ИТЕНТНО-ТЕХШ-^ЕСКАЯБИБЛИОТЕКА Советский патент 1971 года по МПК C07F9/38 C07F9/40 

Изобретение относится к способу получения производных алкилфосфоновой кислоты, а именно ч 1 2-эпоксипропилфосфоновой кислоты или ее производных общей формулы

.о

/0ч

CH,-CH-CH-P-OR OR

где R и RI - водород, катион металла, залгещенный аммоний, низшие алкил алкенил, алкинил, арил или группы аралкила.

1{ис-1,2-Эпоксипропилфосфоновая кислота и ее соли являются полезными антимикробными средствами.

Известен способ получения г4ИС-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты или ее производных, заключающийся в том, что 1,2-пропенилфосфоновую кислоту или ее производные лодвергают взаимодействию с окислителями.

Предлагаемый способ получения цис-1,2чпоксипропилфосфоновой кислоты и ее производных позволяет упростить известный способ и расширить сырьевую базу для получения ценных антибиотиков. Способ заключается в том, что транс-1,2-эпоксипроиилфосфоновую кислоту или ее производные, имеющие строение

где R и RI - водород, катион металла, замещенный аммоний, низший алкил, низший алкенил, арил или группы аралкила, подвергают облученпю ультрафиолетовым светом, с последующим выделением целевого продукта и переводом его в соль известными способами.

В фотохимической изомеризации в цисиродукт исходный г/;анс-изомер может быть

рацемическим или же любым энантиомером (+) и (--).

В качестве источников излучения используются ртутные лампы. Изомеризация может быть проведена при облучении гранс-изомера,

которому придана чувствительность к ультрафиолетовому свету путем добавления около 10% (от веса исходного материала) подходящего фотосеисибилизирующего агента, такого как бензофенон или ацетофенон. Подходящими растворителями являются вода, низший спирт, такой как этиловый, метиловый или бутиловый, диоксан, ацетонитрил и их водные смеси. Облучение обычно проводят при температуре от -10 до +100°С.

После окончания изомеризации эфир цис1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты может быть переведен в соответствующую соль.

Пример I. Перемешанный раствор, содержащий 1,3 г соли монобензиламина рацертутной лампой мощностью 200 вг в кварцевой колбе емкостью 100 мл; при этом темнературз ноддержпвают с помощью бани со льдом при О-5°С. Спустя 10 час каждый час отбнрают пробу реакционной смеси, лнофилизуют и подвергают газохроматографическому анализу для определения присутствия рацемической ц«с-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты в виде ее триметилсилилового эфира. После 18 час реакционную смесь концентрируют в вакууме на вращающемся испарителе до достил ения ею веса около 4 г. Затем концентрированную смесь растворяют в изопронаноле и нагревают до полного растворения; после этого спиртовой раствор охлаждают в течение нескольких часов в бане со льдом. Полученный осадок отфильтровывают и повторно перекрнсталлизовывают пз смеси изопропанола с водой в соотнощенпи (по объему) 80:20. В результате получают рацемическую 1{ЫС-1,2-эпоксипропилфосфоновую кислоту в виде монобензиламиновой соли.

После повторения этогд ..процесса с применением мононатриевой или триэтиламииовой соли рацемической гракс-1,2-эпоксипронилфосфоповой кислоты получается соответственпая рацемическая мононатриевая или триэтилa ; пювaя соль г{ис-1,2-эпоксипр011Илфосфоноьой кислоты.

Пример 2. В круглодоииую колбу емкостью 250 мл из стекла ппрекс, снабженную магнитиой мещалкой и термометром, помещают 2,5 г а-феиетиламнновой соли (±) транс1,2-эпокеипропилфосфоновой кислоты, 100 мл водного диоксана и 25 г бензофенона. Реакционную смесь затем облучают ртутной лампой мощностью 200 вт, причем температура смеси поддерживается с помощью бани со льдом при 10-20°С. Спустя 5 час из реакционной смеси каждый час отбирают пробу, лиофилизируюг и подвергают газохроматографическому анализу, для определения присутствия рацемической {«с-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. Спустя 9 час получают рацемическую 1{ис-1,2-эпоксиироиилфосфоновую кислоту в виде а-фенетиламмониевой соли.

Если этот процесс повторяется с применением дициклогексиламиновой соли рацемической гране-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, а растворителем является- 50%-ный водный раствор изонропанола, то получается соответствующая дициклогексиламиновая соль рацемической 1{ыс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Пример 3. В круглодонную колбу емкостью 250 мл из стекла нирекс, снабженную магнитной мещалкой и термометром, помещают 2,5 г диаммониевой соли г/занс-1,2-эпоксинронилфосфоновой кислоты, 100 мл 50%-ного водного раствора ацетоннтрила и 0,25 г ацетофенона. Реакционную смесь облучают затем ртутной лампой мощностью 200 вт, причем температура смеси поддерживается с помощью бани со льдом на уровне 10-20°С. После 4 час из реакциоииой смеси ежечасно отбирают иробу, леофилизуют и нодвергают газохроматографическому анализу для определения ццс-1,2-эпокси пропил фосфоновойкислоты.

Спустя 9 час получают г{ыс-1,2-эпоксипропилфосфоиовую кислоту в виде ее аммониевой соли.

Если этот ироцесс повторяется с применением монолитиевой или натриевой соли (±) гране-1,2-энокснпропилфосфоновой кислоты,

получается соответствеиная соль (±) цис-1,2эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Пример 4. 2,6 г диметил(±)-/ранс-1,2эпоксиироиилфосфоната добавляют к 50 мл 2%-ного раствора триметиламмониевого карбоната в кварцевой колбе. Раствор облучают ртутной лампой в течение 28 час при температуре 25-30°С.

Продукт кристаллизуют из сиирта после удалеиия воды путем выпаривапия. Продукт

представляет собой триметиламмониевую соль

(±) цис-1,2-эпоксипропилфосфоиовой кислоты.

Пример 5. В кварцевом сосуде емкостью

200 мл перемещиваемый раствор, содержащий

1,5 г диэтилового эфира транс-1,2-эпоксиироиилфосфоновой кислоты, растворенного в 100 мл 50%-ного водного раствора изопропанола, облучают ртутной лампой 200 вт при температуре смеси О-5°С, иоддерживаемой с помощью бани со льдом. Спустя 2 час кажДый час отбирают пробы смеси и подвергают газохроматографнческому анализу для определения присутствия в смеси днэтил-цыс-1,2эиоксииропилфосфоиата. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме на вращающемся испарителе и рацемический эфир отделяют путем фракционной перегонки.

Если выщеизложенный нроцесс повторяется с применением диметилового эфира гране-,2эпоксипропилфосфоновой кислоты, происходит

образование диметилового цис-зфира (т. кип. 70-72 С при 0,5 мм рт. ст.).

П р и м с р 6. В круглодонную колбу емкостью 250 мл из стекла пирекс, снабженную магнитной мещалкой и термометром, помещают 3 2 дипропаргилового эфира (±) транс-,2эпоксипропилфосфоновой кислоты, 125 мл ацетонитрила и 0,3 г ацетофенона. Затем реакционную смесь облучают ртутной лампой мощностью 200 вт при температуре 15-20°С.

Через 10 чае получают (±) {ие-1,2-эпоксипропнлфосфоновую кислоту в виде дииропаргилового эфира.

Если изложенный выще оиыт повторяется с применением моноаллилового (±) трансэфира, получается моноаллиловый эфир (±) ц,«е-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Пример 7. В кварцевом сосуде емкостью 200 мл перемещиваемый раствор, содержащий 155 г дибензилового эфира (±)гране-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, растворенной в 100 мл изопропанола, облучают ртутной лампой мощностью 200 вт при поддерживании температуры смеси с помощью бани со льдом около 10-20°С. Через 5 час реакционную

щемся испарителе. Остаток содержит дибензиловый эфир (±)цис-1,2-эпоксипропплфосфоыовой кислоты.

Если описанный выше опыт повторяется с примепепием дифенила, монобензила, или моно-«-хлорфенил-г/5анс-эфира, получаются соответствующие дифенил-, моно-бензил- или моно-п-хлорфенил(±)чис-1,2 - эиоксипропплфосфонаты.

транс-1,2-Эпоксипропилфосфоновую кислоту можно приготовлять следующим образом.

3,7 г диизопропил-2-хлорпропилфосфоната добавляют к раствору, содержащему 1 г гидроокиси калия, растворенпой в 80 мл абсолютного этилового спирта. Реакционную смесь затем нагревают с обратным холодильником и через 3 час охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируется в вакууме до сухого состояния. Полученный остаток растворяют в эфире и промывают холодной разбавленной соляной кислотой до тех пор, пока промывная жидкость остается кислой.

После этого эфирный раствор промывают водой в количестве ЗХ 15 мл, высушивают над сернокислым натрием и отфильтровывают. Затем из фильтрата удаляют под вакуумом растворитель и иолученный остаток растворяют в 25 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают с обратным холодильником. Через 30 мин иосле этого раствор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток содержит транс-ироиенилфосфоновую кислоту. Затем этот остаток растворяется в воде, рН раствора доводится до 6 концентрированной гидроокисью аммония. После концентрации этой смеси в вакууме получают 335,2 мг аммониевой соли Гуоанс-пропенилфосфоновой кислоты.

335.2 мг аммониевой соли г/ анс-пропенилфосфоновой кислоты растворяют в 10 мл воды и рН раствора доводят до 5,5 гидроокисью аммония. К этому раствору добавляют 6,7 мг вольфрамовокислого натрия, причем реакция происходит при нагревании до 55°С, после чего немедленно добавляют 0,3 мл перекиси водорода.

s После нагревания реакционной смеси до 55°С в течение 1,5 час ее охлаждают и сушат в течение ночи при комнатной температуре.

в результате получают 340 мг (±) аммониевой соли г/ анс-1,2-эпоксппропилфосфоновой кислоты. Другие соли 7/ анс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты могут быть получены пропусканием раствора аммониевой соли через колонку, содержащую ноннообменную смолу в форме П (Дауекс 50) в теоретически рассчитанном количестве подходящего основания (бензнламин, гидроокись натрия, гидроок 1сь

калия и т. п.).

Сложные эфиры эпокси-кислоты могут быть приготовлены путем обработки натриевой соли эквивалентным количеством азотнокислого серебра.

После стоя1 ия в течение 24 час смесь отфильтровывают. Из полученной таким путем соли серебра ириготовляют взвесь в диметоксиэтане и вводят в реакцию с надлежащим алкилом, алкинилом или аралкиловым галоидом при температуре около 60°С. Другие сложные эфиры (арил-) могут быть приготовлены путем растворения пропенилфосфоновой кнслоты, хлористого тионила и пиридина в бензоле и эпоксидированием полученного

соединения с применением перекиси водорода н вольфрамовокислого натрня.

Предмет изобретения

1. Способ получения 1{ис-1,2-эпоксинроиилфосфоиовой кислоты или ее производных общей формулы

/ON

CH -CH-CH-P-OR ORгде R и RI - водород, катион металла, замешеиный аммоний, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил или группы аралкила отличающийся тем, что с целью расширення сырьевой базы и упрощения способа, соответствующие производные Г;оанс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кнслоты подвергают действию ультрафиолетового света с последующим выделением или переводом полученного продукта в соль известными методами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведзт в присутствии фотосенсибилизирующего агента.