СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16а,17а,21с, 21а-ДИИЗОПРОПИЛ ИДЕН- ДИОКСИ-20-КЕТОСТЕРОИДОВ Советский патент 1971 года по МПК C07J71/00 

Данное изобретение относится к синтезу неизвестных производных 20-кетостероидов, обладающих потенциальной биологической активностью.

Предлагаемый метод включает в себя стадию |ыс-раскрытия окисного кольца под действием производных гидразина в уксуснокислой среде. Использование вместо 16а,17адиола 16,17-ацетонида в реакции конденсации его с формалином, с целью введения 21-метилольной группировки, позволяет избежать D-гомоизомеризации.

Описанным в заявке способом авторам удалось получить новые, не описанные в литературе соединения, представляющие интерес как важные потенциально биологически активные вещества.

Предложен способ получения 16а,17а,21с, 21а-диизопропилидендиокси - 20-кетостероидов, заключающийся в том, что 16а,17а-эпокси-Л -прегненол - 21-дион-3,20 обрабатывают карбэтоксигидразином в уксусной кислоте, полученный за счет 1{ыс-раскрытия окисного кольца карбэтоксигидразон 16-ацетат 16а,17а, 21-триокси-20-кетостероида без вЕяделеиия освобождают от гидразопной защиты кипячением с ацетилацетоном в присутствии уксусной кислоты, образовавшийся 16,21-диацетат Л прегиентриол-16а,17а, 21-диона-3,20 обрабатывают безоводным ацетоном в спирте в нрисутствии хлорной кислоты при кипячении с последующей конденсацией полученного нри этом 16а,17а-изопропилидендиокси-А-нрегнелон-21-диона-3,20 с формалином в присутствии уксуснокислого натрия нри 70-80°С в спирте. Пзомерные 16а,17а-изопропилидеидиокси - Л-1-21 - гомопрегиендиол - 21с,21о-диоиы-3,20 подвергают конденсации с безводным ацетоном в присутствии трехфтористого бора. Целевой нродукт выделяют обычным способом.

Пример 1. 16,21-Диацетат Д -прегнентриол-16а,17а,21-диона-3,20 (I).

К раствору 3 г 21-ацетата 1баЛ7а-эпоксиД- -прегненол-21-диона-3,20 (И) в 100 мл СНзСОаП добавляют раствор 3 г в 6,5лгл СПзСО2П и смесь выдерживают при 20°С в течение 7 суток, после чего выливают в 500 мл воды и экстрагируют СПС1з. Экстракт промывают водой и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 120 мл СПзСО П, добавляют 27 мл воды, 14 мл ацетилацетона и кипятят в течение 10 час, после чего разбавляют 300 мл , и э страгируют CHoClo. Экстракт водой и упарива от. Остаток высушивают и ацетилируют с помощь О 2 мл (СПзСО)2О в 20 мл пиридина (20°С, 16 час), избыток {СПзСО)2О разлага от 2 мл СНзОН и упарива от в вакууме. Остаток растворяют в СбНб, промывают разбавленной НС1-кислотой, упаривают и хроматографкруют на флоризиле с вымыванием смесью эфира и гексана (1 : 1). При этом выделяют 0,2 г 21-ацетата 1ба,17а-энокси-Д4 - прегненол - 21 - диопа-3,20 (II); 0,2 г смееи и 2 г 16,21-диацетата Д -прегнентриол-16а,17а,21-диона-3,20 (I); т. пл. 202-203°С (из ацетона - СбИи); ПК-спектр V, слг 1; 3460, 1740, 1720, 1678, 1622, 1250, 1080 в KB ч.

16а,17о:-Изопропилидендиокси - Д- прегненол-21-диод-3,20 (111).

Смесь, состоящую из 1 г 16,21-диацетата Д - нрегнентриол - 16а,17а,21 - диона-3,20 (I), 30 мл безводного ацетона, 1,5 мл СНзОН и 1 мл 68%-ной НС1О4, кипятят в течение 1 час, оставляют на ночь при 20°С, нейтрализуют раствором СНзСО2На и экстрагируют эфиром и этилацетатом. После упаривання экстракта нолучают 0,8 г 16сс,17а-изопропилидендиоксиД-1-нрегненол-21-диопа-3,20 (III); т. пл. 220- 222°С (из ацетона - СеПн); ИК-спектр v, с.и-1: 3450, 1710, 1680, 1622, 1460, 1440 в КВч.

21-Ацетат 16а,17а-изопропилидендискси-Д-прегненол-21-диона-3,20; т. пл. 249-251 °С (пз СПзОП); ИК-епектр v, 1750, 1725, 1670, 1620, 1250, 1090 в КВч.

Найдено, %: С 69,96; Н 7,89.

С2вНзбС)б.

Вычислено, %: С 70,27; П 8,10.

16а,17а-Изопропилидендиокси - Д -21-гомопрегнендиол-21,21а-дионы-3,20 (III и IV). Суспензию 0,9 г 16а,17а-изопронилидендиокси-Д-нрегиенол-21-диона-3,20 (III) и 4,5 г Cn3CO2Na в 15 мл СНзОП и 45 мл формалина нагревают при 70-80°С в течение 17 час, Б результате образуется трехкомнопептная система, затем разбавляют 60 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, упаривают и остаток хроматографируют па флоризиле, используя системы гексан, гексап - эфир (1:1,200 лгл), эфир (300 мл, эфир - 5% ацетона (600 мл, эфир-10% ацетона (200 мл}, эфир - 20% ацетопа (100 мл}, эфир - 30% ацетопа, ацетон.

При этом выделяют 300 мг исходного 16а, 17а - Изопропилидендиокси - Д - нрегненол-21диона-3,20 (П1), 100 мг 16а,17сс-изопропнлпдепдиокси-Д-21 - гомопрегнендиол-21,21а-диона-3,20 (V) и 300 мг 16а,17а-изопропилиденДЦОКСИ-Д4-21 - гомопрегнендиол-21-21а - дпона3,20 (III) в впде некристаллизующейся массы.

16а,17а,21,21а-Диизопропилидендиокси - Д 21-гомопрегнендион-3,20 (VI). К раствору

260 мг 16сс,17а-изонронилпдендиоксц-Д4-21-г()монрегнендиол-21,21а-диопа-3,20 (V) в 15 мл безводного ацетона добавляют 0,4лгл ВРз-812О и смесь оставляют на ночь при 20°С, после 5 чего приливают 0,5 мл пиридина, упаривают, разбавляют водой и экстрагируют СП2СК. Экстракт упаривают и остаток хроматографпруют на флоризиле с вымыванием гексан - эфиром (3:2). Получают 100 ..иг 16о:,17а,21,

0 21а - дпизопропплидендиокси - Д--21-гомопрсгнендиона-3,20 (VI); т. пл. 152--154 С (из СбНн); ИК-спектр v, 1722, 1680, 1622, 1390, 1380 в КВч, молекулярный вес 472 (масс-спектрометрически).

15 Найдепо, %: С 70,92; Н 8,49.

С28Н4оОб.

Вычислено, %: С 71,18; П 8,47.

16а,17а,21,21а - Диизопропилидендиокси-Д гомопрегнендион-3,20 (VII). Из 280 мг 16сс, 0 17а-изопропилидендиокси - Д -21-гомонрегнендиол-21,21й-диона-3,20 (IV) аналогично предыдущему получают 100 мг 16с.,17сс,21,21а-диизопропилпдепдиокси - Д--21-гомопрегнепдион3,20 (VII); т. пл. 195-198°С (пз эфира - 5 СбП14); ИК-спектр v, c.w-i; 1722, 1680, 1622, 1390, 1380 в КВч, мол. вес. 472 (масс-спектрометрически) .

Найдено, %: С 70,97; П 8,50.

С28Н4оОб.

0 Вычислено, %: С 71,18; П 8,47.

Предмет изобретения

Способ получепия 16а,17а,21|,21а-динзо5 пропилидепдиокси-20-кетостероидов, отличающийся тем, что 16а,17а-эпокси-Д -прегненол21-дион-3,20 обрабатывают карбэтоксигидразином в среде уксусной кислоты, полученный при этом продукт подвергают кипячению с

0 ацетилацетоном и ацетилировапию, образовавщийся 16,21-диацетат Д4-нрегнеитриол-16сс, 17а,21-диона-3,20 обрабатывают безводным ацетоном в спирте в присутствии хлорпой кислоты при кипячении с последующей конден5 сацпей полученного при этом 16а,17сб-изопропилидепдиокси-Д -прегнепол - 21-диона-3,20 с формалином в присутствии уксуснокислого натрия при 70-80°С в спирте, полученные изомерные 16(х,17а - изопронилидендиокси-Д 21-гомопрегпендпол-21|,21а - дионы-3,20 подвергают конденсации с безводным ацетоном и выделяют целевой нродукт обычными приемами.