. Затем раствор облучают нефильтрованным светом ртутной лампы ДРК-120 на расстоянии 15 см от кюветы в течение 30 мин. Так как поглощение света происходит в переднем слое кюветы, то с целью более эффективного протекания реакции фотоизомеризации осуществляют перемешивание раствора, для чего через раствор также пропускают аргон. Выделение изомеров из реакционной смеси проводилось методом тонкослойной хроматографии (сорбент-силикагель Silipearl с крахмалом; элюент-н-гексан+дизтиловый эфир в соотношении 9:1). После извлечения сорбента с 13-цис-метилретиноатом и транс-метилретиноатом, смывания веществ с сорбента диэтиловым эфиром и упаривания на вакуумном испарителе определялось количество изомеров путем взвешивания. Выход продуктов фотоизомеризации транс-метилретиноата следующий, %: 13-цис-метилретиноат 40, транс-метилретиноат 48, остальное 12. Примеры 2-4. Процесс ведут аналогично примеру 1, но с разными периодами облучения. Результаты представлены в табл. 1. Из табл. 1 видно, что наибольший , выход 13-цис-метилретиноата получается при времени облучения 20 30 мин. Пример 5 (сравнительный). Процесс ведут аналогично примеру 1, но при использовании в качестве растворителя н-гептана. Результаты процесса приведены в табл. 2. Пример 6. Процесс ведут аналогично примеру 1, но при различных количествах 13-транс-метилретиноата в . Результаты процесса приваде ны в табл. 2. Использование изобретения позволяет повысить выход целевого продукта до 36-40%.

Таблица 1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 13-ЦИС-МЕТИЛРЕТИНОАТА путем изомеризации , транс-метилретиноата при облучении светом ртутной лампы в среде растворителя, отличающийся теп, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве растворителя используют четыреххлористый углерод и процесс изомеризации ведут при содержании транс-метилретиноата в растворителе, равном 2,5-6 мг/мл, в течение 20-30 мин. (Л

48 65 50 50

30 10 20 50

1 2 3

4

15 15 30 11.5

Прототип Предлагаемый

12 14 14 22

40 21 36 28

;Таблица 2

4 6 12 4,1

5 5 5 5