Способ получения -замещенных фенилэтиламинов Советский патент 1977 года по МПК C07C233/25 C07C231/10 C07C269/00 C07C271/16 C07C323/58 

R4X,

где R4 - имеет указанные значения,

X -хлоржарбонильная, сложноэфирная или ангидридная групна, в среде инертного органического растворителя, с лоследующиМ в случае необходимости удалением защитной для оксигруппытриметилсилильной

группы путем обработки гидроксилсодержащжм растворителем с последуюш,им выделением целевого продукта известным методом, например путем перекристаллизации. В Качестве гидроксилсодержащего растворителя используют цредпочтительно низший спирт, например этанол, его водный раствор или воду.

В качестве растворителя при проведении реакции предпочтительно используют углеводороды, например бензол, или простые эфиры, например диэтиловый эфир и тетрагидрофуран (ТГФ). Реакция проходит быстро ири охлаждении или при комнатной тедшературе. Воз-можно проведение процесса при нагревании, однако предпочтительней проводить реакцию при О-30° С.

Пример L N-Ацетил-п-окси-р-фенилэтиламин.

К раствору 2,32 г О,КТ-бистрИ1метилсилил(ТСМ)-/г-о,кси-|3-фенилэтиламина в 10мл ТГФ добавляют раствор 0,78 г ацетилхлорида в 5 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь перемешивают 1,5 ч и нагревают с 10 мл 80%-ного водного этанола. Растворители удаляют в вакууме, остаток .кристаллизуют из смеси этанол- этилацетат. Получают 1,51 г (81%) Nа цетил-я-акси-(3-феиилэтиламина, т. пл. 128- 12,9° С.

Пример 2. Этиловый эфир N- (3,4-диметокси-р-фенилэтилкарбамоил)-Ь-метионина, Раствор 2,1 г Н-ТМС-3,4-диметокси-р-фенилэтнла1мина в 10 мл бензола добавляют к раствору 1,87 г этилового эфира N-карбонилL-метионина в 10 мл бензола. Смесь перемешивают 15 лшн, растворитель удаляют, твердый остаток кристаллизуют из смеси гексан: ацетон 4:1, получают 3,2 г (90%) этилового эфира М-(3,4-диметокси-р1феиилэтилкарбамоил) - L - .метионина, т. пл. 97-99° С.

Ci5H23N205.

ИК-спектр (V, c.w-):3320 и 3345 (NH), 1760 (COOR), 1630 и 1585 (амидного поглощения). ЯМР-сиектр (б, м.д.):6,88 (СеНз),

4,20 (NHCONHCH), 1,53( СНСНз-J, 2,20

(СПаЗ-), 1,70 (ОСНз), 3,92 (COOCH,-), 0,91 (СНз).

Пример 3. М-,метил-К- карбометокси-1(vH-оксифенил) аминоэтанол.

К раствору 5,2 г 0,03,К-г/ ис-ТМС-1-(лг-окси.фенил)-2-,метиламиноэтанола в 20 мл абсолютного эфира нрп 0-5° С прибавляют 1 мл метилхлорформиата в 5 мл абсолютного эфира. Смесь пере.мещивают 2 ч при 20 С и упаривают, остаток кипятят с 80%-нь,м этанолом, оставшееся 1после упаривания растворителя масло .кристаллизуют из этилацетата. Выход 2,63 5(87%). т. пл. 126-1,27° С.

СцН,йМ04.

Пример 4. К-0,Ь-Лейцил-4-окси-р- фенилэтиламинтартрат.

К охлажденному раствору до (-)10°С l,lil г N-КБЗ (карбобензокси)-О,Ь-лейцина в 8 мл ТГФ прибавляют 0,59 мл триэтиламина и 0,43 мл этилхлорформиата. К этой смеси добавляют 1,18 г 0,Х-бис-ТМС-п-ок СИ-р-фенилэтила.мина в 8 мл ТГФ. Через 2 ч из раствора выделяют 1,03 г (64,5%) N-(N-KБЗ-D,L-лeйцил)-4-окси-|р-фенилэтиламина, т. пл. 110- 1.12°С (из этилацетата).

C22H28N2O4.

Ето гидрируют над Pd-чернью в 20 мл метанола, катализатор отделяют, упаривают до 5 Л1Л, прибавляют 0,39 г винной кислоты и 4 мл метанола. Продукт высаживают сухим эфиром и получают 0,68 г (71%) тартрата N0,Ь-ле1 щил-4-окси-р-фенилэтиламина.

ClgH28N208.

Пример 5. Дихлоргидрат М-(р-.1г-оксифенил-(3-окси)-этил-Х-метиламида-Ь-лиз«на.

к раствору 7.97 г полимерного а ктивнрованного К-оксисук,цинимидного эфира N БОК(бен13илокси-карбонил) -N -форм-Ь-лизина (Ii5,l ммоля) в 10 мл ТГФ прибавляют раствор 3,84 г (10 ммолей) 0,03 К-трис-ТМС-Ьлгоксифенил-2-метиламиноэтанола в 0,6 мл абсолютного этанола. Суспензию встряхивают 24 ч, полимер отделяют, промывают ТГФ, фильтрат упаривают, получают 5,19 г (91,5%)

КТ-((3-л«-ТМС-оксифенил-р-ТМС - окси)этил-х |Метиламид-М -BOK-N° -форм-Ь-лизина.

Ето раствор в 35 мл 80%-ного водного ТГФ кипятят 2 ч, растворитель удаляют и твердый осадок высушивают в вакууме над Р2О5. Далее продужт обра батывают 4,3 мл 11,6 н. раствора HCi в метаноле и кипятят 80 мин, охлаждают, отделяют выиавший осадок, переосаждают его из метанола эфиром и получают 2,23 г (40%) дихлоргидрата N-(p- -oKCHфенил- 3-о.кси)этил-М-метиламидо-Ь-лизина, т пл. 208-213° С.

CisHarNsOsCl.

Пример 6. Дихлоргидрат л-окси-р-фенил Эти.лам14да-Ь-лизина.

К 5,0 г полимерного N-оксисукцинимидного эфира №-БОК-N -фор,м-Ь-лизина (9,95 ммолей) добавляют раствор 2,66 г (9,45 ммолей) О,1Ч-бис-ТМС-«-окси-р-фенилэтиламина в 30 мл ТГФ и далее проводят реакцию, как описано выше, и выделяют дихлор.гидрат покси-р-фенилэтиламид-Ь-лизина, 2,36 г (56%), т. пл. 50° С.

CisHarNsOsCb.

Формула изобретения

1. Способ получения N-замещенны-х р-фенил1этила1минов общей формулы I

,CH-CHrN - СОНч

R,

RI-одинаковые или различные - водород, окси- или низщая алкоксигруп|иа,

R2 - водород или оксигруппа, Rs - водород или низший ал.кил, R4 - иизшая алкил-, алкокси-, N-замещенная аминоалкил или ал«иламиногруппа,

п - целое число 1 или 2,

ичающийся тем, что триметилсилильпроизводное амина общей формулы II

..

RI - одинаковые или различные - водород, низшая алкокси- или триметилсилиложсигрутпа,

Ra - водород или триметилсилилоксигруоиа,

RS и л - имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

R4X,

где Rd - имеет указанные значения,

X -хлоркарбонильиая, сложноэфирная или ангидридная группа, в среде инертного органического растворителя с .последующим в случае необходимости удалением защитной для оксигруппытриметилсилильной

группы путем обработки гидроксилсодержащим растворителем.

2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и с я тем, что, в качестве инертного органического растворителя иапользуют диэтиловый зфир, тетрагидрофуран или 1бензол.

3.Способ по пп. 1-2, отличающий с я тем, что в качестве гидроксилсодержащего растворителя используют низщий спирт, его водный раствор или воду.

4.Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что процесс проводят при 0-30° С.

Источник инфор-мации, принятый

во внимание при экаиертизе:

1. J. Halmekoski, А New Method for Selec30tive N-Acetylation of Tyramine, «Farmaceutiskt Notisblad, 1966, m. 75, c. 372-374.