Способ получения 5 -бром-6 -фтор-прегнен16-ол-3 -она -20 или его 3-эфиров Советский патент 1975 года по МПК C07C169/30 

Изобретение относится к способу получения новых бромфторированных стероидов прегнанового ряда, а именно 5а-бром-6р-фтор-прегнен-16-ол-3р-она-20 или его ацетата, используемых в синтезе высокоактивных фторированных гестагенов и кортикостероидов.

Известен способ получения б-фтор-Д -стероидов, заключающийся в том, что фторирование Д -двойной связи проводят после предварительной защиты Д -двойной связи и последующей ее регенерации, что усложняет процесс введения фтора к углеродному атому С-6 в соединения, содержащие Д 8-20-кетогруппировку.

Однако бромфторирование и дегидропрегненолона или его ацетата ранее не проводилось.

Предлагаемый способ получения 5а-бром6р-фторпрегнен-16-ол-3р-она-20 или его ацетата позволяет проводить бромфторирование Д -двойпой связи Д -дегидропрегненолона без предварительной защиты Д -двойной связи.

Способ получения 5а-бром-6р-фторпрегнен16-ол-3р-она-20 или его 3-эфиров заключается в том, что Д -дегидропрегненолон или его 3-адетат бромфторируют по Д -двойной связи с помощью эквимолекулярного количества дибромантина и концентрированной фтористоводородной кислоты с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

Сущность предлагаемого метода заключается в том, что в разработанных условиях при действии концентрированной фтористоводородной кислоты (70%) и эквимолекулярного

количества дибромдиметилгидантоина в растворе хлористого метилена преимущественно от -50 до -40°С реакция протекает строго избирательно по Д -двойной связи и заканчивается через 30-40 мин. При этом не наблюдаются побочные реакции: присоединение брома и фтора по Д -двойной связи, а также образования Д 1 -прегнадиенов; о чем свидетельствуют данные УФ- и ЯМР-спектров элементарного анализа. Так, технический продукт

реакции, выделенный с количественным выходом, имеет в УФ-спектре максимум поглощения при 240 нм и 9300, характерный для Д -20-кетогруппировки, аналитический образец имеет при 240 им Е 9800. Таким образом,

по величине коэффициента молекулярной экстинкции технический продукт представляет собой вещество 93%-ной чистоты.

Проведение прямого бромфторирования дегидропрегненолона открывает новые перспективы в синтезе фторированных стероидов и позволяет значительно упростить технологию получения синалара.

Примеры иллюстрируют осуществление предлагаемого способа.

Пример 1. К суспензии 14,9 г дегидропрегненолона в 149 мл хлористого метилена, охлажденного до -45°С, прибавляют при перемешивании 14 мл 70%-него водного раствора фтористого водорода и 7,45 г 1,3-дибром-5,5диметилгидантоина. Через 40 мин реакционную массу нейтрализуют водным раствором аммиака. Органический слой отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат, обрабатывают 1 г активированного угля и фильтруют. После отгонки хлористого метилена в вакууме получают 19,5 г 5а-бром-6р-фторпрегнен-16-ол-3р-она-20, Rf 0,74 (Silufol, гексан- этилацетат 1 : I, на хромотограмме отсутствует пятно исходного с Ri 0,53 (УФ-спектр: А,макс 240 нм, Е 9100 (в спирте).

Найдено, %: Вг 20,64.

CaiHsoOaBrF.

Вычислено, %: Вг 19,33.

После кристаллизации из ацетона и метанола аналитический образец имеет т. пл. 177- 180°С в разложением, ,5 (1% в хлороформе), Лмакс 240 нм Е 9800, ИК-спектр (см-1): 3470 (ОН), 1650 (), 1580 (С С) 1455, 1375, 1235, 1065, 1040, 1010, 575.

Спектр ЯМР (CDCls, бм.д.): 0,86 (18-СНз), 1,24 3,5 ГЦ (дублет 19-СНз); 2,23 (СОСНз); 4,32 (3-Н); 4,54 и 5,04. /бР-н 49 ГЦ (6-Н) 6,66 (16-Н).

Найдено, %: С 61,11; Н 7,17; Вг 19,17.

CsiHsoOgBrF.

Вычислено, %: С 61,61; Н 7,32; Вг 19,33.

Пример 2. К раствору 3 г ацетата дигидропрегненолона в 30 мл хлористого метилена, охлажденному до -40°С, прибавляют 2,8 мл 70%-ной фтористоводородной кислоты и 1,5 г дибромаптина. Через 30 мин реакционную массу обрабатывают, ;как описано в примере 1. После отгонки растворителя и кристаллизации остатка из метилового спирта получают 1,72 г ацетата 5а-бром-6р-фторпрегнен16-ол-3р-она-20, с т. пл. 183-185°С, ,6 (0,5% в хлороформе); А,ыакс 240 нм 9900; ИК-спектр (см-1): 1740, 1660, 1578, 1230, 1025. Спектр ЯМР (CDCla, бм.д): 0,88 (18-СНз); 1,28 /i9H-F 3,5 ГЦ (дублет 19-СНз); 2,01

(ОСОСНз); 2,23 (СОСНз), 4,76 и 5,25. /6H-F 49 ГЦ (6-Н) 5,25 (3-Н); 6,88 (16-Н). Найдено, %: С 61,30; Н 7,29; Вг 17,20.

С2зНз2ОзВгР.

Вычислено, %: С 60,66; Н 7,09; Вг 17,55.

Предмет изобретения

Способ получения 5а-бром-6р-фторпрегнен16-ол-3|3-она-20 или его 3-эфиров, отличающийся тем, что Л -дегидропрегненолон или его 3-ацетат бромфторируют по Д -двойной связи с помощью эквимолекулярного количества дибромантина и концентрированной фтористоводородной кислоты с последующим выделением целевого продукта известными приемами.