Способ получения 5 -бром- 6 -фтор-16 , 17 -диокси-20-кетопрегнанов Советский патент 1975 года по МПК C07C169/32 C07C169/30 

1

Изобретение относится к способу получения 5а-бром-6|3-фтор-16а,17а - диокси - 20 - кетопрегнанов - промежуточных продуктов в синтезе высокоактивных гестагенов и кортикостероидов.

Основанный на известной реакции окисления двойной связи марганцевокислым калием в присутствии муравьиной кислоты предлагаемый способ получения 5а-бром-6)3-фтор-16а, 17а-диОКси-20-кетопрегнанов заключается в том, что 5а-бром-6р-фторпрегнен-16-ол-3рон-20 или его ацетат окисляют марганцевокислым калием в инертном растворителе в присутствии органической кислоты, например муравьиной. Окисление проводят преимущественно при охлаждении до -10°С в ацетоне, причем реакция заканчивается за 10 сек и целевой продукт выделяют известными приемами с выходом, близким к количественному.

Пример I. Охлажденный до -10°С раствор 7,5 г 5а-бром-б|3-фторпрегнен-16-ол-3рона-20 в 187 мл ацетона, содержащий 17,3 мл муравьиной кислоты, смешивают с охлажденным раствором 5 г марганцевокислого калия в 75 мл воды и ИЗ мл ацетона, выдерживают 10 сек при температуре от -5 до -10°С, выливают в охлажденный раствор бисульфита, отфильтровывают продукт реакции вместе с двуокисью марганца и несколько раз промывают на фильтре ацетоном или метанолом для отделения от двуокиси марганца. После отгонки растворителя в вакууме получают 7,35 г 5абром-6р-фторпрегнантриол - Зр,16а,17а-она-20. После нерекристаллизации из метанола т. пл. 163-164°С; а о-76°С (0,6%, диоксан), Rt 0,41 (силуфол, гексан-этилацетат, 1:1).

ИК-спектр, 1700 (СО), 1455, 1375, 3420.

ЯМР-спектр (СОз) бмд: 0,62 (18-СНз); 1,22 (дублет 19-СНз); 2,13 (СОСНз); 4,105 (3-Н); 4,58 и 5,07 (/ 49 гц, Н-6); 4,77 (16-П).

Найдено, %: С 56,31; Н 67,26; Вг 17,66.

С21Нз204ВгР.

Вычнслено, %: С 56,51; Н 7,16; В г 17,8.

Ацетонид 5а-бром-6р-фторнрегнантриол-3р, 16а,17а-она-20 получают при выдерживании ацетонового раствора 5а-бром-6|3-фторпрегнантриол-3р-16а, 17а-она-20 с несколькими каплями хлорной кислоты в течепие 30 мин при комнатной температуре, т. пл. 210- 212°С; ,2°С (0,5%, хлороформ).

ИК-спектр, CM-i; 3360 (ОН); 1720 (СО), 1460, 1380, 1040, 850.

Он идентичен с ИК-спектром образца, полученного присоединением брома и фтора к ацетониду нрегнен-5-триол-Зр, 16а, 17а-она-20.

Окислением 0,5 г ацетонида 5а-бром-6:рфторпрегнантриол-3р,16а,17а-она-20 в 15 мл ацетона с помощью реагента Джонса (раствор 6 н. хромовой кислоты в серной кислоте) и последующей изомеризацией под действием хлористого водорода в ацетоне получают ацетонид 6а-фторпрегнен-4-диол-16а,17а-диона3,20, т. пл. 249-253°С; а о+116°С (0,5%, хлороформ). ИК-спектр, 1705 (СО); 1680 (С О), 1460, 1060-1092. ЯМР-спектр (СВзОВ + О-пиридин), 6м д: 0,62 (18-СНз); 1,25 (/ 3,5 гц, дублет 19-СНз); 2,23 (СОСНз); 4,4 (Н-3); 4,39 и 5,21 (J 49 ГЦ, Н-6); 4,93 (Н-16). Пример 2. К охлажденному до -10°С раствору 1,5 г 3-ацетата 5а-бром-6р-фторпрегнен-16-ол-3-она-20, содержащему 3,4 мл муравьиной кислоты, добавляют охлажденный раствор 0,98 г марганцевокислого калия в 15 мл воды и 22 мл ацетона, перемещивают 1,5 мин при -10°С, выливают в охлажденный раствор бисульфита, осадок двуокиси марганца отфильтровывают и несколько раз промывают на фильтре метанолом, растворитель удаляют в вакууме и получают 1,6 г 3-ацетата5а - бром - 6р-фторпрегнантриол-3,p,16a,17aoнa-20, т. пл. 199-200°С; ,5°С (0,5%, хлороформ), Rf 0,66 (сплуфол, гексан-этилацетат, 1:1). ИК-спектр, CM-I: 3360 (ОН); 1712 (СО); 1690; 1460; 1375; 1270 (ОСОСНз). ЯМР-спектр (CDCla), 6мд: 0,65 (18-СНз); 1,25 (/ 3,5 ГЦ, 19-СНз) 2,23; 3,21 (СОСНз); 4,3 и 5,18 (/49 ГЦ, дублет Н-6). Найдено, %: С 56,64; Н 6,89; Вг 16,06. С2зНз4ВгРО5. Вычислено, %: С 56,44; Н 7,00; Вг 16,34. При добавлении к ацетоновому раствору 3-ацетата 5а-бром-6р-фторпрегнантриол-3р, 16а,17а-она-20 хлорной кислоты и выдерживании реакционной массы в течение 0,5 час при комнатной температуре получают 3-ацетат 5а-бром-6р-фтор-16а,17а- изопропилидендиоксипрегнанол-Зр-она-20, т. пл. 205-205,5°С; аЬ-43,6°С (0,5%, хлороформ); Rf 0,88 (силуфол, гексан-этилацетат, 1:1). ИК-спектр, CM-I: 1710, 1240 (ОСОСНз), 1730..-.,.; ЯМР-спектр (СОС1з), бм.д.: 1,01 (); 1,30 (3,5 ГЦ, 19-СНз); 1,25 и 1,48 С(СНз) 1,96, 2,16 (СОСНз); 4,38 и 5,2 (/ 49 гц, дублет Н-6); 4,95 (Н-16); 5,36 (Н-3). Найдено, %: С 58,87; Н 7,13; Вг 14,62. СгбНзвВгРОз. Вычислено, %: С 58,86; Н 7,22; Вг 15,08. Предмет изобретения Способ получения 5а-бром-6;|3-фтор-16а,17адио.кси-20-кетопрегнанов, отличающийся тем, что 5а-бром - 6р-фторпрегнен-16-ол-3рон-20 или его ацетат окисляют марганцевокислым калием в инертном растворителе в присутствии органической кислоты, например муравьиной, и целевой продукт выделяют известными приемами.