Способ получения 21-окси-16,17 @ -эпимино-20-кетостероидов Советский патент 1984 года по МПК C07J5/00 

ном растворе едкого натра, образующийся при этом 20-диметокси 16,17о -эпиминопрегн-5-ен-З, 21-диол кипятят в водно-этанольном растворе винной кислоты с ацетоном при масштабном соотношении этанол; ацетон; вода винная кислота, равном 15-17 : 12-13 : : 5 - 6 : 1, с последующим кипячением образующегося ацетонидного производного в водно-метанольном растворе соляной кислоты, взятой в эквимолярном количестве.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21-ОКСИ§ i-16 i 7cft-3imMHHO-20-KETOCTEPOHHOB фор сн,он со .-ш на основе производных прегнеирлона, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и ущющения процесса в качестве производного прегненолона используют 16, |7вС-эпиминопрегненолон, который подвергают взаимодействию с йодозобензолдиацетатом или йодозобёнзолом в метанол

1

Изобретение относится к новому способу получения 16,17о1-эпимино-20-кетостероидов с кортикоидной боковой цепью, которые являются промежуточными продуктами в синтезе высокоактивных противовоспалительных и глюкокортикоидных соединений.

Известен способ синтеза 16,17о -эпиминопрегненолона fl 3 на основе 3-ацетата дегидропрегненолона J, состоящий в щелочной циклизации продукта присоединения к нему метилгидроксиламина.

Однако применение известного спо соба для синтеза 21-окси(ацетокси)-16,17о6-эпимино-20-кетостероидов, исходя из Л -20-кетостероидов с

готовой кортикоидной цепью, невозможно из-за трудностей на стадии щелочной циклизации 2.

Известен способ получения 16,17ot-эпиминостероидов с кортикоидной боковой цепью на основе 3,21-диацетоксидегидропрегненолона, состояний в присоединении к нему дифенилсульфилимина (ДФСИ) под давлением (6 кбар) 2 j и 3 J , а также его модифицированный вариант СО включающий стадии предварительного селективного омыления 21-ацетатной группы, тетрагидро.пиранильной (ТГП) защиты образующейся 21-оксигруппы, конденсации под давле-. нием полученного ТГП- производного

AGO

Прямой

ВАРИАНТ

,Ac

бКбр 80

45% 2.Ас20,Рц

0 ij

..NAc

с ДФСИ, ацетилирования и удаления ТГП-защиты с одновременной ацильной миграцией. Перевый, прямой вариант способа не препаративен, так как целевой продукт является минорным и может быть выделен лишь

хроматографией из трудно разделимой смеси с выходом, не превьшающим 3-5%. Выделение его через 3; 16,17о(; 21-триацетат после ацетилирования реакционной смеси позволяет повысить выход, завясящий от замещения при

3

С в исходной молекуле, растворите ля, меняющийся в пределах 15-25% в расчете на конвертируемый субстрат. При этом исходный енол реагирует лиш на 45%, поэтому реальный выход целевых продуктов в расчете на хроматографически индивидуальное некристаллизованноё вещество в этом варианте способа не превышает 10%.

Модифицированный вариант этого способа при его многостадийности имеет одно суп1ественное преимущество перед прямым: стабильность 21 тетрагидропиранильного производного позволяет проводить его конденсацию с .ДФСИ при высокой температуре и этим увеличивает выход продукта на основной стадии процесса до 97 и 45% соответственно. При этом большая часть 21-ТПГ-производного 16,17оС.-ацетилэпиминопрегненолона, после ацетилирования реакционной смеси, выделяетс кристаллизацией. Способ позволяет получать 21-ацетоксизамещенные 16,1 7о -эпимино-20-кетостероиды и их N-ацетаты с общим выходом примерно 20%. Трансформация их в 21-оксипроизводные может быть осуществлена известным способом щелочного гидролиза который, однако, часто протекает с низким выходом и сопровождается перегруппировками С5 3 и СбЗ. I

Недостатками описанного способа

являются низкий выход целевого продукта при многостадийности процесса, труднодоступности и высокой себестоимости исходного стероидного сырья 3,21-диацетоксидегидропрегненолона. 1оследний получается по известному способу С73 из 21-ацетата вещества R в три стадии с 45-50%-ным выходом (моноацетилирование по 3-оксигруппе, ацвтилирование по третичной 17о6-оксигруппе, дегидратация 17о -ацетоксигруппы). Ацетат вещества R - труднодоступный товарный продукт, получаемый многостапийным синтезом из поступного и относительно недорогого ацетата дегидропрегненолона (АДП), Кроме того, в этом способе используется на основной стадии труднодоступный реагент - дифенилсульфилимин. Стадия аминирования ДФСИ предусматривае необходимостл. использования техники высокого давления, а выделение целевого продукта на этой стадии и отделение его от реагента весьма трудоемки. И наконец, укг занный способ

674

не дает прямой возможности выхода к 3,21-диокси-1б,17о6-эпимино-20 кетостероидам, что существенно уменьшает выход целевого продукта по известному способу (ниже 10%).

Целью изобретения является разработка более простого способа с более высоким выходом.

Цель достигается новым способом получения 21-ЛКСИ-16,17оС-эпимино-20-кетостеридов формулы

CH,jOH

.NH

заключающийся в том,что 16,17о -эпиминопрегненолон подвергают взаимодействию с иодозобонзолдиацетатом или йодозобензолом в метанольном растворе едкого натра, образующийся при этом 20-диметокси-1б, 17oi-зпиминoпpeгн-5-eн-3/J-21-диoл кипятят в водно-этанольном растворе винной кислот с ацетоном при весовом соотношении этанол: ацетон: вода: винная кислота равном 15-17: 12-13: :--6:1, с последующим кипячением образующегося ацетонидного производного в водно-метанольном растворе соляной кислоты, взятой в эквимолярном количестве. Целевой продукт выделяют известными приемами. Ппоиесс протекает по схеме 1с общим выходом целевого продукта (N. ) 40%,

В описываемом способе получения целевого продукта стадиюр-гидроксилирования 16,17о -эпимино-20-кетона с использованием в качестве гидроксилирующего реагента иодозобензола или иодозобензолдиацетата с образованием нового 20-диметокси-16, 17с -эпиминопрегн-5-ен-З, 21-диола (|j) проводят по известной реакции гидроксилирования метилкетонов L8 J, Однако непосредственное перенесение известной реакции применительно к 16,17oi-эпиминопрегненолону L1 J для синтеза целевых продуктов дает отрицательные результаты на операции подкисления реакционной смеси или вьщеленного 20-диметиладетапя IJ). Эти осложнения вызваны, с одной,стороны, необходимостью применения жестких условий для снятия 20-ацетапьной группировки с диметилацеталя, относящегося, к классу трудногидролизуемых oi-аминоацеталейСЭ , а с другой стороны, - невозможностью применения жестких условий из-за лабильности аз иридинового .цикла и происходящих в условиях процессов циклизации с участием 21-оксигруппы. Поэтому необходимо найти такие условия гидролиза 20-ацетапьной группы, при которых оба имеющихс ГН:.°CgHsKoflc), CHitOH.yoOH,20 (I)но сн,-о сн, г X -.-.А/ СНз СНдОН.НСС метанольном растворе молярного количества соляной кислоты, расчитанной только на образование соли по азиридиновому циклу, давая целевой продук практически с количественным выходом Избыточное -количество соляной кислоты приводит к упомянутым нежелательным побочным реакциям. Иными словами условия, разработанные на стадии образования 16,17( 21-ацетонида (W) при гидролизе 20-диметилацеталя (ffi) являются новыми и обязательн№1И для успешного получения целевого продукта с указанным выходом. В описываемом-- способе используется в количестве ключевого соединения более доступный, чем в способе-прототипе продукт 16,17о6-эпиминопрегненолон :tl J, полученный из доступного сырья ацетата дегидропрегненолона упомянуть м способом в две стадии (I), Ключевое соединение в способе-прототипе, как указано, получается из ацетата дегидропрегненолона в 9 стадий. На основной стадии процесса испольв молекуле реакционноспособных центра (азиридиновый цикл и 21-оксигруппа) были надежно защищены. Такие условия найдены с использованием водно-этанольно-ацётонового раствора винно й кислоты, причем для успешного протекания процесса соотношение перечисленных компонентов Должно быть строго определенным. Особенно большое значение имеет используемое соотношение метанола и ацетона. Образующийся при зтом с 75%-ным выходом 16, 21-ацетонид (ffl) далее кипятится несколько минут в CHOHCOgH)g 75 CHjOH зуется более доступный, чем в способе-прототипе реагент, позволяющий с выходом ,осуществить 21-гидроксилирование. Заключительная стадия процесса может быть успешно проведена без очистки вещества на предельной стадии. Предлагаемый способ позволяет осуществить прямой выход к необходимым для дальнейшей модификации в кольце А 3,21-диокси-16,17ot-эпимино-20-кетостероидам, а не их 3,21-диацетатам. Таким образом, предлагаемый способ позволяет по сравнению с известным повысить выход целевого продукта до 40%, а также сократить количество стадий. П р и м е р 1, А, К раствору 0,75 г 10,5 мл метанола добавляют 0,5 г 16, 17в1-эпиминопрегненолона, К полученной суспензии при и перемешивании добавляют 0,5 г иодозобензолдиацетата. Реакционную смесь вЕвдерживают при пе|)емешивании 1 ч 45 мин, упаривают растворитель в вакууме при 20-30 с в течение 0,5 ч. Остаток разбавляют водой, осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают, перекристаллизовывают из метанола. Получают 0,37 г (63%) 20-диметокси-16,17о6-эпиминопрегн-5-ен-3/, 21-диола, т.пл. 189-192 0 (разл.). ИК-спектр (V, ): 1060, 1700,4440, 1465, 1650 (ел.), 31003600.Масс-спектр: М 391. ПМР-спект (if, М.Д., СДС1,): 0,91 (18-СНз); 0,93 (19-СНз); 2,46 (16-); 3,13 (OCHj); 3,17 (ОСН.): 3,7 (21-СН2): 5,3 (6-Н). Б. Раствор 0,4 г 20-диметокси-16,17с -эпиминопрегн-5-ен-3, 21-диола в 8 мл этанола и 6 мл ацетона, содержащий 0,8 мл 50%-ной винной кислоты и 1,5 мл , кипятя 2,5 ч, после чего растворитель упар вают в вакууме, остаток разбавляют водой. выпавший осадок отфильтровывают. Получают 0.29 г (75%) хроматографически индивидуального 16,17oi 21 -ацетонида 16,17о.-эпиминопрегн-5-ен-З/Э, 21-диол-20-она, т.пл. 235240 С (из метанола). ИК-спектр (V, см--): 790, 1070, 1090, 1240, 1360, 1450, 1690, 3490. Масс-спектр: Гм 385. ПМР-спектр (с, м.д., СДС1з) : 0,93 (19-СНз); ЬОО (18-СНз) 1,3 (С(СНз)2); 3,48 (3-Н, 16-Н); 3,88 (21-СН;;,); 5,25 (6-Н). Его 3-ацетат получен с количественным выходом ацетилйрованием уксусным ангидридом в пиридине. Т.пл. 175 1 (из метанола) . ИК-спектр (, см-): 1045, 1090, 1245, 1370, 1440, 1685, 1730. Масс-спектр: М 427. В. Раствор 0,25 г 16,17ot; 21-ацетонида 16,1 7о6-эпиминопрегн- 5-ен-Зр, 21-диол-20-она в 50 мл , содержащий 1,6 мл HjO и 0,41 мл 5%-ной НС1, кипятят 5 мин, чего растворитель упаривают в вакууме в течение 0,5 ч при t 20-25 С. Остаток разбавляют водой, нейтрализуют аммиаком. Выпавший осапок отфильтровывают. Получают 0,2 г (95%) 16,17оС-эпиминопрегн-5-ен-3/5, 21-диол-20-она. т.пл. 170-174 С (разл., из метанола). ИК-спектр (л), cM-i): 1052, 1723, 3030, 3150-3550. Масс-спектр: М 345. ПМР-спектр (о, м.д. СДСТ) : 0,94 (19-СН-з); 1,01 (18-СНз) 2,77 (16-Н); 3,37 (3-Н, ОН); 4,21 (21-СН,); 5,27 (6-Н). Пример 2. Л. К раствору . 0,4 г 16,17оС-эпиминопрегненолона в 6 мл СНзОН добавляют 0,4 г NaOH в 2 мл метанола, после чего к полученному раствору прибавляют 0,4 г иодозобензола (). Реакционную смесь выдерживают при 2ч, растворитель .упаривают, осадок раз.бавляют водой, высушивают. Получают 0,32 г продукта, кристаллизацией которого из метанола выделяют 0,21 г 20-диметокси-16,1 7о -эпиминопрегн-5-ен-3, 21-диола. Очисткой маточника тех (SiOj, бензол-мета.ноЛ, 12:1) выделяют дополнительно 0,07 г целевого продукта. 061ДИЙ выход 62%. Б. Раствор Oj3 г 20-пиметокси- 16 17о1-эпиминоппегн-5-ен-3/}, 21-диола в 6,5 мл спирта и 4,5 мл ацетона, содержащий 0,6 мл винной кислоты и 1,13 мл воды, кипятят 2 ч, после чего обрабатывают описанным способом. Получают 0,21 г (75%) ацетонида 16,17ot-эпиминопрегн-5-ен-Зр, 21-диол-20-она, оторый преврьш;ают в 16,17о,-эпиминорегн-5-ен-З/Ь, 21-диол-20-он по описанной методике. ... Пример 3 (сравнительный). Раствор 2,24 г 20-диметокси-16,17 i-эпиминопрегн-5-ен-З, 21-диола, полученного описанным в примере 1 способом, в 22,4 мл этанола и 33,6мл ацетона, содержащий 4,48 мл 50%-ной винной кислоты и 8,4.мл , кипятят 2,5 ч, после чего обрабатывают описанным способом. Получают 0,85 г (38%) 16,17о(, 21-ацетонида 16,17(/-эпинопрегн-5-ен-3/4, 21-диол-20-она, который далее превращают в 16,17ot-эпиминопрегн-5-ен-З/й 21-диол-20-он описанными приемами.