Способ получения производных 2-/ @ /-фенилметиленциклогептана Советский патент 1986 года по МПК C07C49/413 C07C83/06 C07C45/67 

Изобретение относится к органической химии и касается, в частност способа получения производных 2-(Z) фенилметиленциклогептана общей формулы/ .Оу (I) где А - атом кислорода или оксииминогруппа, Цель изобретения - разработка сп соба получения новых производных 2-(Z)-фенилметиленциклогептана, используемых в синтезе биологически активных соединений с улучшенными свойствами, Пример 1, 2-(Z)-фенилметиленциклогептан-1-он. Раствор 40 г (0,2 моль) 2-(Е)-фе нилметиленциклогептан-1-она в 400 м метанола при интенсивном перемешивании освещают ртутной лампой (150 В до окончания реакции (реактор выпол нен из стекла Duran 50), Затем раствор осветляют, фильтруют и упаривают. Получают 39 г целевого соединения, Выход 98%, п.р 1,5692, Вычислено,%: С 83,94; Н 8,06. С О мол, масса 200,28 Найдено,.: С 83, 51; Н 7,95, УФ-спектр: /(,,276 нм (), Я№-спектр (СВСЦ): 6,9s (5Н) ; 2,3 b (2Н); 6,12s (Н); 1,6 bs (6Н) 2,5 b (2Н), Пример 2. 2-(г)-фенилметиленциклогептан-1-он-(Е)-оксим, 5 г (0,025 моль) 2-(г)-фенилмети ленциклогептан-1-она растворяют в 25 мл этанола. К полученному раство ру добавляют 1,91 г (0,025 моль) ги роксиламингидрохлорида и затем при интенсивном перемешивании ,49 г (0,014 моль) мелкодисперсного порош ка карбоната натрия. Реакционную смесь нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре до окон чания выделения двуокиси углерода. Затем смесь выливают на 100 г измельченного льда и отфильтровывают выпадающие кристаллы. Получают 5,0 целевого соединения. Выход 94%; т. пл. 114-116°С. Вычислено,%; С 78,10; Н 7,96; N 6,50, С N0 мол. масса 215,29, Найдено,: С 7;,8 i; Н 7,79; N 6,52, УФ-спектр:А 255 им (: 13Я2), ЯМР-спектр (CDCL ): 6,86 s (5Н); 2,25 bs (2Н) ; 6, 2s (Н); 1,52 bs (6Н), 2,5 bs (2Н), Пример 3, 2-(Е)-фенилметиленциклогептан-1-он-(Е)-оксим, К раствору 5 г (0,025 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогептан-1-она в 25 мл метанола добавляют вначале 1,91 г (0,0275 моль) гидроксиламингидрохлорида, а затем 2,18 г (0,0275 моль) пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре, после чего выливают на 35 г измельченного льда. Получают 4,55 г целевого соединения в виде белых кристаллов. Выход 84,5%. Результаты анализа идентичны результатам анализа продукта, полученного по примеру 2. Пример 4. 2-(г)-фенилметиленциклогептан-1-он. Полученный с помощью 400 см 1,2дихлорэтана раствор 4, г (0,2 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогептан-1-она при интенсивном перемешивании освещают ртутной лампой (150 Вт) в течение 8 ч до полного превращения. Раствор после осветления и фильтрации выпаривают. Получают 39,0 г целевого соединения. Анализ идентичен с данными примера 1, Пример 5. 2-(г)-фе-нилметиленциклогептан-1-он. Приготовленный с помощью 400 см-гексана раствор 40 г (0,3 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогептан-t-она изомеризуют в течение 6 ч аналогично примеру 1, Получают 38,0 г (95%) целевого сое,цинения. Анализ идентичен с данными примера 1. Пример 6. 2-(г)-фенилметиленциклогептан-1-он. Приготовленный с помощью 400 см диоксана раствор 40 г 2-(г)-фенилметиленциклогептан-1-она при интенсивном перемешивании освещают в течение 12 ч ртутной лампой (150 Вт) до полного превращения. В раствор 11обавляют 1200 см воды. Продукт экстрагируют 2 - 300 см хлороформа. Раствор, содержащий хлороформ, осветляют и выпаривают. Получают 34 г (85%) целевого продукта. Анализ идентичен с данными примера . Пример 7. 2-(г)-фенилметиленциклогептан-1-он. Полученный с помощью 400 см 112дихлорэтана раствор 40 г (0,2 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогептан-1-она при интенсивном перемешивании осве.щают ртутной лампой (150 Вт) до полного превращения. Раствор после осветления и фильтрации выпаривают, Получают 39,0 г целевого соединения Анализ идентичен с данными примера 1 Пример 8, 2-(г)-фенилметиленциклогептан-1-он, Приготовленный с помощью 400 см Н-гёксана раствор 40 г (0,3 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогептан-1-она иэомеризуют аналогично примеру 1, Получают 38,0 г (95%) целевого соеди нения. Анализ идентичен с данными примера 1, Пример 9, 2-(г)-фенилметиленциклогептан-1-он, Приготовленный с помощью 400 см диоксана раствор 40 г 2-(г)-фенилметиленциклогептан-1-она при интенсивном перемепшвании освещается ртутной лампой (150 Вт) до полного превращения, в раствор добавляют 1200 см воды. Продукт экстрагируют 2 - 300 см хлороформа. Раствор, содержащий хлороформ, осветляют и выпаривают, Получают 34 г (85%) целевого продукта. Анализ идентичен с данными примера 1, Данные ЯМР-спеКтров, полученных на приборе фирмы Хитачи Перкин Элмер R 24/А 60 МГЦ (CDClj + ТМС), приведены в табл, 1, Сравнительные испытания проводят с изомерами Е,Е и Z,E соединений. Данные токсичности соединений при ведены в табл, 2; антагонизм к птозу за счет тетрабеназнна у мышей .- в табл, 3; подавление летальности за счет никотина у мышей - в табл, 4; локально-анестезирующее действие на п, ischiadicus у крыс - в табл, 5, Из вышеприведенных данных следует, что в случае г,Е-изомеров исследуемых соединений по сравнению с Е,Е-изомерами или рацематом, содержащим Z,E- и Е,Е-изомеры действие сдвигается в антидепрессантном и антипаркинсоновском направлениях, локально-анестезирующее действие значительно усиливается, токсичность падает. Также снижается или исчезает по сравнению с Е,Е-изомером антиаритмическое действие. Формула изобретения Способ получения производных 2-(2)-фенилметиленциклогептана общей формулы где А - атом кислорода или оксииминогруппа, тлич, ающий ся тем, что -(Е)-фенйлметиленциклогептан-1-он ормулы подвергают фотоизомеризации в среде инертного растворителя путем облучения светом с длиной волны 200-600 нм с последующим выделением образующегося 2-(г)-фенилметиленциклогептан-1-она или превращением его в соответствующий оксим.

Сдвиг S (ppm)

Z,E-OKCHM

Изобретение касается замещенных ароматических соединений, в частности производных 2-(Е)-фенилметиленциклогептена (I) общей формулы СН -СН -СН -СН -СН -С(А), где А О или NOH; В фенил, которые, как обладающие антидепрессантным и антипаркинсонным действием, могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологической активности у соединений указанного класса бьти получены новые соединения 1. Процесс ведут фотоизомеризацией Е-изомера в целевой Z-изомер соединений I при облучении светом с длиной волны 200-600 нм в среде инертного растворителя, например диоксана, Полученньш продукт, где А О, может быть превращен в оксим обработкой гидроксиламиногидрохлоридом в среде этанола и метанола. Выделение соединения I ведут упариванием осветленного фильтрата. Выход 98%, Для соединений I, где А О, Пр° 1,5692; где А NOH, Тпл. 11 4-116°С, Активность S соединений I для Z, Е-изомеров в О) сравнении с Е,Е-изомерами или рацес матом, содержащим ZE-, и Е,Е-изомеры, по действию сдвигается в антидепрессантном и антипаркинсоновском направлении. Локально анестезирующее действие значительно усиливается, токсичность падает. Также снижается или исчезает по сравнению с Е,Е-изомером антиаритмическое действие, 5 табл.

Примечание.

Мышам вводят перорально. Z-Кетон 2-(г)-фенилметиленциклогептан-1-он, Е-Кетон 2-(Е)-фенилметиленциклогептан-1-он, Z,E-OKCHM 2-(г)-фенилметиленциклогептан-1-он-(Е)-оксим. Е,Е-Окси 2-(Е)-фенилметиленциклогептан-1-он-(Е)-оксим, Таблица2

2-Кпияаль-1-(2 -димотиламиноэтоксиимнио)-ииклогептан

То же

2-Бензаль-1-(2 -диизопропиламиноэтоксиимино)-циклогептан

То же

Исследовалось в соответствующей пятой .части ЛД дозе для скрининга.

Соединение

2-Бензаль-1-(2-диметиламиноэтоксиимино)-циклогептан

То же

2-Бензаль-1-(2 -диизопропиламиноэтоксиимино)-циклогептан

То же

Исследовалось в дозе для скрининга (LD) . i б л и и а 3

Е,Е О

Z,E ЭД 100 мг/кг, Т1 10

Z,E мг/кг

Таблица 4

Изомер Действие

0

Z,E мг/кг ,5

ЭД 94 мг/кг ,4

2-Бензаль-1-(2 -диметиламиноэтоксиимино)-циклоТаблица 5