Способ получения изоксазолидино-(16альфа,17альфа-d)-стероидов Советский патент 1975 года по МПК C07C169/26 

Изобретение относится к способу получения нового типа пентациклических стероидов изоксазолидино- 16а, 17а-d -стероидов общей формулы COoAlk Д3.5; О, R H; ОАс; ,; О; ( Alk - низший алкильный радикал, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе 16а, 17а-дизамещенных стероидов, а также в качестве фармакологических средств. Известен способ получения в моноциклическом ряду метоксизамещенных изоксазолиди510 15 20 25 30 нов путем 1,3-динолярного циклоприсоединения нитроновых эфиров к олефипам. Однако в стероидном ряду изоксазолидины такого типа ранее получены не были. Использование известного способа дает возможность получить новый тип пентацпклических стероидов, не описанных в литературе изоксазолидино- 16а, 17сс-rf -стероидов, обладающих ценными свойствами. Описывают способ получения изоксазолидино- 16а, 17а-d -стероидов общей формулы 1, заключающийся в том, что Л -20-кетостероид подвергают взаимодействию с метиловым эфиром карбалкоксиметаннитроновой кислоты в среде полярного органического растворителя, например хлористого метилена, под давлением, с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Процесс проводят под давлением 12000-14000 атм. Пример 1. 2-Метокси-3-карбметоксиизоксазолидино - 16а, 17а-й -прегн-5-ен-Зр-ол20-он. Раствор 0,3 г 16-деп1дропрегненолона и 1 г О-метилового эфира карбометоксиметаннитроновой кислоты в 2 мл СНоСЬ выдерживают в тонкостенной тефлоновой ампуле при 14000 атм в течение 24 ч при 40°С. Затем растворитель удаляют в вакууме и реакшюн ную смесь очищают пропусканием через колонку с силикагелем иод азотом. При элюировании смесью гексан-эфир (3 : 2) выделено

0,34 г (выход 79%) кристаллического 2-метокси-3-карбометоксиизоксазолидино- 16а, 17аб -прегн-5-ен-3|3-ол-20-она с т. пл. 207-217 С. Найдено, %: С 66,83; Н 8,52; N 3,32,

С25Нз7Об1.

Вычислено, %: С 67,09; Н 8,33; N 3,13.

ИК-спектр (СНС1з) : 1707, 1750, 3600 см-. Спектр ПМР (СВС1з:бм.д.) :0,66 (С-18- СНз), 0,98 (19-СНз), 2,13 (21-СНз), 3,51 (N-ОМе), 3,71 (С-ОМе), 5,28 (С-Ь-Н).

Пример 2. 3-Ацетат-2-метокси-3-карбометоксиизоксазолидино- 16а, 17a-ufj -прегн-5-енЗр-ол-20-она. Раствор 0,5 г ацетата дегидроирегненолона и 1,2 г О-метилового эфира карбометоксиметаннитроновой кислоты и 2 мл CH2Ci2 выдерживают в тонкостенной тефлоновой ампуле при 1400 атм в течение 17 час при 25С. По окончании реакции растворитель удаляют в вакууме, кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан. 1Толучено 0,50 г (выход 73%) ацетата 2-метокси-З-карбометоксиизоксазолидино - 16 а, 17а-с(-прегн-5-ен-Зр-ол-20-она с т. пл. 217-

Найдено, %: С 66,04; Н 7,82; N 2,95.

СггНзэОтН.

Вычислено, %: С 66,22; Н 8,05; N 2,86.

ИК-спектр (CHCla) : 1707, 1720, 1740 см0,68 (18-СНз), Спектр НМР (CDCla, б м. д.): (3-0Ас и 21 - 1,07 (19-СНз), 2,02 и 2,16 (С-ОСНз), 5,33 СНз), 3,57 (N-ОСНз), 3,75 (С-6-Н).

Пример 3. Ацетат 2-метокси-3-карбэтоксиизоксазолидино 16а, 17сх-с(-прегн-5-ен-3(3ол-20-она. Раствор 0,5 г ацетата дегидроирегиинолона и 1 г О-метилового эфира карбэтоксиметаннитроиовой кислоты в 2 мл СН2С12 выдерживают в тонкостенной тефлоновой ампуле при 14000 атм в течение 19 ч при 22°С. После обработки, аналогичной приведенной в примере 2, получено 0,46 г (выход 65%) ацетата 2-метокси-3-карбэтоксиизоксазолидипо 16а, 17а-йг -прегн-5-ен-Зр-ол-20-она с т. пл. 176-180°С (эфир-гексан).

ИК-спектр (КВг): 1715, 1735, 1750 см-Ч Спектр ПМР (CDC13, б м. д.): 0,66 (18-СНз), 1,00 (19-СНз), 1,16 (g,/ 8 гц; З-СНаСНз), 1,98 и 2,13 (3-ОАс и 21-СНз), 3,53 (N-ОСНз), 5,30 (С-6-Н).

Пример 4. 2-Метокси-3-карбометоксиизоксазолидино- 16а, 17а-йг -прегн-4-ен-3,20дион. Раствор 0,5 г 16-дегидропрогестерона и 0,9 г О-метилового эфира карбометоксиметаннитроновой кислоты в 2 мл СН2С12 выдерживают в тонкостенной тефлоновой ампуле при 14000 атм в течение 16 ч при 22°С. По окончании реакции растворитель удаляют в вакууме и маслообразный остаток (1,38 г) очищают хроматографически на колонке с силикагелем под давлением азота. При элюироваиии смесью эфир-гексан с увеличивающимся содержанием эфира выделяют 0,23 г (выход

33%) 2-метокси-3-карбометоксиизоксазолидино- 16а, 17а-й(-прегн-4-ен-3,20-диона с т. пл. 120-136 С (эфир-гексан). Найдено, %: С 67,40; Н 7,94; N 3,29.

C25H35O6N.

Вычислено, %: С 67,39; Н 7,92; N 3,14.

ИК-спектр (CCU): 1630, 1685, 1720, 1760см-.

Спектр ПМР (СОС1з, б м. д.): 0,75 (18-

СНз), 1,17 (Ш-СНз), 2,16 (21-СНз), 3,61

(N-ОСНз), 3,73 (С-ОСНз), 5,70 (С-4-Н).

11ри дальнейшем элюировании выделено 0,29

(выход 41%) изомерного 2-метокси-3-карбометоксиизоксазолидино- 16сс, 1 la.-d} -прегн-4ен-3,20-диона с т. пл. 224-230,5°С (хлористый

метилен-гексан).

Найдено, %: С 67,33; Н 8,09; :N 3,38.

C26H3506N.

Вычислено, %; 67,39; Н 7,92; N 3,14.

ПК-спектр (СНС1з): 1625; 1670, 1707,

1755 см-. Спектр (СОС1з, 5 .м. д.): 0,70

(18-СНз), 1,16 (19-СНз),2,13 (21-СНз),3,53

(N-ОСНз), 3,71 (С-ОСНз), 5,66 (С-4-Н).

Пример 5. 3,21-Диацетат-2-метокси-3карбометоксиизоксазолидино- 16а, Па.-й прегн-3,5-диен-3,21-диол-11,20-диона. Раствор 0,5 г 3,21-диацетата прегн-3,5-диен-3,21-диол11,20-диона и 1 г О-метилового эфира карбометоксиметаннитроновой кислоты в 2 мл

СН2С12 выдерживают при 12000 атм в течение 19 ч при 22С. По окончании реакции растворитель удаляют в вакууме и маслообразный остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем под давлением азота.

При элюировании системой эфир-гексан выделено 0,18 г (выход 28%) 3,21-диацетата 2-метокси-З-карбометоксиизоксазолидино - 16 а, 17a-d -прегн-3,5-диен-3,21 -диол-11,20-диона с т. пл. 101 - (эфир-гексан).

ПК-спектр (КВг): 1655, 1675, 1705, 1735 (плечо), 1755 см-. Спектр ПМР (СОС1з, б м. д.): 0,73 (18-СНз), 1,10 (19-СНз),2,10 (3-й 21-ОАс), 3,68 (N-ОСНз,3,76 (С-ОСНз). При дальнейшем элюировании выделяют 0,33 г

(выход 50%) изомерного продукта реакции с т. пл. 178-187°С (эфир-гексан), ИК-спектр (КВг): 1645, 1675, 1705 и 1750-1760 zyr. Спектр ПМР (СВС1з, б м. д.): 0,70 (18-СНз), 1,10 (19-СНз), 2,10 и 2,12 (5- и 21-ОАс), 3,61

(N-ОСНз), 3,75 (С-ОСНз).

Формула изобретения

1. Способ получения изоксазолидино- 16а, 17а-й -стероидов общей формулы

где /ОН /ОАс , ОАс R( , , , Н Н Н ,,,,5 О, Д- R--H; ОАс; ,; О; / , Alk - низший алкильиый радикал, от л ичаюн 1ийся тем, что Л -20-кетостероид10 подвергают взаимодействию с метиловым эфнром карбалкоксиметаннитроновой кислоты в среде полярного органического растворителя, например хлористого метилена, под давлением с последующим выделением целевого продук известными нриемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят под давлением 12000- 14000 атм.